崔冰冰，邵 鵬，馬慧萍，姜專基

沙利度胺(thalidomide， THD)于1954年在西德合成，被廣泛用于歐洲妊娠女性晨吐，隨后發(fā)現(xiàn)其具有嚴(yán)重的致畸作用而被市場禁用。隨著科研的進(jìn)步，老藥新用逐漸成為藥學(xué)研究的熱點(diǎn)。通過對(duì)THD藥理學(xué)的研究，發(fā)現(xiàn)其具有免疫調(diào)劑及抑制血管內(nèi)皮生成等作用，通過多組研究報(bào)道評(píng)價(jià)其在多種免疫及腫瘤疾病中的作用。本文就THD在人類治療惡性腫瘤中的作用及藥理學(xué)特點(diǎn)進(jìn)行綜述?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 藥理作用

1.1抗腫瘤血管內(nèi)皮生成作用 由于腫瘤病灶在轉(zhuǎn)移和細(xì)胞惡變過程中，與腫瘤細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏連及血管的生成有直接的關(guān)系，因此血漿血管內(nèi)皮生長因子(VEGF) 是促成腫瘤血管生成的因子[1-3]。張鵬等[3]研究顯示，沙利度胺聯(lián)合EP方案治療廣泛期小細(xì)胞肺癌，可以有效降低患者的VEGF水平。南海峰和丁磊[4]通過研究消癌平聯(lián)合THD對(duì)中晚期食管癌患者VEGF及VEGF-1的影響，發(fā)現(xiàn)消癌平注射液聯(lián)合THD輔助放化療可以顯著抑制患者 VEGF 及其受體表達(dá)。施倩[5]通過體外研究顯示，THD可以抑制VEGF表達(dá)，且具有劑量依賴性。文獻(xiàn)報(bào)道，THD在原發(fā)性肝癌、胃癌等疾病中均有抑制VEGF的作用[6-8]。惡性腫瘤常伴有大量新生血管生成，因此降低VEGF是影響腫瘤治療效果的重要因素。

1.2免疫抑制與抗炎作用 THD屬免疫調(diào)節(jié)劑，可顯著下調(diào)腫瘤壞死因子-α(TNF-α)，同時(shí)調(diào)節(jié)其他細(xì)胞因子的水平和機(jī)體的免疫狀態(tài)[9-10]。Tavares等[11]通過對(duì)31例患者(肺結(jié)核12例，結(jié)節(jié)病3例，肺癌5例，慢性支氣管炎5例，肺炎6例)行支氣管肺泡灌洗獲得的肺泡巨噬細(xì)胞，對(duì)照組患者給予TNF-α+脂多糖，試驗(yàn)組患者給予TNF-α+脂多糖+THD，結(jié)果發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組TNF-α 顯著下降。Gu等[12]研究顯示THD可降低骨癌小鼠TNF-α，減弱的骨癌誘發(fā)機(jī)械性疼痛。通過細(xì)胞和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，THD可顯著下降細(xì)胞因子[TNF-α、白介素-6(IL-6)]，且呈濃度依賴性[13-14]。另外有研究表明，該藥雖降低TNF-α的生成，但是對(duì)細(xì)胞無毒性作用，該特點(diǎn)區(qū)別于其他降TNF-α藥物[15-16]。環(huán)氧化酶(COX-2)是催化花生四烯酸產(chǎn)生前列腺素的關(guān)鍵酶，Du等[17]研究結(jié)果顯示，THD僅降低了COX-2，對(duì)COX-1沒有影響。同時(shí)有其他文獻(xiàn)也證明THD可以降低脂多糖誘導(dǎo)的COX-2[18]。

1.3誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡 目前研究認(rèn)為，細(xì)胞過度增殖和凋亡受阻是影響腫瘤發(fā)病機(jī)制中的兩個(gè)重要途徑[19]。半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶(caspase)參與的級(jí)聯(lián)反應(yīng)是引發(fā)細(xì)胞凋亡機(jī)制最關(guān)鍵的環(huán)節(jié)之一，其中caspase-3與細(xì)胞凋亡的關(guān)系最為密切[20-21]。同時(shí)，B淋巴細(xì)胞瘤-2基因(Bcl-2)是caspase-3的底物，caspase-3裂解Bcl-2，裂解產(chǎn)物激活下游級(jí)聯(lián)反應(yīng)，從線粒體釋放各種凋亡介質(zhì)以及激活caspase來啟動(dòng)細(xì)胞凋亡的執(zhí)行[20,22-24]。李軍霞等[25]通過對(duì)人肝癌細(xì)胞株SMMC-7721荷瘤荷瘤鼠移植瘤檢測其抑瘤率、caspase-3表達(dá)及細(xì)胞凋亡數(shù)，比較THD組與對(duì)照組間的差異，結(jié)果顯示THD組抑瘤率為24.6%，且模型瘤體細(xì)胞凋亡數(shù)及caspase-3陽性率均高于對(duì)照組，說明THD可能是通過激活caspase-3的表達(dá)引起腫瘤細(xì)胞凋亡。孫媛和李青山[26]報(bào)道，與空白對(duì)照組相比THD組增強(qiáng)了caspase-3的表達(dá)，人肝癌HepG2抑制率具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且在THD結(jié)合FOLFOX的情況下腫瘤抑制率更高。以上研究結(jié)果均表明THD具有誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用，并且caspase-3和Bcl-2參與THD誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡機(jī)制。

