朱其舟綜述；舒寬勇，肖仲清審校

（江西省婦幼保健院腫瘤科，南昌330006）

DJ-1 基因參與多種細(xì)胞的代謝過程， 包括轉(zhuǎn)錄調(diào)控、氧化應(yīng)激反應(yīng)、受精、線粒體調(diào)控、炎癥和纖維化形成以及預(yù)防糖基化損害。 過去十年中與疾病相關(guān)的許多遺傳研究表明，DJ-1 的突變與常染色體早發(fā)性帕金森氏病有關(guān)[1-3]。 同時亦有越來越多證據(jù)提示DJ-1 在腫瘤發(fā)生發(fā)展中也起到至關(guān)重要的作用[4-8]。DJ-1 在婦科腫瘤發(fā)生發(fā)展、轉(zhuǎn)移侵襲中扮演何種角色，值得我們探索研究。 現(xiàn)對近年的研究進(jìn)展綜述如下。

1 DJ-1 的結(jié)構(gòu)和功能

DJ-1 （RS / PARK7 / CAP1） 基因是從Hela cDNA 文庫中分離而出， 其cDNA 序列長度為842 bp，其中包含一個相對分子質(zhì)量為21 kDa 的開放閱讀框。DJ-1 編碼一種189 個氨基酸的蛋白質(zhì)，該蛋白質(zhì)在不同物種中高度保守，并在超過22 種人體組織中普遍表達(dá)[1]。 DJ-1 的X 射線晶體結(jié)構(gòu)表明它含有α/β 折疊，是DJ-1/ThiJ /PfpI 超家族中的保守成員。 DJ-1 在C 末端還包含一個螺旋結(jié)構(gòu)，可介導(dǎo)DJ-1 蛋白以二聚體形式參與各種細(xì)胞生命活動[2]。研究DJ-1 的致病性L166P 突變體表明，該突變與常染色體隱性帕金森氏病相關(guān),其機(jī)制為破壞C 末端區(qū)域和蛋白質(zhì)的二聚化，通過泛素-蛋白酶體系統(tǒng)導(dǎo)致DJ-1 降解及其表達(dá)水平降低[3]。在基因組水平上，人類DJ-1 基因包含7 個跨度為24 kb 的外顯子， 位于染色體1p36.2–1p36.3 處，多種腫瘤細(xì)胞都會在這個區(qū)段發(fā)生染色體異常，包括聲門鱗狀細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、胃癌、肝細(xì)胞癌、胰管腺癌、前列腺癌等[4]。

研究發(fā)現(xiàn)DJ-1 具有多種功能， 例如可成為RNA 結(jié)合蛋白的調(diào)節(jié)亞基、 氧化還原調(diào)節(jié)的伴侶蛋白、半胱氨酸蛋白酶、轉(zhuǎn)錄共激活因子和蛋白質(zhì)脫糖酶。 由此可見，DJ-1 可參與各種生命過程，包括轉(zhuǎn)錄調(diào)控、氧化應(yīng)激反應(yīng)、受精、線粒體調(diào)控、炎癥和纖維化形成和糖基化損傷預(yù)防[5]。DJ-1 作為一種癌基因,在大多數(shù)已知人類癌癥中存在過表達(dá),如前列腺癌、腎癌、肝細(xì)胞癌、卵巢癌、乳腺癌、子宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、喉鱗狀細(xì)胞癌、口腔鱗狀細(xì)胞癌等[6]。 進(jìn)一步的體外和體內(nèi)研究證據(jù)均提示DJ-1 過表達(dá)與食管鱗狀細(xì)胞癌、胰腺導(dǎo)管腺癌和胰腺癌等轉(zhuǎn)移和分化有關(guān)[7]，同時亦與胰腺癌、宮頸癌、食管鱗狀細(xì)胞癌和非小細(xì)胞肺癌患者的腫瘤進(jìn)展和存活率降低呈正相關(guān)[7,8]。 總結(jié)有關(guān)DJ-1 在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用，有利于研究者基于DJ-1 基因參與的信號通路來探索對癌癥進(jìn)行靶向治療的可能性。

