倪文騏，朱峰，呂曉川

(中央軍委聯(lián)合參謀部警衛(wèi)局衛(wèi)生保健處，北京 100017)

根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)的定義，超重和肥胖是指可損害健康的異常或過量脂肪累積，常用體質(zhì)指數(shù)(BMI)來進(jìn)行界定和分級(jí)，BMI≥25 kg/m2時(shí)為超重，BMI≥30 kg/m2時(shí)為肥胖。2003年《中國(guó)成人超重和肥胖癥預(yù)防控制指南(試用)》提出以BMI≥24 kg/m2為中國(guó)成人超重的界限，以BMI≥28 kg/m2為中國(guó)成人肥胖的界限[1]。WHO最新的數(shù)據(jù)顯示，全球范圍內(nèi)逾19億成年人超重，其中超過6.5億人肥胖[2]。肥胖與血脂異常、高血壓、2型糖尿病(T2DM)等相關(guān)。減重可以有效改善上述病癥或降低患病風(fēng)險(xiǎn)。

肥胖癥主要有生活方式干預(yù)、藥物治療和減重手術(shù)[3]三種治療方法。生活方式干預(yù)是首選，同時(shí)也是藥物治療和減重手術(shù)治療的基礎(chǔ)。生活方式干預(yù)往往起效慢，且需要有很強(qiáng)的意志力。而減重手術(shù)雖有立竿見影的效果，但面臨術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)和昂貴的手術(shù)費(fèi)用[4]，使得大多數(shù)肥胖癥患者望而卻步。因此，減重藥物在治療肥胖癥中扮演了重要的角色。本文對(duì)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)的可長(zhǎng)期應(yīng)用(>12周)的減重藥物及未來具有上市潛力的減重藥物進(jìn)行綜述。

1 已退市的減重藥物

減重藥物的安全性問題不容忽視，很多減重藥物因?yàn)閲?yán)重的安全風(fēng)險(xiǎn)而撤市。綿羊甲狀腺提取物因能導(dǎo)致心律失常和死亡而被禁止使用；二硝基酚(dinitrophenol)因會(huì)引發(fā)致命的體溫過高、粒細(xì)胞缺乏癥和白內(nèi)障于1938年被禁止使用；芬氟拉明(fenfluramine)和右芬氟拉明(dexfenfluramine)由于心臟毒性和肺動(dòng)脈高壓風(fēng)險(xiǎn)于1997年一同撤市；西布曲明(sibutramine)由于心血管終點(diǎn)事件的風(fēng)險(xiǎn)增加于2010年撤市[5]；利莫那班(rimonabant)由于其顯著的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，如癲癇發(fā)作、抑郁、焦慮、失眠、攻擊性和自殺傾向于2008年撤市[6]。氯卡色林(lorcaserin)由于會(huì)增加癌癥(包括胰腺癌、結(jié)直腸癌和肺癌等)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)于2020年2月被要求撤市[7]。

2 現(xiàn)有批準(zhǔn)上市的減重藥物

2.1 奧利司他(orlistat) 1999年奧利司他(120 mg)作為減重處方藥(Xenical?)獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)，2007年奧利司他(60 mg)被美國(guó)FDA批準(zhǔn)為非處方藥(Alli?)。同時(shí)它也是目前我國(guó)唯一的合法減重藥物。奧利司他是一種長(zhǎng)效和強(qiáng)效的特異性胃腸道脂肪酶抑制劑，它能夠特異性地與胃和胰脂肪酶的絲氨酸殘基結(jié)合，使脂肪酶失活，而不能將食物中的脂肪(主要是三酰甘油)分解為游離脂肪酸和單?；视?，阻礙了脂肪在消化道的吸收，通常可使脂肪的吸收減少30%，從而使體質(zhì)量下降[8]。

一個(gè)納入17項(xiàng)RCTs研究共10 435人的薈萃分析結(jié)果顯示，用藥至少1年后，奧利司他(120 mg)組體質(zhì)量比安慰劑組平均多減輕3.07 kg (95%CI：2.37～3.76,P<0.001)。此外，與安慰劑組對(duì)比，奧利司他可使肥胖或超重人群的總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、糖化血紅蛋白(HbA1c)和空腹血糖(FPG)降低，并大大降低糖尿病的發(fā)病率，同時(shí)還有輕微降低收縮壓(SBP)的作用[9]。

