尹蓮花 鄭彥

國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（International Diabetes Federation，IDF）2019 年發(fā)布的第9 版全球糖尿病地圖顯示，2019 年全球4.63 億20～79 歲成人糖尿病患者，中國(guó)占到1.164 億，居全球首位；全球共2.319 億未診斷糖尿病患者，未診斷率達(dá)50.1%，中國(guó)未診斷糖尿病患者數(shù)高達(dá)6 520 萬，居全球首位；2019 年中國(guó)糖尿病相關(guān)醫(yī)療支出約1090 億美元，位居全球第二[1]。大量統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，中國(guó)糖尿病防控形勢(shì)嚴(yán)峻，糖尿病相關(guān)醫(yī)療支出龐大。在當(dāng)前醫(yī)療條件下，糖尿病仍屬終身性疾病，難以治愈，并可導(dǎo)致全身各組織器官的并發(fā)癥，需要長(zhǎng)期治療，加之中國(guó)糖尿病患者基數(shù)大，病程長(zhǎng)，醫(yī)院集中化管理的難度較大。時(shí)下新興的可穿戴技術(shù)能夠?qū)崿F(xiàn)遠(yuǎn)程監(jiān)控和智能反饋，在便利性、即時(shí)性、智能化等方面具有傳統(tǒng)醫(yī)療無法比擬的優(yōu)點(diǎn)，有利于患者在院外或家庭環(huán)境中進(jìn)行自主健康管理，從而降低慢性病健康管理的醫(yī)療成本，節(jié)約有限的醫(yī)療資源，具有廣闊的應(yīng)用前景。本文將就近年來可穿戴技術(shù)在國(guó)內(nèi)外糖尿病健康管理中的應(yīng)用情況做一綜述。

1 運(yùn)動(dòng)手環(huán)在糖尿病健康管理中的應(yīng)用

運(yùn)動(dòng)手環(huán)作為一種新型的融信息技術(shù)與醫(yī)療健康于一體的智能化可穿戴運(yùn)動(dòng)管理設(shè)備，能對(duì)人的體力活動(dòng)及運(yùn)動(dòng)情況進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)，并自帶運(yùn)動(dòng)提醒功能，不但體積小，佩戴方便，不影響日?；顒?dòng)，而且操作簡(jiǎn)單，已被廣泛應(yīng)用于大眾健身[2]。大量研究顯示，運(yùn)動(dòng)手環(huán)的合理應(yīng)用有助于增加運(yùn)動(dòng)趣味，起到良好的運(yùn)動(dòng)提醒和激勵(lì)作用，從而提升糖尿病患者運(yùn)動(dòng)干預(yù)的依從性和積極性，3～6 個(gè)月的手環(huán)監(jiān)測(cè)下運(yùn)動(dòng)能夠有效改善BMI、腰圍、糖脂代謝和胰島素抵抗，提高患者生活質(zhì)量，延緩病情進(jìn)展，值得臨床推廣應(yīng)用[3-7]。