2 DJ-1 促腫瘤生成作用機(jī)制及信號通路

DJ-1 調(diào)節(jié)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的能力對細(xì)胞正?；顒樱ㄈ缟L、衰老、凋亡和自噬以適應(yīng)不斷變化的環(huán)境刺激和壓力）產(chǎn)生重大影響。DJ-1 表達(dá)水平或功能的變化會破壞體內(nèi)信號傳導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)的平衡，進(jìn)而引發(fā)級聯(lián)反應(yīng)，這些級聯(lián)反應(yīng)在諸如癌癥和帕金森氏病等疾病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮作用[3]。DJ-1 可以通過激活細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERK1/2）途徑和磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/ Akt 途徑介導(dǎo)細(xì)胞存活和增殖[1]。DJ-1 也可以通過抑制凋亡信號調(diào)節(jié)激酶1（ASK1）激活以及通過抑制下游凋亡級聯(lián)反應(yīng)的MEKK1 /MAP3K1 激活來減弱細(xì)胞凋亡信號[9]。DJ-1 還可通過ERK、Akt 或JNK / Beclin1 等途徑調(diào)節(jié)自噬。 此外，DJ-1 通過中繼核受體雄激素受體（AR）信號傳導(dǎo)來調(diào)控雄性生殖功能（如精子發(fā)生）必需基因的轉(zhuǎn)錄[4]。 正是DJ-1 在各種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中發(fā)揮作用，從而形成細(xì)胞穩(wěn)態(tài)或由調(diào)節(jié)紊亂所導(dǎo)致的病理狀態(tài)。

2.1 氧化應(yīng)激反應(yīng) DJ-1 作為氧化還原敏感的伴侶蛋白和氧化應(yīng)激的細(xì)胞內(nèi)傳感器， 可以保護(hù)腫瘤細(xì)胞免受各種氧化劑傷害。 當(dāng)發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)時，DJ-1 從細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)到線粒體并穩(wěn)定線粒體通透性， 使其具有更強(qiáng)的細(xì)胞保護(hù)活性并降低氧化應(yīng)激反應(yīng)[10,11]。 最近證據(jù)表明，DJ-1 可以調(diào)節(jié)線粒體裂變，從而保護(hù)細(xì)胞免于死亡，被氧化應(yīng)激反應(yīng)激活的DJ-1 對于維持線粒體抗氧化活性以及在生理條件下腫瘤細(xì)胞存活至關(guān)重要[12]。除了調(diào)節(jié)線粒體功能外，研究還表明DJ-1 可穩(wěn)定抗氧化劑的轉(zhuǎn)錄主調(diào)節(jié)劑Nrf2， 后者可調(diào)節(jié)編碼應(yīng)激反應(yīng)和抗氧化劑蛋白的基因表達(dá)。 越來越多證據(jù)表明，DJ-1 對Nrf2 的影響與帕金森氏病和癌癥進(jìn)展有關(guān)，DJ-1 通過防止Nrf2 與抑制劑蛋白Keap1 結(jié)合以及隨后的泛素化來穩(wěn)定Nrf2[13]。 DJ-1 對Nrf2 的作用及其抗氧化反應(yīng)作用，恰可以解釋DJ-1 如何影響看似完全不同的疾病如癌癥或帕金森氏病。據(jù)此，DJ-1/Nrf2 功能軸有可能成為癌癥治療的潛在靶點(diǎn)，并呈現(xiàn)出了DJ-1 作為腫瘤生物標(biāo)志物的合理性。

