李少強(qiáng)，趙紫楠，王其瓊，李可欣，薛 薇，胡 欣△

（1．北京醫(yī)院藥學(xué)部·國家老年醫(yī)學(xué)中心·藥物臨床風(fēng)險(xiǎn)與個(gè)體化應(yīng)用評(píng)價(jià)北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室·北京醫(yī)院臨床試驗(yàn)研究中心，北京 100730； 2．北京大學(xué)藥學(xué)院藥事管理與臨床藥學(xué)系，北京 100083）

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）是一種以持續(xù)氣流受限為特征的可預(yù)防和治療的常見疾病，氣流受限多呈進(jìn)行性發(fā)展，與氣道和肺對(duì)有毒顆?；驓怏w的慢性炎性反應(yīng)增強(qiáng)有關(guān)［1］。COPD的發(fā)病機(jī)制與肺部炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激、蛋白酶和抗蛋白酶失衡有關(guān)，氧化應(yīng)激可能是COPD重要的炎癥放大機(jī)制［2］。慢性支氣管炎是指除外慢性咳嗽的其他已知病因后，患者每年咳嗽、咳痰3個(gè)月以上，并連續(xù)2年以上者，吸煙、感染、環(huán)境等均是重要的影響因素，其發(fā)病機(jī)制不僅受肺部炎癥影響，還與氧化／抗氧化系統(tǒng)的失衡相關(guān)［3］。特發(fā)性肺纖維化（IPF）是指原因不明并以普通型間質(zhì)性肺炎為特征病理性改變的慢性炎癥性間質(zhì)性肺部疾病，主要表現(xiàn)為彌漫性肺泡炎、肺泡單位結(jié)構(gòu)紊亂和肺纖維化［4］。IPF患者肺泡灌洗液中的抗氧化劑如谷胱甘肽顯著低于正常值［5］。

N-乙酰半胱氨酸（NAC）屬體內(nèi)氧自由基清除劑，為還原型谷胱甘肽（GSH）的前體，其分子中所含的巰基（—SH）可使痰液中糖蛋白多肽鏈的二硫鍵（—S—S—）斷裂，且可通過分解核糖核酸酶，使膿性痰液中的DNA纖維斷裂，不僅可溶解白色黏痰，還可溶解膿性痰。N-乙酰半胱氨酸在《慢性阻塞性肺疾病基層診療指南》中推薦用于化痰和抗氧化治療。其最早在1994于美國上市，美國及歐盟目前劑型有泡騰片、顆粒劑、吸入溶液劑及注射劑4種，國外主流口服劑型為泡騰片，無普通片劑。1997年其在中國上市，現(xiàn)有泡騰片、普通片劑、顆粒劑、膠囊、吸入溶液、注射劑多種劑型。由于其自身的結(jié)構(gòu)影響，NAC原料藥呈酸性（pH約為2），使用時(shí)可能會(huì)對(duì)有胃潰瘍病史的患者產(chǎn)生刺激。外加制劑類型如泡騰片因添加堿性發(fā)泡劑碳酸氫鈉，調(diào)整其pH，解決了強(qiáng)酸對(duì)胃黏膜的刺激，相對(duì)片劑和膠囊而言，具有更好的穩(wěn)定性和更低的不良反應(yīng)發(fā)生率。作為COPD等慢性疾病長期用藥，更需兼顧安全性及依從性，這可能也是國際上選擇泡騰片作為主流口服劑型的原因。雷霆等［6］的研究顯示，NAC可顯著改善COPD患者肺功能第1秒用力呼吸容積（FEV1）水平，而也有研究表明［7］，NAC并不能改善FEV1及其惡化的速度。

衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估（HTA）是指對(duì)衛(wèi)生技術(shù)的內(nèi)容、效果和（或）影響的系統(tǒng)性評(píng)價(jià)，是對(duì)衛(wèi)生干預(yù)措施或衛(wèi)生技術(shù)的社會(huì)、經(jīng)濟(jì)、組織和倫理問題的多學(xué)科交叉評(píng)價(jià)，主要目的是為政策決策提供建議?？焖傩l(wèi)生技術(shù)評(píng)估作為一種快速?zèng)Q策工具，通過簡化衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估／系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法和流程，快速評(píng)估藥物的有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性?；谀壳癗AC研究相互矛盾的結(jié)果，本研究中對(duì)NAC治療COPD、慢性支氣管炎和IPF的安全性，有效性和經(jīng)濟(jì)性開展快速衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估，以期為臨床提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1．1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：研究對(duì)象均診斷為COPD、慢性支氣管炎或IPF；干預(yù)措施為，干預(yù)組患者在服用NAC（600 mg，每日1次；1 200 mg，每日1次；1 800 mg，每日1次）的同時(shí)接受相應(yīng)的常規(guī)治療，對(duì)照組患者僅接受常規(guī)治療或加用安慰劑；結(jié)局指標(biāo)為臨床癥狀改善率；急性加重頻率；肺功能［動(dòng)脈血?dú)庋醴謮海≒aO2）、動(dòng)脈血?dú)舛趸?分 壓（PaCO2）、FEV1、肺 活 量（VC），用 力 肺 活 量（FVC）、一氧化碳彌散量（DLco）］；研究類型為HTA報(bào)告、系統(tǒng)評(píng)價(jià)（SR）／Meta分析、經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)；來自各個(gè)國家或地區(qū)的研究者發(fā)表的NAC的經(jīng)濟(jì)學(xué)研究。

