張?zhí)煲?陳琳博,泮智茜

(吉林醫(yī)藥學(xué)院藥學(xué)院，吉林 吉林 132013)

1 病例資料

患者，男，42歲，經(jīng)CT及病理檢查明確診斷為小細(xì)胞肺癌，以“EP方案(依托泊苷60 mg/m2d1～4+順鉑 25 mg/m2d1～3)” 2周期化療后20余天，為求進(jìn)一步治療入院?；颊哂?018年9月出現(xiàn)雙側(cè)頸部腫塊，輕度疼痛，接連出現(xiàn)后頸部腫脹，伴胸悶、氣短，偶有咳嗽，咳少量白色黏痰，并血糖升高。于2018年10月行胸部強(qiáng)化CT示：雙側(cè)鎖骨上下及縱隔多發(fā)淋巴結(jié)腫大；左肺炎癥，雙肺纖維灶。病理：(頸部淋巴結(jié))查見神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，分析為神經(jīng)內(nèi)分泌癌。免疫組化：CYFRA21-1：5.18 μg/L，NSE：36.42 μg/L，CD20(-)，CD3(-)，CK(+)，Syn(+)，CgA(+)，S100(-)。血糖：13.11 mmol/L，血鉀：2.08 mmol/L。結(jié)合患者影像學(xué)檢查，分析患者小細(xì)胞肺癌可能性大，給予EP方案化療2周期。

入院查體：體溫36.5 ℃，血壓118/65 mmHg(1 mmHg=133 Pa)。雙肺呼吸音低，心率74次/min，律齊，滿月臉,部分頸前皮膚、頜下皮膚色素脫失，部分皮膚色素沉著，頸部腫脹，雙頸部可觸及多個(gè)淋巴結(jié)，部分成團(tuán)，質(zhì)硬，無壓痛。

輔助檢查。CT：雙側(cè)鎖骨上下及縱隔多發(fā)淋巴結(jié)腫大，雙肺炎癥，雙肺纖維灶，左側(cè)腎上腺增粗。CYFRA21-1：4.28μg/L，NSE：38.09μg/L，ACTH：792.20 ng/L，血糖：14.65 mmol/L。

診治經(jīng)過：鑒于CT復(fù)查結(jié)果，上期化療效果不佳，于2018年11月11日更換為IP方案(伊立替康150 mg/m2ivdrip d1+奈達(dá)鉑30 mg/m2ivdrip d2,3 每3周重復(fù))?；颊呷朐汉笮须娊赓|(zhì)檢查，結(jié)果示血鉀1.76 mmol/L(危急值)，24 h尿檢示：尿鉀179.0 mmol/L，鈉283 mmol/L，氯409 mmol/L，鈣15.03 mmol/L，磷18.06 mmol/L，明顯高于正常值。給予靜脈及口服補(bǔ)鉀治療后，血鉀維持在2.04～2.46 mmol/L。此患者臨床表現(xiàn)乏力、高血糖、頑固性低血鉀等，明顯肌無力，有滿月臉、多血質(zhì)面容、皮膚色素沉著嚴(yán)重、胸部密集皮疹，四肢變細(xì)，面部汗毛增多等體征，酮體陽性，血ACTH明顯升高，結(jié)合CT結(jié)果腎上腺增生明顯，血皮質(zhì)醇水平很高，均支持異位ACTH綜合征診斷。給予奧曲肽0.05 mg ih bid，治療后患者血尿皮質(zhì)醇基本控制在接近正常范圍，而血漿ACTH水平仍較高。2018年11月15日患者出現(xiàn)遲發(fā)型腹瀉(24 h水樣便6～7次),給予咯哌丁胺對(duì)癥治療效果不佳，次日給予奧曲肽0.1 mg 每8 h皮下注射1次，用藥24 h后患者腹瀉好轉(zhuǎn)，大便成形，停藥。因出現(xiàn)了伊立替康引起的遲發(fā)型腹瀉，導(dǎo)致患者血鉀更低，血鉀維持在1.29～1.93 mmol/L。患者惡心明顯，口服補(bǔ)鉀困難，每日靜脈補(bǔ)鉀3.75 g，但補(bǔ)鉀效果不佳，出現(xiàn)明顯的低鉀癥狀，喘憋，心慌心悸，四肢肌肉萎縮，心率130～140次/min。2018年11月18日患者出現(xiàn)發(fā)熱體溫38.5 ℃，咳嗽，查體雙肺呼吸音粗，雙肺可聞及濕性啰音。白細(xì)胞：11.83×109/L，中性粒細(xì)胞比率：92.40%，血糖：10.61 mmol/L，血鉀：2.58 mmol/L。行痰培養(yǎng)、血培養(yǎng)，均未檢出致病菌，但肺部感染指征明顯，經(jīng)驗(yàn)性使用頭孢哌酮舒巴坦2 g ivdrip bid。2018年11月22日患者咳嗽、肺部感染癥狀未緩解，最高體溫38.5 ℃，酮體(+)，白細(xì)胞10.7×109/L，中性粒細(xì)胞比率92.10%，血糖19.99 mmol/L，血鉀1.53 mmol/L。停頭孢哌酮舒巴坦，經(jīng)驗(yàn)性給予美羅培南1g ivdrip bid。2018年11月26日患者體溫38～39 ℃，喘憋，咳嗽，咳少量黃白色黏痰。高度懷疑患者可能為耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌感染，建議聯(lián)用萬古霉素或去甲萬古霉素治療。但患者及家屬強(qiáng)烈要求出院，故未做進(jìn)一步治療。隨訪患者于出院后第3天死亡。

