慕轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)，李 征，張 鑫，林巖松

1.中國醫(yī)學科學院、北京協(xié)和醫(yī)學院北京協(xié)和醫(yī)院核醫(yī)學科，北京 100730；

2.核醫(yī)學分子靶向診療北京市重點實驗室，北京100730

分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC）預后相對良好，但仍有5%～25%的DTC患者可發(fā)展為遠處轉(zhuǎn)移［1-2］，尤以肺轉(zhuǎn)移最為常見，占到遠處轉(zhuǎn)移患者的55%～85%［3-4］。131I治療是DTC伴遠處轉(zhuǎn)移患者行甲狀腺全切術(shù)后的首選治療方式，大部分攝碘良好的遠處轉(zhuǎn)移患者經(jīng)規(guī)范治療后可長期生存［5］，部分肺部微小轉(zhuǎn)移患者經(jīng)131I治療后肺部病灶甚至消失，達到完全緩解（complete remission，CR）。然而，仍有約1/3的DTC患者的遠處轉(zhuǎn)移病灶并不攝碘，或在多次131I治療后失去攝碘特性，被稱為碘難治性分化型甲狀腺癌（radioactive iodine refractory differentiated thyroid cancer，RAIR-DTC）［6］。RAIR-DTC患者的預后差，其10年生存率僅為10%左右，部分進展迅速者生存期僅3～5年［6］。由此RAIR-DTC成為目前本領(lǐng)域的研究重點。其中，對于131I全身顯像（whole body scan，WBS）陰性但確有結(jié)構(gòu)性病變存在的患者，經(jīng)驗性131I治療在其中所發(fā)揮的作用仍不明確。有研究發(fā)現(xiàn)，部分患者經(jīng)過經(jīng)驗性131I治療后血清甲狀腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）水平下降［7］，但其他研究顯示經(jīng)驗性131I治療的殺瘤效果并不理想，并未對患者長期預后有顯著改善［8-9］。因此，如何早期識別RAIR-DTC，何時終止131I治療，何時采取除手術(shù)、131I治療和促甲狀腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）抑制等一線治療外的其他系統(tǒng)性治療方式，也成為目前臨床上亟待解決的幾大難題。本文側(cè)重于甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid cancer，PTC）伴不攝碘性肺轉(zhuǎn)移患者的131I治療終止時機，通過比較這部分患者在經(jīng)驗性131I治療和僅TSH抑制治療時的血清Tg反應和CT顯示的肺部病灶變化情況，以探索經(jīng)驗性131I治療對于PTC伴不攝碘性肺轉(zhuǎn)移患者的必要性。

1 資料和方法

1.1 一般資料

回顧性分析2008年—2019年就診于北京協(xié)和醫(yī)院核醫(yī)學科的45例PTC伴肺轉(zhuǎn)移患者。納入標準：①曾行甲狀腺全切或近全切術(shù)；② 病理學診斷為PTC；③經(jīng)病理學證實或影像學與血清學結(jié)合提示的肺轉(zhuǎn)移，不伴其他部位遠處轉(zhuǎn)移；④Tg抗體（Tg antibody，TgAb）＜115 kU/L；⑤ 術(shù)后行TSH抑制治療（TSH＜0.1 mU/L）及至少2次131I治療；⑥131I治療后全身顯像（post treatment whole body scan，RxWBS）未見肺部攝碘灶或逐漸喪失攝碘功能；⑦ 繼續(xù)單一TSH抑制治療下規(guī)律隨訪，有可供分析的數(shù)據(jù)。

1.2 分組和方法

所有45例PTC伴肺轉(zhuǎn)移灶患者進行自身前后對照。所有患者在清甲成功后再次行131I治療，后續(xù)RxWBS一直未見肺部病灶攝碘或原攝碘病灶失去攝碘功能，則將清甲成功后再次行清灶治療后RxWBS所示肺部病灶不攝碘對應的131I治療視為經(jīng)驗性131I治療，中位治療劑量為5.55 GBq。經(jīng)驗性131I治療前最后一次所測抑制性Tg記為Tg1，經(jīng)驗性131I治療后6～12個月所測抑制性Tg記為Tg2。患者距最后一次131I治療6個月以上的TSH抑制治療階段（僅服用左旋甲狀腺素片）視為僅TSH抑制治療期。期間首次復查視為僅TSH抑制治療期初，此時的抑制性Tg記為Tg3；最近一次復查視為僅TSH抑制治療期末，此時的抑制性Tg記為Tg4。若中途應用靶向藥物治療、放化療等其他治療措施，則僅TSH抑制治療期末截止為應用其他治療前最后一次復查。具體流程見圖1。中位隨訪時長為23.7（4.6～79.8）個月。通過自身前后對照，比較經(jīng)驗性131I治療前后的抑制性Tg水平（Tg1與Tg2）是否有所改善，并進一步比較經(jīng)驗性131I治療及僅TSH抑制治療兩階段的Tg變化速度和影像學變化［CT顯示是否出現(xiàn)疾病進展（progressive disease，PD）］是否有差異。抑制性Tg的監(jiān)測均需滿足TSH＜0.1 mU/L，TgAb＜115 kU/L；Tg變化速度定義為抑制性Tg的上升水平（ng·mL-1·月-1）。影像學變化采用CT掃描，應用實體瘤療效評價標準（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST）1.1版進行評估：所有測量的靶病灶（直徑≥1.0 cm）直徑和相對增加至少20%，且滿足直徑和的絕對值增加至少0.5 cm；或出現(xiàn)一個或多個新病灶，視為疾病PD，否則視為non-PD。觀察在僅TSH抑制治療期間患者的無進展生存期（progression-free survival，PFS）。