對(duì)比中樞性食欲抑制劑，奧利司他的安全性較高，即使超劑量服用也未見明顯的毒性反應(yīng)。常見的不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)(包括脂肪瀉、腹脹、腹痛、大便緊急感、大便失禁、油性斑點(diǎn)等)，給用藥者(尤其是司機(jī)或需要長(zhǎng)時(shí)間辦公的人士)帶來了不少的困擾。不過這些胃腸道反應(yīng)通常是輕度和一過性的，低脂飲食可顯著減輕胃腸道反應(yīng)。長(zhǎng)期服用奧利司他會(huì)抑制脂溶性維生素的吸收，可使用復(fù)合維生素片來補(bǔ)充。此外，奧利司他與一些藥物(尤其是治療窗窄的藥物)的相互作用也需要引起重視，如與華法林或其他抗凝藥物合用時(shí)，應(yīng)監(jiān)測(cè)患者的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)，注意出血情況；與環(huán)孢素合用時(shí)會(huì)降低它的血藥濃度，應(yīng)加強(qiáng)血藥濃度監(jiān)測(cè)，調(diào)整用量；與抗癲癇藥苯妥英鈉、硫噴妥鈉等抗癲癇藥合用時(shí)，應(yīng)注意可能引起驚厥；與左甲狀腺素合用，可降低它的血藥濃度，應(yīng)監(jiān)測(cè)甲狀腺功能變化；與抗心律失常藥胺碘酮、普羅帕酮合用，應(yīng)注意可能引起心律失常[8]。關(guān)于奧利司他與結(jié)腸癌的關(guān)系，目前的研究并未證實(shí)其與結(jié)腸癌有密切的聯(lián)系[10]。2009年美國(guó)FDA提示奧利司他可能會(huì)引起嚴(yán)重肝損傷，但沒有足夠的證據(jù)證實(shí)奧利司他與肝損傷的必然聯(lián)系[11]，盡管如此，這仍然需要我們保持警惕，并長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)。

2.2 芬特明/托吡酯(phentermine/topiramate) 芬特明是1959年美國(guó)FDA批準(zhǔn)的短期治療肥胖的食欲抑制劑，主要通過加強(qiáng)去甲腎上腺素(NE)和多巴胺(DA)的釋放來產(chǎn)生抑制食欲的作用。托吡酯于1996年被批準(zhǔn)用于治療癲癇，并于2004年被批準(zhǔn)用于治療偏頭痛，托吡酯減重的確切機(jī)制尚不明確，可能是通過調(diào)節(jié)γ-氨基丁酸(GABA)受體、抑制碳酸酐酶和拮抗谷氨酸來實(shí)現(xiàn)的[12]。VIVUS公司將芬特明和托吡酯聯(lián)用，不但可以減少兩種藥物的用量，而且比單獨(dú)使用效果更好，不良反應(yīng)更小。芬特明/托吡酯控釋膠囊Qsymia?于2012年在美國(guó)批準(zhǔn)上市。

一個(gè)納入2項(xiàng)RCTs研究共2 985人的薈萃分析結(jié)果顯示，用藥至少1年后，芬特明/托吡酯(15 mg/92 mg)組體質(zhì)量比安慰劑組平均多減輕9.77 kg (95%CI：7.81～11.73,P<0.001)。此外，對(duì)比安慰劑組，芬特明/托吡酯能降低HbA1c、FPG、三酰甘油(TG)和SBP，升高高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)，但是會(huì)加快心率(HR)[9]。

芬特明/托吡酯常見的不良反應(yīng)是口干、頭暈、便秘、失眠、味覺障礙和感覺異常。鑒于芬特明的結(jié)構(gòu)類似苯丙胺，長(zhǎng)期服用易產(chǎn)生身體或心理上的依賴，應(yīng)注意避免藥物濫用。由于托吡酯會(huì)增加新生兒唇腭裂風(fēng)險(xiǎn)，F(xiàn)DA已將芬特明/托吡酯歸為妊娠毒性X級(jí)藥物，禁用于已妊娠或即將妊娠的婦女[12]。