2 臨床治療及安全性分析

2.1 抗腫瘤治療

小細(xì)胞肺癌惡性程度高，增殖快，易早期轉(zhuǎn)移。多項(xiàng)臨床結(jié)果證實(shí)[1]EP方案用于小細(xì)胞肺癌患者療效好，其對(duì)小細(xì)胞肺癌有效率達(dá)70%，且不良反應(yīng)相對(duì)較少，為一線治療小細(xì)胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)方案。一線方案治療失效，大多數(shù)患者會(huì)再度復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，再用一線方案療效差，有效率僅為30%[2]，考慮到耐藥性、患者病情進(jìn)展等因素，選用以伊立替康和奈達(dá)鉑為主的IP二線方案進(jìn)行治療。

奈達(dá)鉑屬于第三代鉑類抗癌藥物，為細(xì)胞周期非特異性細(xì)胞毒藥物，主要作用靶點(diǎn)是DNA，廣泛應(yīng)用于頭頸部及胸部腫瘤。和順鉑相比，其消化道毒性反應(yīng)明顯降低，并與其他鉑類藥物無交叉耐藥性。

伊立替康(CPT-11)是一種S期特異性半合成水溶性喜樹堿的衍生物，可抑制Ⅰ型DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶而阻礙DNA的合成，從而顯示抗腫瘤的活性。但伊立替康單獨(dú)給藥療效有限，易產(chǎn)生耐藥。根據(jù)抗腫瘤藥物的作用機(jī)制和細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)，采用聯(lián)合用藥方案，先用殺滅S期的周期特異性藥物伊立替康，以后再用周期非特異性藥物奈達(dá)鉑殺滅其他各期細(xì)胞，待G0期細(xì)胞進(jìn)入周期時(shí)，可重復(fù)上述療程。這樣可以提高療效、延緩耐藥性的產(chǎn)生。Noda等[3]采取多中心隨機(jī)Ⅲ期治療SCLC，結(jié)果顯示IP方案(伊立替康60 mg/m2d1,8,15+順鉑80 mg/m2，分d1～3)二線治療SCLC療效顯著，生存期、骨髓抑制發(fā)生率方面均優(yōu)于經(jīng)典的EP方案。

2.2 異位ACTH綜合征

庫欣綜合征是因?yàn)閮?nèi)源性皮質(zhì)醇增多引起的以向心性肥胖、高血壓、低血鉀、骨質(zhì)疏松等為臨床表現(xiàn)的一種綜合征[4-5]。異位ACTH綜合征是庫欣綜合征的一種特殊類型，發(fā)病率低、臨床表現(xiàn)不典型，臨床診斷中較易漏診而延誤治療。

此患者臨床表現(xiàn)及檢查指標(biāo)等均支持異位 ACTH 綜合征的診斷。異位 ACTH 綜合征治療應(yīng)以根治性腫瘤切除為主，可選用的治療藥物包括：①抑制腎上腺皮質(zhì)合成UFC的藥物，如酮康唑、甲吡酮等;②抑制垂體分泌ACTH的藥物，如多巴胺受體激動(dòng)劑卡麥角林等;③拮抗糖皮質(zhì)激素作用的藥物，如米非司酮。三類藥物均存在有效控制率低或不良反應(yīng)發(fā)生率高的情況，遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足臨床治療的需要。

異位ACTH綜合征中，常見的原發(fā)灶主要來源于原發(fā)腫瘤[6]。由于分泌ACTH的異位腫瘤可表達(dá)生長抑素受體，因此可考慮選擇生長抑素類似物治療異位ACTH綜合征。近年來，生長抑素受體(somatostatin receptor,SSTR)表達(dá)的研究及新型生長抑素類似物的合成和研發(fā)成為庫欣病治療的重要進(jìn)展。本例患者病情進(jìn)展快，出現(xiàn)高血糖，血鉀進(jìn)行性降低，合并感染等，無法行手術(shù)治療，選用奧曲肽治療。奧曲肽是人工合成的八肽生長抑素類似物，研究發(fā)現(xiàn)，庫欣病的垂體ACTH腺瘤中表達(dá)豐富的SSTR，尤其是SSTR 5，而奧曲肽主要與SSTR 2 結(jié)合，故對(duì)庫欣病治療作用有限[7]。