圖1 患者治療流程圖Fig.1 Flow-chart of treatment

1.3 統(tǒng)計學處理

采用IBM SPSS 23.0軟件分析數(shù)據(jù)，符合正態(tài)分布的定量資料用±s表示，不符合正態(tài)分布的定量資料用M（P25，P75）表示；定性資料以頻數(shù)（百分比）表示。采用配對樣本W(wǎng)ilcoxon符號秩和檢驗比較經(jīng)驗性131I治療前后的抑制性Tg水平，以及兩種治療階段下的Tg變化速度；采用配對樣本的χ2檢驗比較兩種治療階段1年左右的CT變化；采用Kaplan-Meier模型評估患者在僅TSH抑制治療時的PFS。所有統(tǒng)計學檢驗以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

45例PTC患者的臨床病理學資料見表1。其中女性患者31例（68.9%），男性患者14例（31.1%）。年齡小于55歲患者較55歲及以上者多（82.2% vs 17.8%）。24例（53.3%）患者術(shù)后病理學檢查報告了病理學亞型，其中經(jīng)典型13例（28.9%），濾泡亞型3例（6.7%），兼有上述兩種亞型者3例（6.7%），實體亞型和高細胞亞型各2例（4.4%），兼有經(jīng)典型和高細胞兩種亞型者1例（2.2%）。38例（84.5%）患者檢測了BRAF基因的突變情況，突變者遠遠高于野生型（66.7% vs 17.8%）。19例（42.2%）患者檢測了TERT啟動子突變情況，約13.3%的患者檢測出TERT突變，28.9%未突變。

2.2 經(jīng)驗性131I治療和僅TSH抑制治療前后Tg變化和Tg變化速度

45例PTC患者在經(jīng)驗性131I治療前中位Tg水平為5.10（2.10，11.78）ng/mL，治療后中位Tg水平為5.63（3.20，15.53）ng/mL，兩者之間差異有統(tǒng)計學意義（P=0.001）。僅TSH抑制治療期初中位Tg水平為6.20（3.10，16.96）ng/mL，僅TSH抑制治療期末中位Tg水平為10.70（4.17，29.81）ng/mL，兩者之間差異有統(tǒng)計學意義（P=0.003）。經(jīng)驗性131I治療前后和僅TSH抑制治療1年左右時的Tg水平變化見圖2。進一步分析45例PTC患者在兩種治療階段的Tg變化速度，發(fā)現(xiàn)經(jīng)驗性131I治療前后中位Tg變化速度為0.07（-0.01，0.23）ng·mL-1·月-1，僅TSH抑制治療期間中位Tg變化速度為0.03（-0.01，0.50）ng·mL-1·月-1，兩者之間未見明顯差異（P=0.123）。

表1 45例PTC患者的臨床病理學特征Tab.1 Clinicopathologic features of 45 PTC patients

2.3 經(jīng)驗性131I治療和僅TSH抑制治療時病灶的影像學變化

45例PTC患者中有31例（68.9%）于經(jīng)驗性131I治療后在本院定期行CT隨訪，其中7例（22.6%）在僅TSH抑制治療1年后出現(xiàn)PD；采用這31例患者在僅TSH抑制治療期間的CT病灶進展情況估計PFS，發(fā)現(xiàn)這部分PTC伴不攝碘性肺轉(zhuǎn)移患者在僅TSH抑制治療時的中位PFS可達到54.4（46.5，66.2）個月（圖3）。進一步追溯經(jīng)驗性131I治療前后CT結(jié)果，有12例可追蹤到經(jīng)驗性131I治療前后1年病灶在CT中所呈現(xiàn)的變化。比較這部分患者經(jīng)驗性131I治療前后1年及僅TSH抑制治療時1年的CT變化結(jié)果，差異無統(tǒng)計學意義（P=1.000）。