羅佳彬等[3]采用全程通H6 移動(dòng)智能手環(huán)對(duì)50 例社區(qū)2 型糖尿?。═2DM）患者進(jìn)行個(gè)性化運(yùn)動(dòng)干預(yù)，指導(dǎo)研究對(duì)象查看每日運(yùn)動(dòng)總步數(shù)和有效步數(shù)，并養(yǎng)成定期記錄的習(xí)慣，經(jīng)6 個(gè)月干預(yù)后，與僅接受常規(guī)公共衛(wèi)生服務(wù)的對(duì)照組相比，干預(yù)組的體重、BMI、腰圍、空腹血糖的改善更為顯著（P＜0.05 或P＜0.01）。王夢(mèng)夢(mèng)等[4]研究結(jié)果顯示：運(yùn)動(dòng)手環(huán)能夠督促患者有意識(shí)地完成運(yùn)動(dòng)目標(biāo)，并享受運(yùn)動(dòng)樂趣，提升患者的運(yùn)動(dòng)依從性，3 個(gè)月的手環(huán)檢測(cè)下運(yùn)動(dòng)干預(yù)即顯著改善患者的空腹血糖（FBG）、餐后2 h 血糖（2 h PG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、BMI 等指標(biāo)。趙曉姬等[5]采用小米2 代智能運(yùn)動(dòng)手環(huán)對(duì)34 例T2DM 合并非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）患者進(jìn)行為期3 個(gè)月的運(yùn)動(dòng)干預(yù)與監(jiān)測(cè)后發(fā)現(xiàn)，干預(yù)后患者的糖脂代謝指標(biāo)（包括FBG、2 h PG、HbA1c、總膽固醇TC、甘油三酯TG、低密度脂蛋白膽固醇LDL-C）較干預(yù)前均顯著下降（P＜0.05），糖代謝指標(biāo)2 h PG、HbA1c、脂代謝指標(biāo)TC、TG、肝功能指標(biāo)ALT、AST 及脂肪因子瘦素、BMI 等均顯著低于未使用運(yùn)動(dòng)手環(huán)的對(duì)照組（P＜0.05），提示運(yùn)動(dòng)手環(huán)的應(yīng)用可為T2DM 合并NAFLD 患者提供個(gè)性化、可動(dòng)態(tài)調(diào)整的運(yùn)動(dòng)方案，從而顯著改善其糖脂代謝和胰島素抵抗，大幅提升運(yùn)動(dòng)干預(yù)的安全性、有效性和依從性，延緩病情進(jìn)展。

曹創(chuàng)等[6-7]探討佩戴運(yùn)動(dòng)手環(huán)對(duì)T2DM 患者運(yùn)動(dòng)行為、糖脂代謝和生活質(zhì)量的影響，結(jié)果顯示：佩戴組患者的日均運(yùn)動(dòng)步數(shù)、總運(yùn)動(dòng)時(shí)間及低、中、高強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)時(shí)間均顯著高于未佩戴組（P＜0.05）；隨著干預(yù)時(shí)間的延長(zhǎng)，除TC 外，佩戴組的FBG、HbA1c、TG、高密度脂蛋白膽固醇HDL-C、LDL-C均發(fā)生明顯改善，且干預(yù)6 個(gè)月后，除TC 外，佩戴組的上述指標(biāo)改善程度均明顯優(yōu)于未佩戴組（P＜0.05）；干預(yù)后的生活質(zhì)量評(píng)分較干預(yù)前明顯提升（P＜0.05），提示運(yùn)動(dòng)手環(huán)的應(yīng)用有助于提高T2DM 患者運(yùn)動(dòng)干預(yù)的依從性，增加患者運(yùn)動(dòng)量和運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度，從而更好地改善糖脂代謝，并提高生活質(zhì)量，改善運(yùn)動(dòng)康復(fù)療效，值得臨床推廣應(yīng)用。

