★ 沈鵬英 程紹民* 付絲羽 丁虹霞 李澤明（江西中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院 南昌 330004）

急性腦梗死（Acute Cerebral Infarction，ACI）歸屬于祖國醫(yī)學(xué)“中風(fēng)”范疇，其致病大多因人體臟腑虛損，氣血衰少，在風(fēng)、火、痰、瘀、毒等致病因素作用下從而發(fā)為本病，而ACI伴有的意識障礙大多是因風(fēng)、火挾痰、瘀、毒等致病因素蒙蔽神竅，氣血逆亂，上沖于腦，絡(luò)損血溢，瘀阻腦絡(luò)，從而出現(xiàn)猝然昏倒，不省人事等危重的臨床表現(xiàn)，且預(yù)后差，留有后遺癥，給家庭生活、經(jīng)濟(jì)帶來巨大的負(fù)擔(dān)。在ACI伴有意識障礙上中醫(yī)主要予以息風(fēng)清火，豁痰開竅，通腑泄熱，化瘀解毒等治療方法。古代醫(yī)家陽閉證首選安宮牛黃丸予以清熱開竅、豁痰解毒，后世醫(yī)家通過總結(jié)臨床經(jīng)驗和用藥，將麝香、郁金、冰片、梔子制成中成藥制劑醒腦靜注射液，廣泛用于ACI伴有意識障礙患者，具有促醒，改善神經(jīng)功能缺損，調(diào)節(jié)免疫和炎性因子，對伴有血管性癡呆或認(rèn)知功能障礙患者改善其認(rèn)知功能障礙及情緒異常等作用。

1 中醫(yī)對ACI伴有意識障礙的認(rèn)識

ACI伴意識障礙相當(dāng)于傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中風(fēng)病的閉證和脫證。早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中就有中風(fēng)病名的概念，例如《素問·生氣通天論》曰：“汗出偏沮，使人偏枯”“陽氣者，大怒則形氣絕，而血菀于上，使人薄厥”等相關(guān)論述，但《黃帝內(nèi)經(jīng)》尚未明確提出“中風(fēng)”病名，以癥狀、發(fā)病原因、病因病機、發(fā)病情形命名，為后世認(rèn)識中風(fēng)病奠定了重要的基礎(chǔ)［1］。直至張仲景在《金匱要略》中首次提出“中風(fēng)”病名，并以中風(fēng)單獨列節(jié)，詳細(xì)論述，例如：“夫風(fēng)之為病，當(dāng)半身不遂，或但臂不遂者，此為痹，脈微而數(shù)，中風(fēng)使然”，提出中風(fēng)病因乃感受風(fēng)邪，臨床表現(xiàn)主要為半身不遂［2］；還提到因邪中部位不同而臨床表現(xiàn)各異，“邪在于絡(luò)，肌膚不仁；邪在于經(jīng)，即重不勝；邪入于腑，即不識人；邪入于臟，舌即難言，口吐涎”，區(qū)別于中經(jīng)絡(luò)和中臟腑；中臟腑又分為閉證和脫證，李中梓在《醫(yī)宗必讀》中提及“牙關(guān)緊閉、兩手握固即是閉證，如口開、手撒、眼合、遺尿、聲如鼾即是脫證”［3］，閉證中又分為陽閉和陰閉，陽閉是由于肝陽偏亢、復(fù)因情志郁怒，誘發(fā)肝陽暴張，陽升風(fēng)動，氣血上逆，挾痰挾火上蒙清竅而致，例如在《臨證指南醫(yī)案·中風(fēng)》云：“精血衰弱，水不涵木……肝陽偏亢，內(nèi)風(fēng)時起”，治宜清肝熄風(fēng)，辛涼開竅，首選安宮牛黃丸以辛涼透竅［4］。

2 中醫(yī)對ACI伴有意識障礙的治療

安宮牛黃丸來源于清代吳瑭《溫病條辨》中，素有“救急癥于即時，挽垂危于頃刻”之稱，吳瑭言：“此芳香化穢濁而利諸竅、咸寒保腎水而安心體、苦寒通火腑而瀉心用之方也”。其主要組成藥物有牛黃、麝香、郁金、生梔子、犀角、黃連、黃芩、朱砂、珍珠、冰片、明雄黃11味藥，全方具有清熱開竅、豁痰解毒之功效。方中牛黃清心解毒、息風(fēng)定驚、豁痰開竅，犀角清心涼血解毒，麝香芳香開竅醒神，朱砂鎮(zhèn)心安神，四藥合用以補心體、通心用、除邪穢、解熱結(jié)，牛黃與麝香配伍主清心開竅，犀角助牛黃清心包之火；黃連瀉心火、黃芩瀉膽肺之火、梔子瀉三焦之火，三藥均為苦寒之品以清熱瀉火解毒，使邪火隨諸香一齊俱散；方中郁金草之香，冰片木之香，雄黃石之香，麝香精血之香，四香齊用，使閉固之邪熱溫毒深在厥陰之分者，一齊從內(nèi)透出，而邪穢自消，神明可復(fù)。對溫病熱毒熾盛、內(nèi)陷心包所致的高熱煩躁、神昏譫語、口干舌燥等癥具有明顯促清醒作用［5］，廣泛應(yīng)用于急性中風(fēng)。例如杜寶坤等［6］觀察安宮牛黃丸用于急性中風(fēng)，實驗組總有效率為95.83 %，對照組總有效率為68.19 %，表明安宮牛黃丸聯(lián)合常規(guī)方法治療急性中風(fēng)的療效優(yōu)于單純常規(guī)治療，且不良反應(yīng)少；崔閆等［7］對中風(fēng)陽閉證患者使用安宮牛黃丸后發(fā)現(xiàn)能有效降低神經(jīng)系統(tǒng)功能評測指標(biāo)NIHSS評分、GCS評分，改善神經(jīng)系統(tǒng)功能。