2.2 轉(zhuǎn)錄因子p53 Kato 等研究表明，DJ-1 通過抑制p53-Bax-caspase 途徑發(fā)揮其細(xì)胞保護(hù)作用，DJ-1 依賴于p53 DNA 結(jié)合親和力和C106 氧化，通過與p53 的DNA 結(jié)合區(qū)粘附來抑制其轉(zhuǎn)錄活性,從而干擾p53 與DNA 啟動子結(jié)合[14]。DJ-1 過表達(dá)會降低Bax 表達(dá)并抑制caspase 活化,而DJ-1 敲低會增加Bax 蛋白水平并加速caspase-3 活化和紫外線照射引起的細(xì)胞死亡[15]。 DJ-1 通過Topors介導(dǎo)的磺?；饔谜{(diào)控p53。 DJ-1 在體外和體內(nèi)與Topors/p53BP3 結(jié)合，從而釋放p53 的磺?；问剑?這有助于恢復(fù)p53 轉(zhuǎn)錄活性。 還有研究表明，DJ-1 在直腸癌細(xì)胞系中的表達(dá)增加可以激活特定蛋白cyclin-D1， 并通過下游因子Bax，Caspase-3 和Bcl-2 來調(diào)節(jié)MDM2/p53 信號通路并最終導(dǎo)致細(xì)胞周期和凋亡。 相反，敲低DJ-1 后可破壞p53 和MDM2 之間的相互作用并抑制直腸癌細(xì)胞增殖，進(jìn)而上調(diào)p53 表達(dá)[16]。 Vasseur 等[17]研究提示p53 阻止了DJ-1 蛋白的積累，而p53 缺失可導(dǎo)致DJ-1 穩(wěn)定表達(dá)甚至過表達(dá)，DJ-1 蛋白水平升高引起轉(zhuǎn)化p53 突變細(xì)胞中Akt 活化和ROS。 這一發(fā)現(xiàn)表明，DJ-1 是細(xì)胞轉(zhuǎn)化過程中p53 的靶標(biāo)，并且在p53 調(diào)節(jié)的Akt 途徑和p53 驅(qū)動的氧化應(yīng)激反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用[17]。 綜上所述，這些研究證實(shí)了p53 和DJ-1 之間的緊密聯(lián)系，并暗示了在腫瘤發(fā)生和凋亡過程中這兩種蛋白之間可能存在精細(xì)調(diào)節(jié)關(guān)系，在未來研究中確定DJ-1 是否為突變體p53 的特定下游靶標(biāo)值得探討。

2.3 PTEN/PI3K/Akt 信號通路 PTEN 是人類癌癥中最常見的突變抑癌基因之一。 Kim 等[18]首先確定DJ-1 是PTEN 功能抑制劑，DJ-1 表達(dá)水平降低和升高會導(dǎo)致PKB/AKT 磷酸化和磷酸化過高，分別導(dǎo)致生存信號激活和失活。 在原發(fā)性乳腺癌中研究顯示DJ-1 表達(dá)與PTEN 免疫反應(yīng)性呈負(fù)相關(guān)，與PKB/Akt 過度磷酸化呈正相關(guān)。 也有研究提示PI3K 在直腸癌組織中高水平表達(dá)，而高水平的AKT 磷酸化與DJ-1 表達(dá)的增加密切相關(guān)，DJ-1在這一過程作為PTEN 拮抗劑并可能通過激活PI3K / AKT 途徑促進(jìn)腫瘤發(fā)生[19]。 目前DJ-1 如何調(diào)節(jié)PTEN 活性的機(jī)制細(xì)節(jié)仍未完全清楚，但一些線索表明DJ-1 通過與PTEN 直接作用的方式來抑制其磷酸酶活性， 這一過程依賴于C106 氧化狀態(tài)。此外，Choi 等認(rèn)為由于DJ-1 是S-亞硝基化的，NO 基團(tuán)通過轉(zhuǎn)亞硝基化作用從DJ-1 轉(zhuǎn)移到PTEN， 所以DJ-1 通過轉(zhuǎn)亞硝基化反應(yīng)來抑制PTEN 磷酸酶活性[20]。最初研究者認(rèn)為SG2NA 是一種定位于細(xì)胞核的腫瘤抗原， 在細(xì)胞周期蛋白S和G2 期表達(dá)增加，但Tanti 等報道稱SG2NA 通過將DJ-1 和Akt 募集到線粒體來保護(hù)細(xì)胞免受氧化應(yīng)激， 數(shù)據(jù)還表明SG2NA 保護(hù)DJ-1 免受癌細(xì)胞中蛋白酶體的降解， 而ROS 增強(qiáng)SG2NA、DJ-1和Akt 三聚化的形成[21]。 綜上，這些研究表明DJ-1通過負(fù)調(diào)節(jié)PTEN 磷酸酶活性來抑制PTEN 依賴性細(xì)胞凋亡。不僅PTEN 由DJ-1 負(fù)性調(diào)節(jié)，該信號通路下游分子也由DJ-1 控制。 研究數(shù)據(jù)支持抑制DJ-1 可能是調(diào)控腫瘤中PTEN/PI3K/Akt 信號傳導(dǎo)通路的重要手段。