2 THD治療惡性腫瘤的臨床研究

2.1多發(fā)性骨髓瘤(MM) MM是漿細(xì)胞性惡性血液腫瘤，在血液惡性腫瘤中的發(fā)病率約為10%[27]。美國FDA于2006年5月批準(zhǔn)THD聯(lián)合地塞米松用于MM的治療。Rajkumar[28]研究顯示，實(shí)驗(yàn)組(THD聯(lián)合地塞米松)治療MM的總響應(yīng)率是對(duì)照組(地塞米松)的3倍，聯(lián)合使用THD的臨床療效更優(yōu)。王珊等[27]將56例MM患者分為觀察組(THD聯(lián)合VAD)與對(duì)照組(VAD)，2組患者治療4個(gè)周期后進(jìn)行臨床療效評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)觀察組治療總有效率顯著高于對(duì)照組，且2組不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著性差異。張芙蓉[29]研究同樣顯示，THD聯(lián)合VAD的臨床療效優(yōu)于單用VAD組，并且在生存質(zhì)量方面，聯(lián)合THD組各項(xiàng)指標(biāo)得分均比對(duì)照組高。隨著對(duì)THD的深入研究，發(fā)現(xiàn)不同劑量THD治療MM的臨床療效無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但是小劑量(100 mg/d)使用THD患者的不良反應(yīng)率低于標(biāo)準(zhǔn)劑量組[30-31]。以上研究均表明THD聯(lián)合化療對(duì)于MM的治療使患者具有更大的獲益，但是在使用過程中更傾向于小劑量使用該藥。

2.2實(shí)體瘤

2.2.1大腸癌：Govindarajan等[32-33]通過伊立替康(325～350 mg/m2)聯(lián)合THD(400 mg/d)二線治療15例結(jié)腸癌患者，發(fā)現(xiàn)THD可消除伊立替康的劑量限制性胃腸道毒副反應(yīng)，特別是惡心、腹瀉癥狀。鐘妮等[34]研究THD聯(lián)合放療對(duì)直腸癌術(shù)后老年患者生活質(zhì)量的影響，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組的睡眠與飲食改善率均顯著高于單純放療組，2組間不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著性差異。經(jīng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)OLFOX4方案聯(lián)合THD治療對(duì)發(fā)生轉(zhuǎn)移的大腸癌患者療效更優(yōu)[35-36]。李恩君等[35]應(yīng)用FOLFOX4方案聯(lián)合THD治療腸癌肝轉(zhuǎn)移患者總有效率為65.63%，生存期為6～14個(gè)月，療效滿意且毒副反應(yīng)較輕。THD聯(lián)合化療對(duì)大腸癌的治療總有效率較好，可提高患者的生活質(zhì)量，為臨床用藥提供了新思路[35-37]。

2.2.2胃癌：崔秀卿等[38]分析了聯(lián)合組(THD+奧沙利鉑+卡培他濱)與化療組(奧沙利鉑+卡培他濱)治療65例晚期胃癌的臨床療效，聯(lián)合組與化療組的治療總有效率比較差異雖無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但聯(lián)合組治療總有效率(54.5%)大于化療組(43.7%)，同時(shí)聯(lián)合組的疾病控制率、KPS評(píng)分改善率均優(yōu)于化療組。另有文獻(xiàn)報(bào)道，該方案治療胃癌術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移效果較好，毒副反應(yīng)可耐受[39]。聯(lián)合THD可改善胃癌患者的生活質(zhì)量，提高臨床受益，耐受性好，其療效值得進(jìn)一步探究[38-41]。

2.2.3肝癌：一項(xiàng)回顧性分析共收錄53例至少接受2月THD治療的肝癌患者，結(jié)果顯示11.3% 的患者證實(shí)緩解，疾病控制率為28.3%，總生存率中位數(shù)為10.5個(gè)月[42]。30.2% 患者甲胎蛋白水平從基線下降了50%以上，表明較好的應(yīng)答率(31.3%)、疾病控制率(43.8%)和總生存時(shí)間(20.7 月)[43]。熊蓓蓓[44]利用肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)序貫THD，分為觀察組(TACE+THD)和對(duì)照組(TACE)，THD劑量在無不良耐受情況下由100 mg/d升至200 mg/d，連續(xù)口服3個(gè)月，結(jié)果顯示觀察組治療總有效率顯著高于對(duì)照組，治療后觀察組 VEGF、甲胎蛋白均低于對(duì)照組?；颊呤躎ACE治療后及腫瘤組織在缺氧條件下，VEGF可誘發(fā)腫瘤微血管不斷增生，THD可降低VEGF的生成及表達(dá)，兩者結(jié)合可提高肝癌患者治療總有效率、延長患者生存期及預(yù)防術(shù)后病灶轉(zhuǎn)移等意義[44-45]。