2 可穿戴微型傳感器在無創(chuàng)血糖監(jiān)測(cè)中的應(yīng)用

對(duì)于糖尿病患者而言，血糖監(jiān)測(cè)一般通過靜脈或指尖采血完成。然而，針刺采血或抽血的疼痛感可能影響患者持續(xù)血糖監(jiān)測(cè)的依從性和積極性?？纱┐魇狡咸烟莻鞲衅鞯恼Q生填補(bǔ)了這項(xiàng)醫(yī)療需求。研究表明，可穿戴的傳感器可以持續(xù)監(jiān)測(cè)皮膚間質(zhì)液（ISF）、淚液、唾液或汗液中的目標(biāo)分析物[8]。其中，皮膚間質(zhì)液取樣需要將針頭插入皮膚，而汗液、淚液和唾液可以通過佩戴在體外的設(shè)備取樣?？纱┐髟O(shè)備采集最廣泛的代謝物是用于監(jiān)測(cè)糖尿病患者的皮膚間質(zhì)液血糖。持續(xù)ISF 血糖監(jiān)測(cè)可以在便捷、無痛苦、不浪費(fèi)毛細(xì)血管血糖檢測(cè)的指尖血液的情況下評(píng)估血糖濃度，這是糖尿病患者確定胰島素給藥劑量和制定飲食、運(yùn)動(dòng)計(jì)劃的參考依據(jù)。汗液作為一種重要的體液，含有許多重要的代謝生物標(biāo)志物，可以提供汗液葡萄糖的生理信息。汗液中的葡萄糖濃度在微摩爾（μmol）范圍內(nèi)，名義上小于100 μmol，遠(yuǎn)低于血液中的葡萄糖濃度。隨著可穿戴設(shè)備的出現(xiàn)，筆者觀察到，在恒速運(yùn)動(dòng)中，汗液中的葡萄糖濃度先升后降?？纱┐鞯暮挂荷飩鞲衅魍ǔＪ窃谂c皮膚形成共性接觸的柔性基底上制備的，將所需的汗液體積減至最小，方可正確地收集和分析汗液樣本[9]。2016 年，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)了一個(gè)連續(xù)血糖監(jiān)測(cè)儀，其MARD 為9.0%，用于非調(diào)整用途。美國(guó)Russell 等[10]研究發(fā)現(xiàn)，可穿戴式仿生胰腺能自動(dòng)接收連續(xù)葡萄糖監(jiān)測(cè)器的血糖數(shù)據(jù)，從而靶向調(diào)節(jié)胰島素和胰高血糖素的皮下遞送，改善1 型糖尿病患者的平均血糖水平，降低低血糖發(fā)生率。大量研究顯示，將生物傳感器附于腕表背面或牙線上，可以提供無創(chuàng)、便捷的實(shí)時(shí)血糖追蹤監(jiān)測(cè)或微針治療，為推動(dòng)糖尿病的治療和改善血糖控制提供了有效途徑[11-14]。

2.1 基于汗液的智能可穿戴傳感器在血糖監(jiān)測(cè)和干預(yù)中的應(yīng)用 Zilberstein 等[11]報(bào)道了一款用于血糖濃度檢測(cè)的無創(chuàng)微型傳感器，該款傳感器內(nèi)置于帶有PPG/HRM（光體積/心率監(jiān)測(cè)傳感器）的智能手表后面板，通過手腕或指尖輕觸后面板涂有一層薄玻璃或聚合物薄膜的化學(xué)變色混合物上實(shí)現(xiàn)血糖的監(jiān)測(cè)。該傳感器的原理是采用化學(xué)變色成分測(cè)量汗液中存在的丙酮、丙酮β-羥丁酸酯、乙酸乙酯、水、二氧化碳、乳酸陰離子、丙酮酸、鈉鹽和鉀鹽等代謝物的絕對(duì)值，并綜合上述參數(shù)值，通過基于傳感器內(nèi)置神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法的多元分析自動(dòng)算出血糖濃度?？死苏`差網(wǎng)格分析顯示，標(biāo)準(zhǔn)侵入式血糖測(cè)試儀與現(xiàn)有非侵入式血糖測(cè)試儀在不同時(shí)點(diǎn)（早餐前/中/后、午餐前/中/后）、針對(duì)不同個(gè)體（男/女）的檢測(cè)數(shù)據(jù)均具有良好的相關(guān)性，誤差為±15%。作者認(rèn)為，這種新型的非侵入式間接血糖測(cè)量傳感器是完全微型化的，易于使用和操作，對(duì)于個(gè)人用戶而言，可以作為目前臨床環(huán)境下侵入式檢測(cè)工具的有效替代。

Zhao 等[12]報(bào)道了另一款同樣通過汗液檢測(cè)葡萄糖濃度的可穿戴式三電極電化學(xué)生物傳感器，該傳感器的原理是通過干法紡絲和化學(xué)鍍生產(chǎn)可伸長(zhǎng)彈性金纖維，在此基礎(chǔ)上，用循環(huán)伏安法在纖維上進(jìn)一步電沉積了一層Ag/AgCl 或普魯士藍(lán)。研究顯示，以Au/AgCl 改性纖維為參比電極，以葡萄糖氧化酶（GOx）進(jìn)一步修飾PB 改性纖維為工作電極，以未修飾的金纖維為對(duì)電極，將上述功能纖維纏繞在彈性纖維芯上，可在200%的應(yīng)變下獲得優(yōu)異的電化學(xué)性能。在高度拉伸狀態(tài)下，該傳感器對(duì)葡萄糖檢測(cè)的靈敏度可達(dá)11.7 μA·mM-1·cm-2，且具有較高的選擇性，能夠監(jiān)測(cè)人工汗液中的葡萄糖水平。作者認(rèn)為，該傳感器在可穿戴紡織品生物診斷領(lǐng)域具有潛在的應(yīng)用前景。