2.4 MAPK 信號通路 有絲分裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路參與各種生理過程，對于氧化應(yīng)激反應(yīng)的誘導(dǎo)至關(guān)重要。 此信號的幾個組成部分如凋亡信號調(diào)節(jié)激酶1 （ASK1）、c-Jun N 端激酶（JNK）、p38 和細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERK），直接與腫瘤發(fā)生有關(guān)。 ASK1 由死亡蛋白Daxx 精確地調(diào)控，Daxx 被ROS 激活， 增加Daxx 與ASK1 之間的相互作用，促進(jìn)ASK1 寡聚，隨后介導(dǎo)JNK 和p38的下游激活，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[22]。 酵母雙雜交篩選發(fā)現(xiàn)死亡蛋白Daxx 是與DJ-1 相互作用的伴侶。 進(jìn)一步的機(jī)理研究表明， 野生型DJ-1 將Daxx 螯合在細(xì)胞核中，阻止其進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，阻止其結(jié)合并激活其效應(yīng)激酶ASK1，并因此觸發(fā)隨后的凋亡途徑[23]。研究表明p38/MAPK 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的核心成員p38 調(diào)節(jié)/激活激酶（PRAK）也直接受DJ-1 調(diào)節(jié)。在致命性的氧化應(yīng)激水平下,過氧化DJ-1 從ASK1上解離并激活它，從而啟動p38 激活和凋亡。 這些發(fā)現(xiàn)表明DJ-1 通過隔離Daxx 來防止細(xì)胞死亡，PRAK 可以響應(yīng)氧化應(yīng)激， 從而隔離細(xì)胞核中的Daxx[23,24]。 此外，有證據(jù)表明，DJ-1 通過MEKK1/SEK1/JNK1 信號級聯(lián)反應(yīng)來防御紫外線誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。 具體來說，DJ-1 物理結(jié)合MEKK1 并隔離細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的MEKK1，從而阻止紫外線誘導(dǎo)MEKK1易位進(jìn)入細(xì)胞核， 并抑制SEK1 和JNK1 下游活化。 DJ-1 的L166P 突變體使之與MEKK1 的物理締合受損，并促進(jìn)其易位至細(xì)胞核，而siRNA 敲低L166P 突變體和DJ-1 均可使細(xì)胞極易受MEKK1/SEK1/JNK1 信號通路激活的影響， 進(jìn)而引起細(xì)胞凋亡[25]。 這些發(fā)現(xiàn)表明，MAPK 信號通路的重要組成部分均受到DJ-1 嚴(yán)格調(diào)控，而這一信號傳導(dǎo)通路是DJ-1 發(fā)揮其細(xì)胞保護(hù)功能的關(guān)鍵機(jī)制。 除影響細(xì)胞存活外，DJ-1 還通過激活ERK/SRC 磷酸化級聯(lián)與癌細(xì)胞遷移和侵襲有關(guān)。 降低DJ-1 表達(dá)可導(dǎo)致ERK1/2 和SRC 磷酸化水平降低,并降低胰腺癌細(xì)胞的侵襲和細(xì)胞遷移潛能[7]。這也意味著DJ-1可以通過MAPK 途徑的負(fù)調(diào)控或正調(diào)控來防止細(xì)胞死亡并促進(jìn)侵襲/遷移。