2.2.4肺癌：Li和Huang[46]應(yīng)用THD聯(lián)合化療治療14例晚期肺癌患者(12例非小細(xì)胞肺癌和2例小細(xì)胞肺癌)，THD夜間給藥100 mg/d，結(jié)果發(fā)現(xiàn)12例患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展，2例患者出現(xiàn)疾病穩(wěn)定；對(duì)其不良反應(yīng)的研究發(fā)現(xiàn)，28.5%的患者出現(xiàn)1～2級(jí)骨髓抑制，35.7%出現(xiàn)1～2級(jí)肝酶升高，14.3% 出現(xiàn)1級(jí)胃腸道不良反應(yīng)，研究中未發(fā)生與治療相關(guān)的死亡。陳榮輝等[47]收治44例非小細(xì)胞肺癌患者，分為對(duì)照組(吉西他濱+順鉑)與觀察組(THD+吉西他濱+順鉑)，結(jié)果顯示2組臨床療效和不良反應(yīng)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但觀察組炎性因子(IL-2、IL-12、IFN-γ )顯著高于對(duì)照組，VEGF水平低于對(duì)照組。肺癌進(jìn)展期會(huì)導(dǎo)致VEGF水平升高，炎性因子水平下降，增加腫瘤血管內(nèi)皮生長作用，加速腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)散及轉(zhuǎn)移，該藥通過抑制VEGF水平，阻礙細(xì)胞生長，使晚期肺癌的治療有更好的獲益[47]。

2.2.5腎癌：由于腎細(xì)胞癌和腎細(xì)胞癌的高度血管性質(zhì)及在轉(zhuǎn)移期對(duì)化療的抵抗力，結(jié)合THD的抑制血管內(nèi)皮生長因子和免疫調(diào)節(jié)作用，研究THD作為一種靶向藥治療腎癌轉(zhuǎn)移患者中的臨床療效。在對(duì)THD的Ⅱ期臨床研究中發(fā)現(xiàn)大劑量使用THD會(huì)造成毒副反應(yīng)增加(疲勞、嗜睡、便秘)，若劑量過大還有可能造成患者死亡[48-49]。使用THD小劑量(200 mg/d)與高劑量(800～1200 mg/d)治療腎癌轉(zhuǎn)移患者8周后進(jìn)行評(píng)估，2組共6例患者病情穩(wěn)定，總生存期中位數(shù)為9個(gè)月，但低劑量組比高劑量組耐受性好，患者生存時(shí)間長[50]。

2.2.6前列腺癌：前列腺癌是男性常見的致死性癌癥之一，其所致死亡多由轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌引起[51-52]。一項(xiàng)研究將多西他賽化療聯(lián)合THD考察去勢抵抗性前列腺癌的臨床價(jià)值，收錄62例患者分為觀察組(化療聯(lián)合THD)與對(duì)照組(化療)，結(jié)果顯示2組前列腺特異性抗原(PSA)下降率與腫瘤緩解率無差異，但觀察組睡眠改善與生活質(zhì)量KPS改善明顯優(yōu)于對(duì)照組[53]。另一文獻(xiàn)顯示，在THD聯(lián)合化療治療骨轉(zhuǎn)移去勢抵抗性前列腺癌中，觀察組有效率、PSA緩解率及骨痛緩解率優(yōu)于對(duì)照組[54]。目前對(duì)于THD聯(lián)合化療在治療去勢抵抗性前列腺癌的臨床療效還存在爭議，需進(jìn)一步研究。

2.2.7其他：THD的抗腫瘤作用在腦瘤、黑色素瘤、卡波西肉瘤等惡性實(shí)體瘤中已經(jīng)被學(xué)者研究[54-56]，但目前大多數(shù)還處于Ⅱ期試驗(yàn)研究，對(duì)THD在以上實(shí)體瘤的應(yīng)用需大量體內(nèi)外試驗(yàn)及臨床試驗(yàn)進(jìn)行研究。

2.2.8毒副反應(yīng)：眾所周知THD最嚴(yán)重的毒副反應(yīng)是致畸，故孕婦禁用。除此之外其主要毒副反應(yīng)為神經(jīng)毒性，表現(xiàn)為嗜睡[57]。但崔秀卿等[38]報(bào)道THD組便秘的患者較對(duì)照組高。其次包括：周圍神經(jīng)炎、胃腸道反應(yīng)、皮疹等[43,58-59]。

3 小結(jié)

近年來，惡性腫瘤的發(fā)病率逐年提升，并且具有年輕化的趨勢。THD不僅價(jià)格低廉，且通過對(duì)THD機(jī)制及臨床療效的研究發(fā)現(xiàn)其聯(lián)合化療可在多種惡性腫瘤中提高療效或者改善患者KPS水平及生活水平。據(jù)報(bào)道CYP2C19基因型藥物遺傳學(xué)相關(guān)性研究與體內(nèi)代謝和THD活性有關(guān)，那么CYP2C19基因多態(tài)性是否與THD抗腫瘤活性及不良反應(yīng)相關(guān)，可通過THD SNP 基因多態(tài)性與不良反應(yīng)的相關(guān)性研究為臨床THD的應(yīng)用提供新思路。