除了檢測(cè)汗液中的葡萄糖水平，Oh 等[13]還發(fā)現(xiàn)了一種可以同時(shí)用于汗液中pH 值檢測(cè)的可拉伸電化學(xué)傳感器，該傳感器對(duì)葡萄糖和pH 值的檢測(cè)靈敏度分別達(dá)到10.89 μA·mM-1·cm-2和71.44 mV·pH-1，機(jī)械穩(wěn)定性可達(dá)30%，空氣穩(wěn)定性可達(dá)10 d。此外，在濕潤(rùn)的皮膚上，它同樣展現(xiàn)出良好的附著力，可在貼附于皮膚的同時(shí)檢測(cè)跑步運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生的汗液中的葡萄糖和pH 值。研究表明，這種可伸展、可貼附于皮膚的電化學(xué)傳感器是一種高性能的醫(yī)療可穿戴設(shè)備，可以應(yīng)用于糖尿病患者的健康管理[14]。

Lee 等[15]研發(fā)了一款基于貼片的帶有多級(jí)經(jīng)皮藥物輸送模塊的可穿戴/一次性監(jiān)測(cè)裝置，不但可以用于汗液中葡萄糖的無創(chuàng)監(jiān)測(cè)，還可實(shí)施基于微針的即時(shí)治療，為糖尿病的無痛、無壓力護(hù)理及治療提供了重要工具。研究發(fā)現(xiàn)，通過多模式葡萄糖傳感結(jié)合溫度、濕度和多模式pH 傳感的實(shí)時(shí)信號(hào)校正，可最大限度地提高此類血糖監(jiān)測(cè)的準(zhǔn)確性。

2.2 基于唾液的智能牙線傳感器在血糖監(jiān)測(cè)中的應(yīng)用 Sha 等[16]創(chuàng)造性地開發(fā)了一種可反復(fù)使用的用于人類口腔唾液中葡萄糖檢測(cè)的智能牙線傳感器，該傳感器由碳石墨墨水和Ag/AgCl 墨水在牙線上涂制而成，通過葡萄糖氧化酶的固定化實(shí)現(xiàn)對(duì)葡萄糖的監(jiān)測(cè)，檢測(cè)范圍為0.048～19.5 mM，響應(yīng)時(shí)間約為2 min。de Castro 等[17]開發(fā)了一種微型化可拆卸的“腔式傳感器”，傳感器表面基于GOx 改進(jìn)聚乙二醇材質(zhì)制成，其中集成了無線收發(fā)器，安裝在定制的單片護(hù)齒上匹配佩戴者牙齒的形狀，用于固定在護(hù)齒上測(cè)量唾液葡萄糖。

2.3 基于淚液的智能隱形眼鏡在血糖監(jiān)測(cè)和藥物輸送領(lǐng)域的應(yīng)用 淚液是無線、非侵入性可穿戴傳感器的首選目標(biāo)之一，盡管越來越多的淚液分析物被證實(shí)與多種疾病相關(guān)，但葡萄糖仍然是基于淚液的可穿戴設(shè)備的首要監(jiān)測(cè)靶點(diǎn)[18]。Park 等[19]研發(fā)了一種柔軟、透明的智能隱形眼鏡，鏡片中含有透明且富有彈性的納米結(jié)構(gòu)葡萄糖傳感器和無線充電回路，通過石墨烯傳感器感知用戶葡萄糖水平的變化，并通過LED 顯像技術(shù)實(shí)時(shí)傳輸和顯示測(cè)得的葡萄糖濃度。當(dāng)用戶淚液中測(cè)得的葡萄糖水平超過閾值時(shí)，通過關(guān)閉微小的嵌入式LED 燈警示佩戴者血糖變化?；铙w兔子實(shí)驗(yàn)顯示，將該款軟透鏡戴到兔眼上后，通過觀察LED 的開/關(guān)操作無線監(jiān)測(cè)血糖濃度有無超過閾值。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)葡萄糖濃度超過0.9 mM 時(shí)，LED 熄滅。作為首款能在柔軟的隱形眼鏡上顯示像素以提供葡萄糖信息的設(shè)備，它在糖尿病前期指標(biāo)和每日血糖的監(jiān)測(cè)方面預(yù)期具有良好的應(yīng)用前景。