圖2 經(jīng)驗性131I治療前后和僅TSH抑制治療1年時的抑制性Tg水平變化Fig.2 The suppressed thyroglobulin (Tg) levels before and after empiric 131I therapy,and 1 year after TSH suppressive therapy alone

圖3 31例PTC伴不攝碘性肺轉(zhuǎn)移患者在僅TSH抑制治療時的無進展生存期Fig.3 Progression-free survival (PFS) in 31 PTC patients with non-radioiodine (RAI)-avid pulmonary metastases during TSH suppressive therapy alone

3 討 論

遠處轉(zhuǎn)移灶的攝碘性是這部分患者預后的獨立風險因素之一，不攝碘型PTC患者往往預后更差、生存期更短［10-11］。出現(xiàn)此種情況的原因，一方面可能在于不攝碘型PTC更傾向于呈現(xiàn)失分化狀態(tài)，惡性程度更高；另一方面，131I治療對于此部分患者治療效果有限。因此，明確131I 治療對于不攝碘型PTC患者的必要性，顯得尤為重要。對于131I 治療無效的患者，應及時終止重復的131I 治療，避免不必要的TSH刺激及輻射暴露。不同于以往研究，為避免劑量過小及殘余甲狀腺組織對肺部轉(zhuǎn)移灶攝碘性判斷的干擾，本研究僅納入了清甲成功后再次行131I 治療，且RxWBS仍陰性的患者，中位131I治療劑量達5.55 GBq。

首先，我們觀察了經(jīng)驗性131I 治療前后Tg水平的變化，發(fā)現(xiàn)經(jīng)驗性131I治療后血清Tg水平相對治療前明顯升高，這也與我們前期研究結(jié)果相似［12］，初步提示我們經(jīng)驗性131I治療的非必要性。研究顯示，131I在甲狀腺癌全切術(shù)后患者體內(nèi)的有效半衰期（effective half-life time，Te）為2～5 d［13］。本文中，我們將距前次131I治療6個月以上（≥36～90個Teff）且除TSH抑制治療外無其他干預措施時視為僅TSH抑制治療期，進一步比較了經(jīng)驗性131I治療與僅TSH抑制治療兩階段的血清學和影像學變化，發(fā)現(xiàn)血清Tg變化速度和病灶影像學變化均未顯示明顯差異。更警示我們131I治療對于已失去攝碘特性的PTC伴遠處轉(zhuǎn)移患者的療效甚微，相對于僅TSH抑制治療未見明顯優(yōu)勢。尤其值得我們注意的是，一部分患者在經(jīng)驗性131I治療后血清Tg水平較治療前增高，而在僅TSH抑制治療期間則呈現(xiàn)下降趨勢。對于這部分患者，131I不僅未發(fā)揮其治療效果，反而可能由于治療前TSH準備導致對病灶的激發(fā)作用，以及其他目前尚無法知曉的作用機制，使得腫瘤發(fā)展進程加速。既往研究發(fā)現(xiàn)，可從經(jīng)驗性131I治療中獲益的人群大多為小劑量診斷性全身顯像（diagnostic whole body scan，DxWBS）陰性但大劑量RxWBS陽性的患者［14］，而RxWBS陰性的患者幾乎無法從131I治療中獲益［9］。且按照2015年美國甲狀腺協(xié)會（American Thyroid Association，ATA）指南，這部分RxWBS陰性但確有結(jié)構(gòu)性病變存在的患者應視為RAIR-DTC。因此，本研究無疑為再次131I治療前實時動態(tài)評估的必要性提供了證據(jù)，尤其應重視前期131I治療反應，權(quán)衡再次131I治療的獲益及風險［15］。在缺乏患者病情客觀緩解證據(jù)的情況下，經(jīng)驗性131I治療應及時被終止，不應每間隔6～12個月進行1次131I治療。而2015年ATA指南也僅對攝碘性較好的肺部微小轉(zhuǎn)移病灶，有望通過131I治療達到最佳治療反應（excellent response，ER）的患者做了間隔6～12個月再次131I治療的推薦［16］。另外，根據(jù)RECIST 1.1評估標準，本研究中此部分RAIRDTC患者在僅TSH抑制治療期間的中位PFS可達到54.4個月，這提示我們TSH抑制治療在疾病進程中起到的基礎(chǔ)性抑制作用不應被忽視?？紤]到其他治療方式如靶向藥物、免疫治療等帶來的不良反應以及后續(xù)耐藥性的產(chǎn)生，需嚴格把握應用指征，權(quán)衡利弊后再決定進一步治療方案。

綜上所述，131I治療對于不攝碘的PTC肺轉(zhuǎn)移患者療效有限，并可能加速疾病進展，宜及時終止經(jīng)驗性131I治療。對于病情較為穩(wěn)定的患者，僅TSH抑制治療下密切監(jiān)測不失為一定時間段內(nèi)的一項重要診治措施。