3 醒腦靜注射液在ACI中應(yīng)用

安宮牛黃丸在臨床中應(yīng)用廣泛，但方中朱砂、雄黃的主要成分是硫化汞和硫化砷，現(xiàn)代藥理實驗表明，隨著用藥時間長，硫化汞、砷在人體內(nèi)代謝不完全，未代謝完的主要分布于肝、腎、腦等組織，且朱砂不宜與西藥酶類制劑合用，會產(chǎn)生有毒性的汞鹽類化合物［5］，因此在臨床中使用中有諸多限制，故而僅將麝香、郁金、梔子、冰片制成中成藥制劑—醒腦靜注射液，方便臨床使用。

3.1 影響炎性因子，具有促醒、改善神經(jīng)功能缺損作用 ACI最常見臨床癥狀為口角歪斜、一側(cè)或雙側(cè)肢體癱瘓等神經(jīng)功能缺損，多伴或不伴意識障礙。炎性因子在該病的發(fā)病過程中起著重要作用，是形成腦血管血栓和動脈粥樣硬化的基礎(chǔ)。C反應(yīng)蛋白可促進(jìn)細(xì)胞因子的產(chǎn)生，主要通過激活補體系統(tǒng)，使細(xì)胞因子與低密度脂蛋白結(jié)合并對其進(jìn)行氧化和修飾，從而造成泡沫細(xì)胞產(chǎn)生大量的黏附分子，黏附分子刺激血管內(nèi)皮，造成功能損害，形成動脈粥樣硬化［8］。泡沫細(xì)胞產(chǎn)生的黏附分子包括可溶性血管細(xì)胞黏附分子1（sVCAM-1），sVCAM-1與相應(yīng)配體結(jié)合后，在血管內(nèi)皮細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及單核細(xì)胞中表達(dá)，介導(dǎo)白細(xì)胞滲透、黏附、遷移及游走過程，ACI缺血損傷后內(nèi)皮細(xì)胞受刺激活化，啟動相關(guān)信號通路后大量表達(dá)，參與形成動脈粥樣硬化?；|(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）可加速動脈粥樣硬化進(jìn)程。血漿脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（LP-PLA2）參與動脈粥樣硬化的全過程，LP-PLA2主要由淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，其水平的增高可激活炎性遞質(zhì)和機體凝血機制，導(dǎo)致血栓形成，還可形成可釋放蛋白酶和細(xì)胞因子的硬化性斑塊，通過促進(jìn)單核細(xì)胞-巨噬細(xì)胞-泡沫細(xì)胞轉(zhuǎn)變形成，與卒中風(fēng)險具有明顯相關(guān)性，是目前被認(rèn)為是缺血性卒中的獨立風(fēng)險預(yù)測因子。臨床研究表明，醒腦靜注射液能有效降低ACI患者血CRP、sVCAM-1、LPPLA2、MMP-9水平［9-10］。腫瘤壞死因子α（TNF-α）同樣可引起血栓形成和血管收縮，它是具有調(diào)節(jié)免疫的炎性因子，由單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，可介導(dǎo)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，在缺血過程中起到神經(jīng)毒性和神經(jīng)保護(hù)的雙重作用，還參與炎癥損傷和免疫介導(dǎo)反應(yīng)。白細(xì)胞介素18（IL-18）升高可直接造成腦損傷，介導(dǎo)細(xì)胞毒作用；還可促進(jìn)疾病的發(fā)生發(fā)展，主要因具有增強自然殺傷細(xì)胞活性和誘導(dǎo)T細(xì)胞增殖的促炎因子，與相應(yīng)配體功能作用形成炎性級聯(lián)反應(yīng)。HMGB1屬于炎性細(xì)胞因子，參與ACI缺血損傷晚期的炎癥過程，對細(xì)胞分化和神經(jīng)細(xì)胞的正常生理活動起重要作用，因此如在早期對HMGB1進(jìn)行干預(yù)，可挽救部分神經(jīng)細(xì)胞，減輕炎性損傷和組織損害，有效減緩梗死部位缺血和水腫。臨床研究表明，醒腦靜注射液治療組TNF-α、IL-18、HMGB1水平較對照組或治療前明顯的下降趨勢［11］。

