沈 珠，曹國文，王 吉，潘 杰，施愛明，朱 珠

蘇州大學附屬第二醫(yī)院 1藥劑科 2腫瘤科，江蘇蘇州 215004

肺癌是我國發(fā)病率最高的疾病之一，免疫治療是近年來肺癌治療的新手段、新策略，對于合并有基礎(chǔ)疾病或多種并發(fā)癥的患者，其治療需多學科團隊協(xié)作。本文中藥師參與2018年5月入院的1例非小細胞肺癌合并甲狀腺功能亢進患者的治療，對其造影劑、止血藥、阿片類藥物的使用進行藥學監(jiān)護，對免疫治療的指征、不良反應、與糖皮質(zhì)激素合并使用的相互作用進行探討，為疑難患者的用藥安全、合理提供了保障。

臨床資料

患者，男，59歲，因“右肺癌伴腦轉(zhuǎn)移5月，咳嗽伴咯血加重1周”入院?；颊哂?018年5月起無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽，伴少量咯血，無發(fā)熱，無胸悶氣促，無腹痛腹脹。于2018年5月7日在蘇州大學附屬第二醫(yī)院門診查CT示：右肺上葉尖段可見團塊狀軟組織密度影，范圍約44 mm×31 mm ×55 mm；病灶邊緣可見分葉，其周圍可見多發(fā)毛刺及索條狀，其中部分條索牽拉胸膜；病灶周圍可見斑片模糊影及小結(jié)節(jié)?？v膈及右肺門多發(fā)增大淋巴結(jié)。結(jié)合影像學檢查考慮右肺尖段占位伴縱膈及右肺門淋巴結(jié)增大，考慮惡性病變。查顱腦磁共振示：右額葉異常信號灶，考慮轉(zhuǎn)移。氣管鏡檢查考慮右上肺癌可能；右上葉尖段遠端活檢病理結(jié)果示慢性炎，小塊上皮呈低級別上皮內(nèi)瘤變。肺穿刺活檢、病理免疫組織化學檢查示低分化腺癌。患者右肺癌伴腦轉(zhuǎn)移臨床診斷明確，基因檢測EGFR、ALK、ROS1均為野生型，二代測序檢測提示K-ras突變含量為19.01%。遂于2018年6月15日、7月7日、8月4日、8月27日以PP方案化療4程，具體為：培美曲塞1000 mg d1，順鉑40 mg d1～3；q3w。第4程化療后出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制，輸注血小板治療后好轉(zhuǎn)。后患者咯血、肺部感染嚴重，予鹽酸莫西沙星抗感染，查血提示血紅蛋白61 g/L，考慮咯血引起重度貧血，予輸注懸浮紅細胞后好轉(zhuǎn)?；颊哂?018年10月12日予替吉奧60 mg bid，q3w單藥治療，近1周患者咯血加重，為進一步診治于10月23日收住入院。

入院情況神志清楚、精神尚可、勉強正常生活，無頭昏暈厥，偶有咳嗽，無腹痛腹脹，飲食睡眠尚可，大小便基本正常，近1年體質(zhì)量無明顯減輕，NRS評分2分。否認有“高血壓、糖尿病”史，否認有“肝炎、結(jié)核”病史。有“甲亢”史十余年，予口服他巴唑治療，甲亢控制穩(wěn)定，PP方案化療第4次后出現(xiàn)甲狀腺激素水平異常：三碘甲狀腺原氨酸(T3)(0.62 ng/ml)、甲狀腺素(T4)(4.97 μg/dl)、游離甲狀腺素(FT4)(0.48 ng/ml)和促甲狀腺激素(0.16 μU/ml)水平降低，游離三碘甲狀腺原氨酸FT3(3.27 pg/ml)正常。經(jīng)藥物調(diào)整后甲功基本恢復正常。入院診斷：惡性腫瘤姑息性化學治療，右肺癌伴多發(fā)轉(zhuǎn)移，腦轉(zhuǎn)移癌，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌。查體：體溫36.4℃，脈搏65次/min，呼吸16次/min，血壓123/76 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，體質(zhì)量60 kg，身高170 cm，體表面積1.65 m2，體質(zhì)量指數(shù)20.76 kg/m2。 實驗室檢查：血常規(guī)：白細胞計數(shù)11.5×109/L，紅細胞計數(shù)2.04×1012/L，血紅蛋白61 g/L，血小板計數(shù)464×109/L，淋巴細胞比率13.8%，中性粒細胞比率76.1%；血生化及電解質(zhì)：鈉139.8 mmol/L，鉀4.59 mmol/L，肌酐77 μmol/L，三酰甘油2.32 mmol/L，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶25 U/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶10 U/L，C-反應蛋白33.5 mg/L；腫瘤指標：CEA 5.66 ng/ml，CA199 27.49 U/ml，CA125 10.63 U/ml，CA724 23.69 U/ml。