2.3 安非他酮/納曲酮(bupropion/naltrexone) 安非他酮是一種選擇性NE和DA再攝取抑制劑，主要用于治療抑郁癥、季節(jié)性情緒失調(diào)和輔助戒煙。安非他酮能促進(jìn)大腦弓狀核中NE和DA水平的升高，從而激發(fā)阿片-促黑素細(xì)胞皮質(zhì)素原(POMC)通路，產(chǎn)生食欲抑制，不過POMC的激活導(dǎo)致了β-內(nèi)啡肽的負(fù)反饋，使食欲增加，單用減肥效果有限。納曲酮是一種被批準(zhǔn)用于治療酒精和阿片依賴的阿片受體拮抗劑。納曲酮能阻斷β-內(nèi)啡肽信號(hào)，能增強(qiáng)安非他酮對(duì)POMC的作用。兩者組合使用的減重效果明顯優(yōu)于單藥使用[8]。安非他酮/納曲酮緩釋片于2014年在美國(guó)批準(zhǔn)上市。一個(gè)納入4項(xiàng)RCTs研究共3 239人的薈萃分析結(jié)果顯示，用藥至少1年后，安非他酮/納曲酮(32 mg/360 mg)組體質(zhì)量比安慰劑組平均多減輕4.39 kg (95%CI：3.72～5.05,P<0.001)。此外，對(duì)比安慰劑組，安非他酮/納曲酮能降低HbA1c、FPG、TG、LDL-C，但是由于安非他酮對(duì)DA和NE的作用，會(huì)小幅度加快HR和升高SBP[9]安非他酮/納曲酮常見的不良反應(yīng)包括惡心、便秘、頭痛、頭暈、疲勞、嘔吐和口干。此外，安非他酮可能導(dǎo)致癲癇發(fā)作及自殺念頭或行為[13-14]，應(yīng)引起注意。

2.4 利拉魯肽(liraglutide) 2010年利拉魯肽(1.2 mg/d或1.8 mg/d)被批準(zhǔn)用于2型糖尿病的治療，2014年利拉魯肽(3 mg/d)獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于減重。利拉魯肽是一種胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)類似物，葡萄糖依賴性的促進(jìn)胰島素分泌和抑制胰高血糖素分泌、延緩胃排空、抑制食欲和增加飽腹感[8]。一個(gè)納入4項(xiàng)RCTs研究共4 978人的薈萃分析結(jié)果顯示，用藥至少1年后，利拉魯肽(3 mg/d)組體質(zhì)量比安慰劑組平均多減輕5.25 kg(95%CI：4.32～6.17,P<0.001)。此外，對(duì)比安慰劑組，利拉魯肽能降低HbA1c、TG和SBP，但是會(huì)小幅度加快HR[9]。

利拉魯肽最常見的不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng)，包括惡心、嘔吐、腹瀉、消化不良[8]。據(jù)報(bào)道，利拉魯肽引起的嚴(yán)重的不良反應(yīng)包括急性胰腺炎、肝膽疾病、腎功能損害、房室傳導(dǎo)阻滯、心動(dòng)過速、男性生殖功能障礙[15]和自殺傾向[16]等。利拉魯肽可增加嚙齒類動(dòng)物的甲狀腺C細(xì)胞瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但人類使用本藥是否引發(fā)甲狀腺C細(xì)胞瘤尚不明確[17]。因此，有甲狀腺髓樣癌病史或家族史者及2型多發(fā)性內(nèi)分泌腺腫瘤綜合征患者禁用本藥。此外，利拉魯肽為皮下注射劑，不可避免地會(huì)帶來注射部位的疼痛與硬結(jié)。

