楊艷利,寧 亮,宋寶美

(中山大學(xué)腫瘤防治中心 放療科,廣東 廣州,510060)

程序性死亡受體-1(PD-1)免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICPis)是目前腫瘤免疫治療領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。這類免疫療法能通過修復(fù)抗腫瘤免疫力而逆轉(zhuǎn)免疫逃逸，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞死亡，其適應(yīng)癥不斷擴(kuò)大并對(duì)許多之前的標(biāo)準(zhǔn)治療方法進(jìn)行了重塑，給腫瘤患者帶來新的希望。ICPis的作用機(jī)制有別于傳統(tǒng)細(xì)胞毒性藥物和靶向藥物，免疫相關(guān)不良反應(yīng)(ir AES)發(fā)生特點(diǎn)亦差異明顯，加之在臨床上常與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用，其療效和安全性更應(yīng)得到足夠重視。有文獻(xiàn)[1]指出，皮膚ir AES是ICPis治療過程中最常見的不良事件，發(fā)生率為 30%～50%。其中3級(jí)以上皮膚ir AES發(fā)生率為1%～3%[2]。隨著2018年12月17日國(guó)家藥品監(jiān)督管理局有條件地批準(zhǔn)首個(gè)國(guó)產(chǎn)PD-1單抗—特瑞普利單抗注射液(商品名：拓益)的上市[3]，在臨床上越來越多的腫瘤患者開始接受特瑞普利單抗+紫杉醇聯(lián)合順鉑(TP)化療方案的治療?，F(xiàn)將本科室應(yīng)用特瑞普利單抗+TP化療方案治療的32例患者的皮膚ir AES護(hù)理介紹如下。

1 臨床資料

回顧性分析2019年4月—10月收治的接受特瑞普利單抗+TP方案治療的32例患者的臨床資料。其中男20例，女12例；年齡32～68歲，中位年齡45歲；食管鱗癌14例、非小細(xì)胞肺癌10例，肛管鱗癌8例；患者血象符合要求，肝腎功能和心電圖無明顯異常，無免疫治療及化療禁忌癥。

特瑞普利單抗240 mg+100 mL 0.9%氯化鈉稀釋后，靜脈滴注60 min，d1；多西他賽25 mg/m2+250 mL 0.9%氯化鈉稀釋后，靜脈滴注，d1～3(或白蛋白結(jié)合型紫杉醇400 mg+100 mL 0.9%氯化鈉稀釋后靜脈滴注30 min)；順鉑25 mg/m2+500 mL0.9%氯化鈉稀釋后，靜脈滴注，d1～3。21 d為1療程。

本組患者治療2～4個(gè)療程，共完成94個(gè)療程。治療過程中出現(xiàn)皮膚ir AES情況如下：根據(jù)ASCO/NCCN指南分級(jí)[4]，G1級(jí)、G2級(jí)、G3級(jí)皮疹分別有8(25.00%)、例4(12.50%)例和1(3.12%)例；皮膚瘙癢16(50.00%)例。予以對(duì)癥護(hù)理后不良癥狀緩解，其中，1例患者因G3級(jí)皮疹的發(fā)生而考慮永久性終止PD-1單抗治療。

2 護(hù)理

2.1 用藥前皮膚的評(píng)估及免疫治療相關(guān)知識(shí)教育

PD-1單抗皮膚不良反應(yīng)的發(fā)生率多為輕微、可逆性的，在支持治療下易于控制[5]，但少數(shù)嚴(yán)重不良反應(yīng)可導(dǎo)致永久停藥甚至致命后果。早期識(shí)別、報(bào)告和治療對(duì) PD-1單抗皮膚不良反應(yīng)的管理十分重要。治療前，護(hù)士配合醫(yī)生對(duì)患者進(jìn)行詳細(xì)評(píng)估，詢問患者是否有免疫相關(guān)性皮膚病史并重視對(duì)患者皮膚及黏膜的檢查；向患者及家屬介紹目前使用的PD-1單抗的名稱、使用劑量、治療周期，并講解皮膚ir AES的臨床表現(xiàn)；告知患者及家屬一旦發(fā)生皮膚ir AES需立即向醫(yī)務(wù)人員報(bào)告。此外，利用健康教育宣傳冊(cè)、微信公眾號(hào)、知識(shí)小講座等途徑宣講，可幫助患者充分認(rèn)識(shí)皮膚不良反應(yīng)的相關(guān)知識(shí)。