2.5 雄激素受體（AR）信號通路 雄激素受體（AR）將雄激素信號從細(xì)胞表面?zhèn)鬟f到細(xì)胞核， 并激活雄性生殖功能（如精子發(fā)生）所必需的基因轉(zhuǎn)錄。在此過程中DJ-1 以多種方式正向調(diào)節(jié)AR 信號傳導(dǎo)。 Takahashi 等[26]研究發(fā)現(xiàn)DJ-1 與AR 的抑制劑PIASxa/ARIP3 直接結(jié)合，并阻止PIASxa/ARIP3 與AR 形成復(fù)合物。 此外，DJ-1 與AR 結(jié)合以刺激其在激素治療的前列腺癌細(xì)胞中的轉(zhuǎn)錄活性。 新型DJ-1 結(jié)合蛋白（DJBP）可以與AR 的DNA 結(jié)合域結(jié)合，并通過募集組蛋白脫乙?；福℉DAC）共阻遏物復(fù)合物來抑制其轉(zhuǎn)錄活性。 HDAC-共阻遏物復(fù)合物可能將AR 變?yōu)榉腔钚孕问剑?而DJ-1 可以通過廢除DJBP-HDAC 復(fù)合體來部分恢復(fù)AR 功能[27]。 方茅等[28]研究顯示68 例乳腺癌組織中，DJ-1、AR 的表達(dá)均和PTEN 蛋白的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，r=-0.529，P＜0.05；而兩者之間呈正相關(guān)，r=0.946，P＜0.05。 綜合DJ-1 與AR 的調(diào)節(jié)作用機(jī)制，推測DJ-1有可能通過抑制PTEN，阻遏PTEN 與AR 的結(jié)合，從而抑制三陰性乳腺癌的發(fā)生發(fā)展， 同時也對其惡性增殖、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、侵襲性強(qiáng)和容易遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的生物學(xué)行為有重要影響。 多數(shù)研究認(rèn)為DJ-1 和AR 之間的聯(lián)系還有待進(jìn)一步挖掘。

3 DJ-1 與婦科腫瘤

盡管研究提示DJ-1 與人類多種腫瘤關(guān)系密切， 但其在婦科腫瘤發(fā)生發(fā)展中扮演的功能角色及發(fā)揮的作用機(jī)制仍未完全闡明， 近年來一些關(guān)于DJ-1 與婦科腫瘤間關(guān)系的研究不斷涌現(xiàn)，但基本上是停留在蛋白層面的描述性研究， 深入闡明其發(fā)生發(fā)展分子機(jī)制的研究仍較匱乏。