3 未來可能上市的減重藥物

3.1 腸促胰素類似物及雙/多靶點(diǎn)激動(dòng)劑

3.1.1 索馬魯肽(semaglutide) 索馬魯肽是2017年美國(guó)FDA批準(zhǔn)的一種治療糖尿病的長(zhǎng)效GLP-1類似物。一項(xiàng)評(píng)估索馬魯肽減重效果的Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，第52周時(shí)相比基線體質(zhì)量，安慰劑組平均減重2.3%，利拉魯肽組(3.0mg/d)平均減重7.8%，索馬魯肽組(0.05 mg/d、0.1 mg/d、0.2 mg/d、0.3 mg/d、0.4 mg/d)平均減重6.0%、8.6%、11.6%、11.2%、13.8%。與安慰劑組相比，索馬魯肽所有劑量組均有顯著性差異。而且，索馬魯肽(≥0.2 mg/d)減重效果優(yōu)于利拉魯肽(3.0mg/d)，不良反應(yīng)(惡心和嘔吐等)程度卻與利拉魯肽相似[18]。2019年9月美國(guó)FDA批準(zhǔn)諾和諾德公司的口服索馬魯肽上市，這是世界上第一個(gè)可口服的GLP-1類似物，極大地提高了患者的治療依從性。研究發(fā)現(xiàn)每日口服14 mg索馬魯肽比每日皮下注射1.8 mg利拉魯肽有更好的減重效果，索馬魯肽口服制劑的安全性和耐受性與皮下注射的利拉魯肽及其他GLP-1類似物沒有明顯區(qū)別[19]。

3.1.2 GLP-1R/GCGR雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑 GLP-1R激動(dòng)劑能夠減少能量的攝入，而胰高血糖素(GCG)的生理作用是升高血糖、分解脂肪和產(chǎn)熱[20]，能夠增加能量的消耗。因此，理論上具有GLP-1R和GCGR雙靶點(diǎn)激動(dòng)活性的肽類激素會(huì)具有良好的減重效果。為了避免GCGR引起的高血糖和其他潛在的不良反應(yīng)，同時(shí)維持GLP-1R激動(dòng)劑減輕體質(zhì)量和降低HbA1c的預(yù)期效果，在GLR-1R和GCGR激動(dòng)活性中間找到平衡尤為關(guān)鍵[21]。一項(xiàng)評(píng)估GLP-1R和GCGR雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑MEDI0382(Medimmune公司)的Ⅱa期臨床試驗(yàn)顯示，42 d后，MEDI0382組的平均體質(zhì)量較安慰劑組多減輕了2.14 kg(90%CI:1.31～3.13,P=0.0008)。該藥的主要不良反應(yīng)是胃腸道不良反應(yīng)及食欲下降[22]。

3.1.3 GLP-1R/GIPR雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑 葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)由腸道K細(xì)胞分泌，它和GLP-1均能促進(jìn)餐后胰島素的分泌。禮來公司的一項(xiàng)為期26周的GLP-1R/GIPR雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑(LY3298176)Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，與度拉糖肽和安慰劑相比，LY3298176顯著改善了所有治療患者各項(xiàng)臨床觀察終點(diǎn)。其中體質(zhì)量方面，5 mg、10 mg、15 mg的LY3298176組的平均體質(zhì)量較安慰劑組分別多減輕了4.4 kg(P<0.01)、8.3kg(P<0.01)、10.9kg(P<0.01)；而相比于度拉糖肽(1.5 mg)組,5 mg、10 mg、15 mg的LY3298176組的平均體質(zhì)量分別多減輕了1.9 kg(P=0.0521)、6.0 kg(P<0.001)、8.6kg(P<0.001)。而且，LY3298176組中有14%～71%的患者實(shí)現(xiàn)了至少5%的減重目標(biāo)(度拉糖肽組為22%，安慰劑組為0%)，有6%～39%的患者實(shí)現(xiàn)了至少10%的減重目標(biāo)(度拉糖肽組為9%，安慰劑組為0%)。該藥的主要不良反應(yīng)是胃腸道不良反應(yīng)及食欲下降[23]。

3.1.4 GLP-1R/GCGR/GIPR多靶點(diǎn)激動(dòng)劑 雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑的階段性成功激起了對(duì)單分子多靶點(diǎn)激動(dòng)劑的研發(fā)興趣。Finan等研發(fā)的一種GLP-1R/GCGR/GIPR多靶點(diǎn)激動(dòng)的單分子多肽，能抵抗二肽激肽酶-Ⅳ(DPP-4)的降解，在三種受體上都表現(xiàn)出極高的活性，其效力是三種天然配體的10倍，并表現(xiàn)出很高的協(xié)同活性。在臨床前研究中，低劑量的GLP-1R/GCGR/GIPR多靶點(diǎn)激動(dòng)劑組將飲食誘導(dǎo)肥胖模型(DIO)小鼠的體質(zhì)量減少近30%(主要是體脂減少)。此外，這種單分子多肽還能改善小鼠的葡萄糖耐量，降低血糖和逆轉(zhuǎn)肝臟脂肪變性[24-25]。GLP-1R/GCGR/GIPR多靶點(diǎn)激動(dòng)劑目前仍處于早期研究階段。