排除標(biāo)準(zhǔn)：會(huì)議摘要。

1．2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed，Embase，the Cochrane Library，Web of Science等英文數(shù)據(jù)庫，CNKI、萬方和維普等中文數(shù)據(jù)庫，同時(shí)檢索國內(nèi)外HTA機(jī)構(gòu)官方網(wǎng)站及相關(guān)數(shù)據(jù)庫。為全面獲取有關(guān)研究，只用“乙酰半胱氨酸”“NAcetylcysteine”作為關(guān)鍵詞進(jìn)行全文檢索或主題檢索。檢索時(shí)限均從建庫至2019年5月；同時(shí)，手工檢索納入研究的參考文獻(xiàn)列表。

1．3 文獻(xiàn)資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2位評(píng)價(jià)者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)并提取資料和數(shù)據(jù)，共同決定納入的文獻(xiàn)，如遇分歧通過討論或咨詢第3位評(píng)價(jià)者解決。按預(yù)先設(shè)計(jì)的資料提取表提取資料和數(shù)據(jù)，內(nèi)容包括納入研究的基本特征及研究結(jié)果，如檢索時(shí)間、納入人群、樣本量、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)和結(jié)論等。評(píng)價(jià)研究質(zhì)量時(shí)，對(duì)HTA報(bào)告采用國際衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估組織協(xié)會(huì)（INAHTA）制訂的HTA檢查表；對(duì)SR／Meta分析采用多系統(tǒng)評(píng)價(jià)評(píng)估問卷（AMSTAR）量表；對(duì)經(jīng)濟(jì)學(xué)研究采用衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)共識(shí)（CHEERS）量表。

1．4 證據(jù)的合成和分析

由于本研究為快速衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估，方法學(xué)上對(duì)納入的HTA報(bào)告和SR／Meta分析這類二次研究及經(jīng)濟(jì)學(xué)研究進(jìn)行描述性的評(píng)價(jià)和分析。在定性描述時(shí)主要呈現(xiàn)納入研究的研究目的、主要研究方法，主要研究結(jié)果和研究結(jié)論。若現(xiàn)有研究不能覆蓋此次評(píng)估的問題，則考慮進(jìn)一步開展SR／Meta分析。

2 結(jié)果

2．1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

對(duì)數(shù)據(jù)庫檢索共納入文獻(xiàn)1 032篇，除重后閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要進(jìn)行初篩，初篩得到795篇文獻(xiàn)。進(jìn)一步獲取全文進(jìn)行復(fù)篩，最終納入20篇文獻(xiàn)，其中系統(tǒng)評(píng)價(jià)／Meta分析17篇，經(jīng)濟(jì)學(xué)研究3篇。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 快速HTA分析文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2．2 納入文獻(xiàn)的基本特征及其質(zhì)量評(píng)價(jià)

所有研究的基本特征見表1和表2。文獻(xiàn)總體質(zhì)量良好。

2．3 有效性評(píng)價(jià)

2．3．1 IPF

臨床癥狀改善率：3篇Meta分析［18，20-21］顯示，與聯(lián)用安慰劑相比，激素如潑尼松、環(huán)磷酰胺等聯(lián)用NAC時(shí)可顯著提高臨床癥狀改善率。

DLco：3篇Meta分析［18-19，21］顯示，NAC與安慰劑相比，激素聯(lián)用NAC和吡非尼酮聯(lián)用NAC均存在顯著差異；其中1篇［22］顯示，聯(lián)用NAC與聯(lián)用其他類藥物相比無顯著差異。

表1 納入Meta分析研究的基本特征

表2 納入經(jīng)濟(jì)學(xué)研究的基本特征

VC：3篇Meta分析［18-19，22］顯示，治療后NAC組IPF患者VC高于對(duì)照組，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2．3．2 COPD與慢性支氣管炎