3.1 DJ-1 與宮頸癌 Choi 等采用免疫組化法檢測了30 例CIN 1、31 例CIN 3 及33 例浸潤性宮頸癌標(biāo)本的PI3K-p110α、pAkt、PTEN、DJ-1 和HSP90α等蛋白表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)與CIN1 相比，CIN3 中的以上蛋白表達(dá)均顯著增加；而與CIN3 相比，浸潤性宮頸癌中僅PI3K-p110α 表達(dá)顯著增加。 CIN3 和浸潤性宮頸癌中PI3K-p110α 和DJ-1 表達(dá)以及PI3K-p110α 和pAkt 表達(dá)之間存在顯著正相關(guān)，因此認(rèn)為DJ-1 參與了宮頸癌變發(fā)展過程[29]。Wang 等通過免疫組化檢測DJ-1 在宮頸癌組織、癌旁組織和正常組織中的表達(dá)，并通過RT-PCR 和Western印跡研究了Hela 細(xì)胞中DJ-1 的表達(dá)。 用siRNA干擾和轉(zhuǎn)染DJ-1，然后分別通過MTT 和流式細(xì)胞儀檢測細(xì)胞活力和凋亡。 免疫組織化學(xué)結(jié)果顯示DJ-1 在宮頸癌組織中高表達(dá)。在Hela 細(xì)胞中，DJ-1 的表達(dá)明顯高于正常對照組（P＜0.05）。 用DJ-1 siRNA 處理細(xì)胞后，細(xì)胞活力顯著下降（P＜0.05），凋亡細(xì)胞百分比顯著增加 （P＜0.05）。 此外，DJ-1 siRNA 治療組中PTEN 和AKT 的表達(dá)顯著高于對照組(P＜0.05)。 DJ-1 siRNA 治療組中p-AKT 的表達(dá)明顯低于對照組和DJ-1 過表達(dá)組 （P＜0.05）[30]。以上研究表明DJ-1 表達(dá)異常上調(diào)可能是宮頸癌發(fā)病的重要步驟，且DJ-1 可能是通過PTEN/PI3K/Akt 信號通路負(fù)調(diào)節(jié)PTEN 磷酸酶活性來抑制PTEN 依賴性的細(xì)胞凋亡過程。

3.2 DJ-1 與子宮內(nèi)膜癌 Morelli 等采用免疫組化和Western blotting 法研究了25 例接受手術(shù)治療病例標(biāo)本（10 例子宮內(nèi)膜樣腺癌G1-G2、8 例子宮內(nèi)膜樣腺癌G3、5 例子宮漿液性腺癌和2 例透明細(xì)胞癌）的DJ-1 表達(dá)情況。 實(shí)驗觀察到與對照相比，子宮內(nèi)膜樣腺癌G1-G2 的血清DJ-1 水平顯著升高， 而在子宮漿液性腺癌與子宮內(nèi)膜樣腺癌患者中,則發(fā)現(xiàn)子宮漿液性腺癌中DJ-1 水平較高。子宮漿液性腺癌中的DJ-1 免疫組化得分明顯高于EEC G1-G2。 在3 例子宮內(nèi)膜樣腺癌G3 病例中，DJ-1 的表達(dá)與子宮漿液性腺癌相似。 該研究顯示DJ-1 在子宮內(nèi)膜癌I 型和II 型中呈現(xiàn)差異性表達(dá)，這表明如果在術(shù)前就能明確病理亞型，那就能幫助外科醫(yī)生在術(shù)前確定適當(dāng)?shù)氖中g(shù)治療方法[31]。Shu 等采用RT-PCR 和Western blotting 方法檢測100 例子宮內(nèi)膜癌組織、 癌旁組織和30 例正常子宮內(nèi)膜組織中DJ-1 表達(dá)情況，同時評估轉(zhuǎn)染干擾質(zhì)粒pGPU6/GF/neo-DJ-1-shRNA 對子宮內(nèi)膜癌Ishikawa 細(xì)胞靶基因表達(dá)的影響并測定細(xì)胞凋亡率。結(jié)果顯示：DJ-1 在子宮內(nèi)膜癌組織中的表達(dá)高于癌旁組織和正常子宮內(nèi)膜組織，DJ-1 與腫瘤發(fā)生發(fā)展包括病理分化、 肌層浸潤深度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等因素相關(guān)。 敲除DJ-1 促進(jìn)了Ishikawa 細(xì)胞的凋亡[32,33]。 Di Cello 等評估了DJ-1 作為高危子宮內(nèi)膜癌的準(zhǔn)確血清生物標(biāo)志物的作用： 總共招募了101 名子宮內(nèi)膜癌患者和44 名健康受試者進(jìn)行DJ-1 血清水平測定。結(jié)果表明，子宮內(nèi)膜癌組和對照組相比，或高危和低危患者相比，DJ-1 血清水平都明顯升高。在鑒別高?；虻臀；颊邥r，DJ-1 的敏感性和特異性最高，分別達(dá)到95%和99%[34]。 以上研究表明DJ-1 過表達(dá)似乎與子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞凋亡負(fù)相關(guān)，有望成為可靠的腫瘤標(biāo)志物，同時它可能參還與了子宮內(nèi)膜癌發(fā)生、侵襲和轉(zhuǎn)移等機(jī)制。