機體炎性因子刺激形成動脈粥樣硬化，或多種原因?qū)е麓竽X血管閉塞后，導(dǎo)致血液循環(huán)障礙，引起大腦缺血缺氧，從而出現(xiàn)局部的腦組織壞死，進(jìn)而影響神經(jīng)功能和意識水平。醒腦靜具有清熱解毒、化痰開竅、活血化瘀、醒腦等藥理作用，其中麝香開竅醒腦，對意識障礙患者具有促醒作用，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)小劑量興奮和大劑量抑制作用，減弱其血管通透性，阻止白細(xì)胞滲出和抑制肉芽腫；郁金可減少主動脈和冠狀動脈內(nèi)膜斑塊的形成和脂質(zhì)沉著；梔子具有利膽、鎮(zhèn)靜、降溫、抗菌、止血和減少胃酸分泌等作用［12］；冰片可調(diào)節(jié)血腦屏障，單獨使用可開放生理性血腦屏障通透性，降低病理性血腦屏障通透性；與麝香聯(lián)合使用不僅可保護(hù)血腦屏障，還可降低病理性血腦屏障通透性［13］。各藥相互配伍發(fā)生協(xié)同作用，能夠有效改善血管通透性，并透過血腦屏障，直接通過調(diào)節(jié)腦細(xì)胞電解質(zhì)代謝平衡，降低顱內(nèi)壓，減輕腦水腫，避免腦疝，改善大腦血氧供應(yīng)；ACI發(fā)病以后，醒腦靜注射液能夠有效挽救缺血半暗帶，主要是在腦組織缺血再灌注期，清除氧自由基和降低脂質(zhì)過氧化物含量，從而達(dá)到保護(hù)和修復(fù)神經(jīng)細(xì)胞的目的［14-15］。

3.2 恢復(fù)認(rèn)知功能 ACI患者出現(xiàn)認(rèn)知功能減退稱為血管性癡呆（VD），形成血管性癡呆原因包括腦血管危險因素（包括高血壓、高脂血癥、糖尿病等）、明顯的血管性疾?。X出血、腦梗死）和不明顯的腦血管?。阅X缺血、腦動脈硬化）等，主要表現(xiàn)在視覺空間能力受損、語言障礙（包括閱讀、找詞、理解和書寫困難）、記憶力障礙（包括生活中重大事件記憶、個人經(jīng)歷記憶、近事記憶障礙）、計算力下降、定向力障礙（包括地點、人物、時間的定向障礙）、執(zhí)行能力障礙等幾個方面［16］。輔助檢查以蒙特利爾智能測試表（MOCA）、簡易智能表（MMSE）評分下降為主。危險因素刺激機體形成腦組織損傷后，腦細(xì)胞凋亡，神經(jīng)細(xì)胞興奮性下降，出現(xiàn)腦功能減退，從而出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙。PI3K/AKT影響細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白、下游凋亡相關(guān)蛋白等效應(yīng)分子的活化過程，其中影響細(xì)胞凋亡蛋白bax磷酸化而失活，調(diào)節(jié)bcl-2家族成員的活性，從而抑制細(xì)胞凋亡。因此，PI3K/AKT通路的激活，參與細(xì)胞的凋亡、增值、膜泡轉(zhuǎn)運和細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化，從而實現(xiàn)逆轉(zhuǎn)神經(jīng)退行性改變，是經(jīng)典的抗凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路；其中PI3K屬于磷脂激酶家族，具有特異的催化磷脂酰肌醇脂類物質(zhì)的激酶作用，也是參與細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的信號分子之一，功能上是蛋白激酶B活化的首要調(diào)節(jié)者，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變時被證明該通路在損傷后被激活，并可以通過多種途徑發(fā)揮抗凋亡作用；活化的AKT能夠阻止線粒體釋放細(xì)胞色素C及凋亡誘導(dǎo)因子，從而抑制細(xì)胞凋亡；PI3K依賴AKT激活，可以使促進(jìn)細(xì)胞凋亡蛋白Bad磷酸化，而抑制細(xì)胞凋亡蛋白bcl-2發(fā)揮抗凋亡作用［17］。通過調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)的凋亡和自噬管理細(xì)胞的存活影響中風(fēng)后認(rèn)知障礙，醒腦靜注射液可能通過介導(dǎo)腦脊液中PI3K/AKT信號通路的標(biāo)志性蛋白表達(dá)水平，可以快速通過血腦屏障，直接對腦細(xì)胞產(chǎn)生作用，減少腦細(xì)胞凋亡，還可明顯緩解腦水腫現(xiàn)象，抑制腦自由基的生成，保護(hù)腦功能及神經(jīng)功能缺失，具有明確的修復(fù)療效，從而明顯改善認(rèn)知功能障礙［18-19］。

綜上所述，醒腦靜注射液是目前臨床中應(yīng)用廣泛并且安全性較高的中成藥制劑，尤其是ACI（中醫(yī)辨證為中風(fēng)閉證）患者，在結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)常規(guī)的抗血小板聚集、降脂、控制血壓、血糖的基礎(chǔ)上配伍醒腦靜注射液，能明顯提高患者臨床治療效果，改善神經(jīng)功能，抑制炎性反應(yīng)，縮短病程，阻止ACI進(jìn)一步發(fā)展。