臨床癥狀改善率：5篇Meta分析［6，10，14，16-17］顯示，與聯(lián)用安慰劑相比，β受體激動(dòng)劑、激素及氨溴索、孟魯司特等聯(lián)用NAC時(shí)可顯著提高臨床癥狀改善率。

急性加重頻率：7篇Meta分析［8，11-13，15-17］顯示，治療后NAC組COPD患者急性加重頻率低于對(duì)照組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05）。

FEV1：4篇Meta分析［3，6，10，14］顯示，NAC與安慰劑相比，NAC可顯著改善FEV1水平；另有4篇［9，11-13］顯示，聯(lián)用NAC與聯(lián)用安慰劑相比無顯著差異。

PaCO2：1篇Meta分析［8］顯示，NAC與安慰劑相比，NAC可顯著改善PaCO2水平；另有1篇［14］顯示，聯(lián)用NAC與聯(lián)用安慰劑相比無顯著差異。

PaO2：2篇Meta分析［8，10］顯示，NAC與安慰劑相比，NAC可顯著改善PaO2水平；另有1篇［14］顯示，聯(lián)用NAC與聯(lián)用安慰劑相比無顯著差異。

FVC：2篇Meta分析［3，10］顯示，NAC與安慰劑相比，NAC可顯著改善PaO2水平；另有2篇［11，13］顯示，聯(lián)用NAC與聯(lián)用安慰劑相比無顯著差異。

2．4 安全性評(píng)價(jià)

NAC常見的不良反應(yīng)為胃腸紊亂、皮膚病、口干、關(guān)節(jié)疼痛。納入的20篇文獻(xiàn)均未顯示出NAC和對(duì)照組存在顯著性差異。針對(duì)泡騰片是否會(huì)比其他劑型對(duì)胃部刺激更強(qiáng)或不良反應(yīng)更多，尚未檢索到相關(guān)的SR／Meta分析?！稓W洲藥典》通則中已明確闡明口服片劑可代指泡騰片［25］。暫可認(rèn)為NAC的泡騰片不良反應(yīng)治療時(shí)與常規(guī)劑型相比無明顯差異。NAC有很好的耐受性，且其不良反應(yīng)無劑量依賴性［17］。

2．5 經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)

GRANDJEANA等［24］的研究表明，NAC在冬季使用能顯著降低慢性支氣管炎發(fā)作的例數(shù)、降低患病天數(shù)和住院率。直接成本：未NAC的為869瑞士法郎，NAC的為700瑞士法郎；間接成本：未NAC的為1 324瑞士法郎，NAC的為779瑞士法郎。有報(bào)道指出，600 mg NAC每日1次，對(duì)于肺功能FEV1及VC無明顯改善，但使用1 200 mg或1 800 mg NAC后可能會(huì)減少肺氣腫的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量，減少醫(yī)療成本［7，23］。NAC長期使用是獲益的。SUN等［26］發(fā)現(xiàn)靜脈注射或腸內(nèi)注射可能比口服給藥成本效益更佳。

3 討論

由于本研究為快速HTA，對(duì)納入的研究僅作定性分析，且納入的文獻(xiàn)數(shù)量較少，結(jié)果具有一定的局限性。有條件時(shí)仍需系統(tǒng)檢索隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行Meta分析對(duì)乙酰半胱氨酸進(jìn)行全面的衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估。

分析上述結(jié)論所產(chǎn)生的差異。首先，由于文獻(xiàn)質(zhì)量參差不齊，導(dǎo)致得出的結(jié)論有一定誤差；其次，納入文獻(xiàn)給予NAC的劑量有差別，分600 mg每日1次和1 200 mg每日1次不等，納入文獻(xiàn)中的低劑量為≤600 mg，大劑量為≥600 mg；再次，由于觀察時(shí)限的差異導(dǎo)致結(jié)果的出入，雷霆等［6］納入的研究觀察時(shí)限只有15 d，而SHEN等［12］納入的研究時(shí)間為4個(gè)月至3年，2項(xiàng)研究最后針對(duì)NAC的使用是否能顯著改善FEV1的水平有差異。

對(duì)于不同的給藥劑量，6篇Meta分析［8，11-13，15，17］顯示，高劑量對(duì)于急性加重率的控制和臨床癥狀緩解率的改善都強(qiáng)于低劑量組，且NAC的不良反應(yīng)無劑量依賴性。故針對(duì)COPD可使用1 200 mg每日1次進(jìn)行治療與維持，對(duì)于慢性支氣管炎可以給予NAC 600 mg［17］。

綜上所述，根據(jù)本研究的評(píng)估，NAC具有良好的有效性，雖然胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率較高，但仍認(rèn)為具有較好的安全性，在我國應(yīng)用具有良好的經(jīng)濟(jì)性。