此外，該患者異位ACTH綜合征所致的頑固性低鉀成為臨床治療的難點(diǎn)?；颊呷朐汉笮须娊赓|(zhì)檢查，結(jié)果示血鉀危急值，又因出現(xiàn)了伊立替康引起的Ⅲ度遲發(fā)型腹瀉，導(dǎo)致血鉀進(jìn)一步低。綜合分析補(bǔ)鉀量尚不足，致使患者出現(xiàn)了明顯的低鉀癥狀。對(duì)于嚴(yán)重缺鉀者，一般每日補(bǔ)鉀不超過200 mmol，危急情況在不短于15～20 min時(shí)間內(nèi)給予5～10 mmol氯化鉀，必要時(shí)可重復(fù)[8]，或10 mmol靜注，但注射時(shí)間不得少于5 min[9]。應(yīng)注意輸入液體不宜使用葡萄糖，因糖對(duì)鉀有消耗作用。嚴(yán)重低鉀者應(yīng)個(gè)體化對(duì)待，關(guān)鍵在于控制單位時(shí)間內(nèi)的入量。對(duì)于一時(shí)難以糾正的重癥低鉀血癥患者不宜大量補(bǔ)液，大量鹽水輸入體內(nèi)后會(huì)導(dǎo)致滲透性利尿從而增加鉀的排出，不利于低血鉀的糾正，因而提高氯化鉀溶液濃度而減慢輸入的速度是關(guān)鍵。可考慮使用 “微量泵” 控制輸液，既控制了液體量又補(bǔ)充了鉀。

2.3 遲發(fā)型腹瀉

遲發(fā)性腹瀉是伊立替康的主要不良反應(yīng)，是可預(yù)測、可逆轉(zhuǎn)、可控制、無蓄積的，只要及時(shí)正確處理均可控制，但處理不及時(shí)會(huì)嚴(yán)重威脅患者生命。對(duì)于伊立替康引起的遲發(fā)型腹瀉，服用洛哌丁胺為推薦治療方法。首次稀便出現(xiàn)后服用4 mg，以后每2 h口服2 mg，末次稀便后繼續(xù)服12 h，不得連續(xù)用藥超過48 h。但對(duì)于伊立替康引起的頑固性腹瀉，洛哌丁胺療效不佳。

奧曲肽是一種生長抑素類似物，可用于治療使用洛哌丁胺無效的腹瀉，其作用較強(qiáng)而持久。其通過抑制胰腺和胃腸激素的分泌，減少腸蠕動(dòng)，延緩腸道排空時(shí)間，調(diào)節(jié)腸道水分及電解質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)，增加腸道水分和電解質(zhì)的重吸收，阻斷血管腸肽引起的腸腺分泌，從而抑制腹瀉產(chǎn)生[10]。奧曲肽治療腹瀉一旦達(dá)到緩解，需立即停藥，否則可能導(dǎo)致消化功能減退。該患者使用洛哌丁胺標(biāo)準(zhǔn)治療效果不佳，及時(shí)更換奧曲肽后腹瀉停止，避免了嚴(yán)重不良事件的發(fā)生。

伊立替康不良反應(yīng)的發(fā)生存在明顯的個(gè)體差異，但為可預(yù)見性。研究表明UGTlAl是伊立替康在體內(nèi)代謝的最主要代謝酶[11]，其基因多態(tài)性與伊立替康的療效和毒性有密切的關(guān)系。季楚舒等[12]研究發(fā)現(xiàn)UGT1A1*28非野生基因型可增加患者發(fā)生Ⅲ度以上腹瀉的風(fēng)險(xiǎn)。因此，提示臨床在選用伊立替康前，如有條件建議檢測患者是否攜帶UGT1A1*28突變，綜合利弊，合理選用化療方案，可在源頭減少不良反應(yīng)的發(fā)生。此外，潘戰(zhàn)宇等[13-16]研究表明，中藥復(fù)方制劑可有效預(yù)防CPT-11引起的遲發(fā)性腹瀉和嘔吐，對(duì)于UGT1A1*28非野生基因型患者的遲發(fā)性腹瀉同樣具有預(yù)防作用。建議臨床使用伊立替康化療時(shí)可應(yīng)聯(lián)用中藥預(yù)防消化道不良反應(yīng)的發(fā)生。

3 總 結(jié)

本例患者為小細(xì)胞肺癌伴異位ACTH綜合征，使用伊立替康化療出現(xiàn)遲發(fā)型腹瀉，血鉀進(jìn)行性降低，并合并感染，病情復(fù)雜?；仡櫿麄€(gè)治療過程，臨床醫(yī)師和藥師尚有很大不足，應(yīng)提高對(duì)于腫瘤患者伴瘤綜合征的警覺和認(rèn)知能力，早發(fā)現(xiàn)早治療。由于異位ACTH綜合征臨床病例較少，對(duì)于其有效的藥物治療尚缺乏經(jīng)驗(yàn)。對(duì)于嚴(yán)重的低鉀血癥，補(bǔ)鉀應(yīng)做到充分、有效，不可只注重補(bǔ)鉀量而忽略吸收量。伊立替康所致的不良反應(yīng)存在明顯的個(gè)體差異，但為可預(yù)見性，目前的研究結(jié)果中已提示多種可預(yù)防方案，建議臨床如有條件可嘗試使用，減少嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。綜上所述，臨床醫(yī)生和藥師尚缺乏對(duì)疑難、危急病情患者的有效處理手段。