2.2 皮膚ir AES的分級(jí)和護(hù)理

2.2.1 皮膚irAEs的分級(jí)和診療原則： 在ASCO/NCCN指南[4]中明確了皮疹的具體分級(jí)方法，方法中未將體表面積作為一項(xiàng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，而是根據(jù)皮膚癥狀對(duì)生活質(zhì)量的影響及皮疹控制程度來分級(jí)。G1級(jí)：不影響患者生活質(zhì)量，局部用藥或?qū)ΠY治療可以控制癥狀；G2級(jí)：皮膚炎性反應(yīng)影響患者生活質(zhì)量，需進(jìn)行干預(yù)；G3級(jí)：嚴(yán)重程度與G2級(jí)相似，但是對(duì)上述治療反應(yīng)不佳；G4級(jí)：上述治療無法控制，皮疹無法耐受。低級(jí)別(1～2級(jí))的皮膚irAEs可自愈或經(jīng)支持治療得以控制，無需停藥，可局部使用保濕劑、中強(qiáng)效糖皮質(zhì)激素及口服抗組胺藥物；而高級(jí)別(≥3級(jí))的皮膚irAEs則需要延遲用藥或永久停藥，并局部使用保濕劑、超強(qiáng)效糖皮質(zhì)激素，口服抗組胺藥、糖皮質(zhì)激素或其他免疫抑制劑[6]。瘙癢是最常見的皮膚不良反應(yīng)，多與皮疹同時(shí)出現(xiàn)，也可先于皮疹或不伴皮疹。通常瘙癢是可控制的，不會(huì)導(dǎo)致治療中斷。由于瘙癢影響患者的生活質(zhì)量和心理健康，建議口服抗組胺藥、局部使用糖皮質(zhì)激素或保濕劑[7]。

2.2.2 對(duì)于G1～G2級(jí)皮膚irAEs的具體護(hù)理措施： ①指導(dǎo)患者保持皮膚清潔、穿全棉內(nèi)衣褲、常規(guī)清水清潔皮膚，水溫不宜過高，忌用堿性肥皂擦洗。②忌吃刺激性、辛辣的食物，勤剪指甲，避免抓破皮膚而繼發(fā)感染。③保持皮膚的清潔和濕潤(rùn)，每天使用無酒精無刺激的保濕潤(rùn)膚霜順著毛發(fā)生長(zhǎng)的方向涂抹[8]，直至完全吸收，每天2～3次。④外出時(shí)避免陽光照射，采取防曬措施，如戴遮陽帽、打遮陽傘[8]。⑤瘙癢時(shí)避免用手抓撓皮膚，可輕拍以緩解局部不適，一旦出現(xiàn)瘙癢或紅斑，局部外用清涼劑(如：薄荷)或布類物品冷敷或輕拍局部皮膚[8]。⑥遵醫(yī)囑予抗組胺類藥物口服治療，爐甘石洗劑、莫匹羅星軟膏外涂皮膚患處[9]。本研究中發(fā)生1～2級(jí)皮膚irAEs的12例患者，經(jīng)過上述的護(hù)理后皮膚均恢復(fù)正常。

2.2.3 對(duì)于G3～G4級(jí)皮膚irAEs的具體護(hù)理措施： 首先，遵醫(yī)囑予停用PD-1單抗；其次，請(qǐng)皮膚科會(huì)診，遵醫(yī)囑予糖皮質(zhì)激素治療；最后，定期復(fù)查，直至患者皮膚正常。本研究中發(fā)生G3級(jí)皮疹1例?；颊咴\斷為直腸肛管鱗癌T4N0M0Ⅲ期，于2019年8月5日、8月27日、9月20日共行3個(gè)療程治療?；颊叩?療程治療后曾出現(xiàn)G2級(jí)皮疹，表現(xiàn)為軀干和四肢散在性皮疹伴瘙癢，經(jīng)抗過敏治療后好轉(zhuǎn)?；颊叩?療程治療后1周內(nèi)急診入院，出現(xiàn)全身、面部及頭皮彌漫性皮疹伴瘙癢及灼痛感，最高體溫40.1 ℃，心率154次/min，急查白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WEC)：0.46×109/L，中性粒細(xì)胞(NE)：0.15×109/L；查胸片及血培養(yǎng)均無異常。主管醫(yī)師診斷為PD-1治療后G3級(jí)皮膚irAEs，請(qǐng)皮膚科會(huì)診后，予激素、丙種球蛋白沖擊及降溫、升白細(xì)胞、預(yù)防感染等對(duì)癥治療。臉部使用壓縮面膜濕敷金銀花水于皮膚瘙癢處[10]，其他部位瘙癢處使用爐甘石外擦緩解癥狀，止癢效果明顯。2周后患者皮疹基本消退， 1個(gè)月內(nèi)激素逐漸減量并永久性終止PD-1單抗的治療。