3.3 DJ-1 與卵巢癌 Davidson 等采用RT-PCR 檢測了72 例腹水和57 例卵巢癌實(shí)體瘤標(biāo)本 （42 個原發(fā)灶和15 個轉(zhuǎn)移灶）的DJ-1 mRNA 表達(dá)。 結(jié)果表明DJ-1 mRNA 在超過80%標(biāo)本中表達(dá)，各組無差異。 在腹水中，化療后標(biāo)本DJ-1 表達(dá)高于化療前標(biāo)本（P=0.012）。 在化療后腹水患者的單因素分析中，DJ-1 表達(dá)水平（P=0.027）越高或FIGO 分期越晚（IV 與III；P=0.003），其無進(jìn)展生存期越短。研究數(shù)據(jù)還顯示，DJ-1 在多發(fā)轉(zhuǎn)移的晚期卵巢癌中呈過表達(dá)， 并與其轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子Sp1 和Sp3 共表達(dá)，而其中PTEN 表達(dá)缺失。 這些發(fā)現(xiàn)可以從側(cè)面說明卵巢癌細(xì)胞增殖和侵襲的分子機(jī)制[35]。Schumann 等研究了在卵巢癌術(shù)中進(jìn)行靶向光動力療法（PDT）與抑制DJ-1 蛋白（癌細(xì)胞ROS 防御的關(guān)鍵參與者之一）聯(lián)合治療的新方法。 體外試驗表明，與單獨(dú)使用PDT 相比，聯(lián)合治療取得了更好的療效，并且這種增強(qiáng)作用在DJ-1 蛋白高表達(dá)的卵巢癌細(xì)胞中更為明顯。 在試驗小鼠中僅進(jìn)行一次聯(lián)合治療就可以完全清除腫瘤， 并且接受治療的動物未發(fā)現(xiàn)癌癥復(fù)發(fā)的證據(jù)， 該聯(lián)合療法構(gòu)建的腫瘤靶向納米藥物平臺能夠?qū)J-1 siRNA 和光敏劑（Ps）依次遞送至腫瘤細(xì)胞。 傳遞的siRNA 靶向抑制了DJ-1 基因并破壞細(xì)胞內(nèi)ROS 防御機(jī)制。在細(xì)胞內(nèi)一方面提升ROS 水平， 另一方面減弱細(xì)胞對ROS 的耐受性，進(jìn)而加劇腫瘤細(xì)胞凋亡[36]。 以上研究表明，DJ-1 在卵巢癌的增殖、侵襲中可能通過負(fù)性調(diào)控PTEN 來發(fā)揮作用， 敲低DJ-1 后可破壞卵巢癌細(xì)胞內(nèi)的ROS 防御機(jī)制， 有望成為靶向治療的候選基因。

4 總結(jié)與展望

總之， 在多種人類惡性腫瘤中， DJ-1 過表達(dá)與惡性腫瘤的發(fā)生、增殖、轉(zhuǎn)移和預(yù)后密切相關(guān)。DJ-1 通過負(fù)性調(diào)節(jié)抑癌基因及精確調(diào)節(jié)自噬、凋亡來發(fā)揮其細(xì)胞保護(hù)和致瘤功能。 目前研究提示DJ-1 血清水平可能是婦科腫瘤的潛在生物標(biāo)志物，且DJ-1 在婦科腫瘤發(fā)生發(fā)展、轉(zhuǎn)移侵襲中可能起關(guān)鍵作用， 針對該癌基因的持續(xù)研究是非常有必要的。