Sempionatto 等[20]報(bào)道了一款可穿戴淚液生物電子平臺(tái)，通過將微流控電化學(xué)檢測(cè)器集成至眼鏡的鼻橋墊上，實(shí)現(xiàn)對(duì)淚液中葡萄糖的無創(chuàng)檢測(cè)。與隱形眼鏡平臺(tái)的傳感器系統(tǒng)不同，該款可穿戴淚液檢測(cè)設(shè)備無須與眼睛直接接觸，用戶使用安全度更高。

Keum 等[21]研發(fā)了一款可遠(yuǎn)程控制的多功能智能隱形眼鏡，用于非侵入性血糖監(jiān)測(cè)和受控藥物輸送，旨在定向治療糖尿病視網(wǎng)膜病變。該款隱形眼鏡主要由5 個(gè)部分組成：實(shí)時(shí)電化學(xué)生物傳感器、按需靈活藥物輸送系統(tǒng)（f-DDS）、諧振感應(yīng)無線能量傳輸系統(tǒng)、基于互補(bǔ)集成電路的帶電源管理單元的微控制器芯片和遠(yuǎn)程射頻通信系統(tǒng)。藥物可以通過遠(yuǎn)程通信從自我調(diào)節(jié)的脈動(dòng)f-DDS 中釋放出來。與銅接收器線圈的諧振電感耦合允許使用發(fā)射器線圈從外部電源無線供電，該設(shè)備通過射頻通信與外部控制器通信。活體兔子實(shí)驗(yàn)顯示，該款隱形眼鏡可以實(shí)現(xiàn)血糖水平監(jiān)測(cè)并向眼部輸送藥物。

2.4 實(shí)時(shí)HRV 檢測(cè)有望用于早期低血糖監(jiān)測(cè) Olde Bekkink 等[22]指導(dǎo)23 名1 型糖尿病患者佩戴可監(jiān)測(cè)心率等多種健康參數(shù)的VitalPatch 設(shè)備，并通過指血測(cè)定患者血糖。當(dāng)患者血糖低于70 mg/dL（3.9 mmol/L）時(shí)，判定為低血糖事件，同時(shí)記錄患者心率，研究期間共發(fā)現(xiàn)66 個(gè)低血糖事件。統(tǒng)計(jì)分析顯示，僅3%的低血糖事件未出現(xiàn)心率變異性（HRV）變化，82%的低血糖事件中觀察到心率變化，其中55%為典型HRV 變化模式，27%為非典型HRV 變化模式。作者認(rèn)為，1 型糖尿病患者在出現(xiàn)低血糖事件之前可以檢測(cè)到心率變異性模式。因此，測(cè)量實(shí)時(shí)HRV 的可穿戴設(shè)備有望應(yīng)用于早期低血糖監(jiān)測(cè)。

3 可穿戴設(shè)備聯(lián)合云管理平臺(tái)在糖尿病健康管理中的應(yīng)用

時(shí)下常見的智能手環(huán)、智能手表、智能血糖監(jiān)測(cè)儀等醫(yī)療級(jí)別的可穿戴設(shè)備，常通過藍(lán)牙連接將監(jiān)測(cè)到的各項(xiàng)運(yùn)動(dòng)或健康數(shù)據(jù)實(shí)時(shí)傳輸至手機(jī)應(yīng)用程序，并通過云管理平臺(tái)共享至醫(yī)院服務(wù)器，醫(yī)生通過數(shù)據(jù)分析給出健康管理建議并遠(yuǎn)程反饋，患者足不出戶即可獲取專業(yè)的醫(yī)學(xué)建議。除了常規(guī)的運(yùn)動(dòng)心率、每日步數(shù)監(jiān)測(cè)之外，可穿戴設(shè)備還可同步監(jiān)測(cè)T2DM 患者的肌氧含量等健康標(biāo)志物。賈竹敏等[23]研究便攜式可穿戴設(shè)備肌氧監(jiān)測(cè)儀、心率臂帶結(jié)合手機(jī)應(yīng)用程序（APP）和運(yùn)動(dòng)管理平臺(tái)對(duì)66 例T2DM 患者糖脂代謝、肌氧、心率等指標(biāo)的影響。結(jié)果顯示：經(jīng)24 周干預(yù)后，可穿戴組的FBG、HbA1c均明顯低于僅接受常規(guī)運(yùn)動(dòng)宣教的對(duì)照組，在同等運(yùn)動(dòng)速度下的肌肉力量改善更為顯著（P＜0.05），提示便攜式可穿戴設(shè)備結(jié)合運(yùn)動(dòng)管理平臺(tái)的應(yīng)用可有效改善T2DM 患者的糖代謝情況并改善肌氧量。