2.3 經(jīng)外周靜脈穿刺中心靜脈置管(PICC)護(hù)理

本研究中患者均留置PICC管，皮膚irAEs使PICC管的維護(hù)變得復(fù)雜。對(duì)于皮膚瘙癢、皮疹的患者，要注意觀察PICC穿刺點(diǎn)周圍皮膚的情況并選擇適合的敷料類型，每班觀察敷料是否有卷邊及松脫。對(duì)于嚴(yán)重皮疹的患者，PICC換藥時(shí)皮膚易隨敷貼撕破，因此，該類患者皮膚不能貼任何膠布，可用生理鹽水濕敷敷貼周邊，用濕棉簽輕柔、緩慢分離敷貼，改用紗布換藥后不用任何膠布接觸皮膚，使用兒科固定留置針的彈力繃帶纏繞，以患者無緊繃感且紗布不松動(dòng)為宜。對(duì)患者做好相關(guān)知識(shí)教育，告知患者不要因瘙癢去抓撓置管部位的皮膚，若敷料有松脫跡象要及時(shí)報(bào)告護(hù)士更換。本研究中，患者PICC管均未出現(xiàn)脫管及非計(jì)劃拔管的不良事件。

2.4 心理護(hù)理

皮疹發(fā)生在皮膚表面，部分患者還會(huì)合并瘙癢、灼痛或緊繃等感覺，這些表現(xiàn)會(huì)直接影響患者的情緒[11]，加之特瑞普利單抗為新上市藥物，患者對(duì)其療效及不良反應(yīng)知之甚少，加重了恐懼、焦慮、緊張等情緒。護(hù)理人員應(yīng)充分了解患者的背景，針對(duì)性進(jìn)行心理護(hù)理，與患者建立良好的護(hù)患關(guān)系以取得患者的充分信任，解釋藥物的不良反應(yīng)及處理方法，消除患者的焦慮，減輕其心理負(fù)擔(dān)。此外，可適當(dāng)給予音樂療法[12]調(diào)節(jié)患者的情緒，使其心情愉悅，分散對(duì)身體不適的注意力，有助于睡眠。

2.5 隨訪護(hù)理

研究[13-14]顯示，皮膚irAEs通常發(fā)生在免疫治療幾天或幾周內(nèi)，有的也可能在免疫治療幾個(gè)月之后發(fā)生。因此，護(hù)理人員應(yīng)重視對(duì)患者的出院隨訪，主動(dòng)添加患者或家屬微信，跟蹤患者出院后皮膚情況。對(duì)于有皮膚irAEs的患者，護(hù)理人員可通過患者拍攝上傳的皮膚變化情況相關(guān)照片為其提供個(gè)體化的健康教育。

3 討論

腫瘤免疫治療因其靶向性強(qiáng)、副作用小的優(yōu)點(diǎn)已成為全球抗癌新藥研發(fā)的主流方向。從 2018 年 7 月到 2019 年 10 月，2款進(jìn)口PD-1抑制劑[Nivolumab(納武利尤單抗)和Pembrolizumab(帕博利珠單抗)]及2款國(guó)產(chǎn)PD-1抑制劑[特瑞普利單抗(拓益)和信迪利單抗 (達(dá)伯舒)]相繼在國(guó)內(nèi)上市，標(biāo)志著中國(guó)腫瘤免疫治療時(shí)代已經(jīng)全面到來[15]。本研究接受特瑞普利單抗+ TP治療方案的32例患者中，出現(xiàn)皮疹的13例、皮膚瘙癢的16例，予優(yōu)質(zhì)護(hù)理后不良癥狀均得以緩解。皮膚irAES可對(duì)患者的生活質(zhì)量造成負(fù)面影響，導(dǎo)致藥物劑量調(diào)整甚至無法繼續(xù)治療[16]，本研究中1例患者因發(fā)生G3級(jí)皮疹導(dǎo)致永久性終止PD-1單抗治療。因此，護(hù)理人員應(yīng)熟練掌握藥物相關(guān)知識(shí)，通過優(yōu)質(zhì)的護(hù)理最大限度地降低患者的不良情緒和痛苦，提高患者治療的依從性，保障治療效果。本研究的局限性在于特瑞普利單抗為新近上市藥品，臨床收集到的樣本量較少，因此有待于進(jìn)一步樣本量充足的前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)驗(yàn)證。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。