3.2 特索芬辛(tesofensine) 特索芬辛是一種NE、DA和5-羥色胺(5-HT)再攝取抑制劑，最初是為了治療帕金森或阿爾茨海默病而開發(fā)的藥物，但沒能達(dá)到預(yù)期的治療效果。然而，在治療過程中患者意外的體質(zhì)量減輕促使了研究者們將目光轉(zhuǎn)向減重藥物開發(fā)[26]。一項(xiàng)評(píng)價(jià)特索芬辛減重療效的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，24周后，安慰劑組體質(zhì)量平均減輕了2.0%，而0.25 mg、0.5 mg、1.0 mg特索芬辛組體質(zhì)量分別平均減輕了4.5%、9.2%和10.6%，優(yōu)于安慰劑組(P<0.001)。特索芬辛引起的最常見不良反應(yīng)包括口干、惡心、便秘、大便干燥、腹瀉和失眠。與安慰劑組相比，0.25 mg和0.5 mg特索芬辛組血壓無明顯升高，而0.5 mg特索芬辛組的HR升高了7.4次/min(P=0.0001)[27]。目前，評(píng)估特索芬辛減重療效的Ⅲ期臨床試驗(yàn)已經(jīng)完成，結(jié)果顯示，在24周后，特索芬辛組平均體質(zhì)量減輕了10%，超過一半的患者體質(zhì)量減輕了10%以上，與安慰劑組相比，0.25 mg和0.5 mg的特索芬辛組體質(zhì)量減輕均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。目前該藥已經(jīng)在墨西哥和阿根廷提交了新藥上市申請(qǐng)，預(yù)計(jì)不久的將來便會(huì)上市[28]。

3.3 SGLT1/2抑制劑 在腎臟近曲小管中，原尿中80%～90%的葡萄糖是通過SGLT2重吸收入血，其余部分則是在腎臟S2/S3段的SGLT1重吸收。在抑制SGLT2后，SGLT1代償性重吸收葡萄糖，可阻止30%～40%的葡萄糖從尿中排出，從而減弱了SGLT2抑制劑的降糖和減重作用[29]。此外，SGLT1在腸道中也有表達(dá)，抑制SGLT1已被證實(shí)可以減少腸道葡萄糖的吸收[30]。因此，能夠同時(shí)抑制SGLT1和SGLT2的藥物或許能有不錯(cuò)的減重效果。利格列凈(licogliflozin)是一種SGLT1/2雙抑制劑。研究顯示，與安慰劑組相比，在使用利格列凈(150 mg/d)治療12周后，平均體質(zhì)量多減輕了5.7%(P<0.001)，而且還顯著改善了糖尿病患者的代謝參數(shù)，如餐后血糖、胰島素水平等。利格列凈最常見的不良反應(yīng)是腹瀉，而腹脹、腹痛的發(fā)生率較低[31]。

4 結(jié)語(yǔ)與展望

減重藥物是肥胖癥在生活方式干預(yù)失敗后的重要治療選項(xiàng),需要長(zhǎng)期治療。因此，治療肥胖癥的藥物應(yīng)該兼顧安全性和有效性，尤其是長(zhǎng)期安全性問題。減重藥物的研發(fā)重點(diǎn)已從單靶點(diǎn)轉(zhuǎn)向多靶點(diǎn)，側(cè)重于不同作用機(jī)制的藥物聯(lián)用，減少聯(lián)用藥物中每個(gè)單藥的劑量，達(dá)到協(xié)同增效，減少毒副作用的目的。

近年，由于減重西藥不斷出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)而受到限制或撤市，中藥減肥越來越受人們的歡迎。辨證施治、多靶點(diǎn)作用的中藥在治療肥胖癥方面值得期待。另外，現(xiàn)有證據(jù)證實(shí)腸道菌群與肥胖及相關(guān)代謝紊亂有著密切的聯(lián)系，針對(duì)腸道菌群的干預(yù)如使用微生態(tài)制劑或者腸道糞便移植等將是減重藥物研發(fā)的另一方向[32]。