Lim 等[24]采用隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)將60 歲以上T2DM 患者隨機(jī)分為自我血糖檢測(cè)組（SMBG 組）和u-healthcare 組（U 醫(yī)療保健系統(tǒng)組）各50 例，指導(dǎo)u-healthcare 組受試者使用特殊設(shè)計(jì)的血糖儀和活動(dòng)監(jiān)視器，可以自動(dòng)將相關(guān)測(cè)試結(jié)果實(shí)時(shí)傳輸至醫(yī)院服務(wù)器，并將關(guān)于血糖、飲食和體力活動(dòng)的反饋建議自動(dòng)發(fā)送至患者手機(jī)或特定網(wǎng)站，經(jīng)過6個(gè)月的隨訪，與SMBG 組相比，u-healthcare 組的HbA1c 水平顯著下降（P＜0.01），且u-healthcare 組HbA1c 水平＜7%且無低血糖的患者比例26%明顯高于SMBG 組12%（P＜0.05），u-healthcare 組脂肪量下降且血脂指標(biāo)改善而SMBG 組未見類似改變。作者認(rèn)為，u-healthcare 服務(wù)可為T2DM 老年患者提供有效治療。

4 可穿戴技術(shù)在糖尿病健康管理中的應(yīng)用展望

近年來，數(shù)字醫(yī)療技術(shù)發(fā)展迅速。隨著新興的醫(yī)療技術(shù)的出現(xiàn)，可穿戴設(shè)備已經(jīng)成為一種標(biāo)準(zhǔn)的醫(yī)療干預(yù)手段。作為一種安全、經(jīng)濟(jì)的醫(yī)療保健設(shè)備，可穿戴設(shè)備在跟蹤體力活動(dòng)方面受到廣泛關(guān)注，可通過每天持續(xù)收集體力活動(dòng)等數(shù)據(jù)，使醫(yī)療服務(wù)提供者能夠遠(yuǎn)程監(jiān)控佩戴者的體力活動(dòng)情況并據(jù)此制定個(gè)性化干預(yù)措施，同時(shí)采用警報(bào)提醒模式促進(jìn)積極的生活方式。移動(dòng)應(yīng)用程序和可穿戴設(shè)備有利于實(shí)時(shí)評(píng)估飲食攝入、體力活動(dòng)量、血糖動(dòng)態(tài)值等，并提供反饋，從而鼓勵(lì)個(gè)人積極改變不良的生活行為方式，改善血糖控制和糖尿病管理，降低糖尿病等慢性病風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)系統(tǒng)回顧指出，使用可穿戴設(shè)備的人群，無論年齡、性別或健康狀況如何，均可提高其體力活動(dòng)量和每日步數(shù)[25]?？纱┐髟O(shè)備在增加體力活動(dòng)方面起一定作用，從而有助于改善患者的臨床預(yù)后[26]。基于國(guó)家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)康復(fù)研究中心（TCM Rehabilitation research center of SATCM），為了讓患者參與可穿戴數(shù)據(jù)收集，需要解決以患者為中心的關(guān)鍵問題，這些問題涉及醫(yī)療保健的有效性和動(dòng)機(jī)、數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性、安全性和隱私性等，這是未來可穿戴技術(shù)在糖尿病健康管理應(yīng)用研究中需要思考的問題。