診療經(jīng)過入院完善相關(guān)檢查后，給予止血對癥處理，并行全院會診，討論甲亢患者能否做碘造影、止血處理方式及后續(xù)治療方案。行血管造影明確具體出血部位，做支氣管動脈栓塞治療。栓塞術(shù)后咯血減少，但仍有咳嗽咯血，繼續(xù)止血，給予腸外營養(yǎng)對癥處理。使用帕博利單抗進行治療，劑量為100 mg，用藥后患者無明顯不適。隨著疾病進展，患者逐漸出現(xiàn)背部疼痛，但拒絕阿片類鎮(zhèn)痛藥，加用非甾體類抗炎藥止痛。經(jīng)多次宣教后加用奧施康定止痛對癥處理?；颊卟∏槠椒€(wěn)，出院等待下一周期使用程序性死亡受體- 1(programmed cell death protein- 1，PD- 1)抑制劑治療。用藥3次后，患者疾病進展，經(jīng)對癥姑息治療后自動出院。

討 論

碘造影劑的使用患者化療4次后出現(xiàn)甲狀腺激素水平異常，經(jīng)口服甲巰咪唑10 mg qd后，除T3(0.89 nmol/L)略低于正常值，其余甲狀腺激素恢復正常。出現(xiàn)咯血致血紅蛋白降至61 g/L，必須做造影尋找出血部位以便外科干預。藥師建議：(1)對于必須使用含碘制劑進行診斷的患者，為預防發(fā)生甲狀腺功能亢進，在使用含碘制劑前，可每天給予甲巰咪唑10～20 mg和每天1 g高氯酸鹽，周期8～10 d。有功能自主性腺瘤或有潛在甲狀腺功能亢進的患者，如必須使用碘制劑時，需按照碘制劑在體內(nèi)停留的時間決定甲巰咪唑的使用療程[1- 4]。該患者目前已10 mg 甲巰咪唑口服中，可使用碘造影劑，造影結(jié)束后可復查甲狀腺功能。(2)需密切觀察患者的骨髓抑制情況，患者第4次化療后出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制，經(jīng)輸注血小板及對癥處理后好轉(zhuǎn)。對于既往發(fā)生過嚴重骨髓抑制的患者，藥師需詳細了解患者使用的有可能存在骨髓抑制的藥物，密切監(jiān)測血常規(guī)。甲巰咪唑有可能出現(xiàn)骨髓抑制風險，通常發(fā)生在治療的最初幾周，但也可能在治療開始后數(shù)月以及再次治療時出現(xiàn)，因此醫(yī)生應注意觀察是否有口腔炎、咽炎、發(fā)熱等粒細胞缺乏癥的癥狀。(3)對于使用何種造影劑，可根據(jù)各種離子型和非離子型造影劑的優(yōu)缺點及各種造影劑中碘的含量進行選擇，非離子型造影劑因滲透壓較離子型造影劑低，且不良反應小，生物安全性好，在血管顯影及經(jīng)血管顯影檢查時成為首選[3- 4]。在各種非離子型造影劑中，碘海醇(歐蘇、歐乃派克)中碘含量為300 mg/ml，碘克沙醇(威視派克)中碘含量為320 mg/ml，碘佛醇中碘含量為320 mg/ml，碘普羅胺(優(yōu)維顯370I)中含碘量為370 mg/ml。根據(jù)各種造影劑優(yōu)缺點及含碘量，藥師建議選用碘海醇(歐蘇)。

止血藥的使用支氣管咯血的原因是肺動脈破裂，而非凝血酶的缺乏或纖溶亢進，因此首選止血藥物為垂體后葉素，通過收縮血管平滑肌止血。該患者介入栓塞后仍存在少量咯血，分析原因可能為肺部腫瘤浸潤所致的毛細血管破裂、大量出血后引發(fā)纖溶亢進，或腫瘤所致的高纖溶出血。行凝血指標檢查示凝血酶原時間15.3 s延長，纖維蛋白原5.57 g/L升高，結(jié)合病因及實驗室檢查，藥師建議：(1)給予不同作用機制的多種止血藥物，收縮血管平滑肌的垂體后葉素、降低毛細血管通透性的卡絡磺鈉和酚磺乙胺，以及抑制纖溶的氨甲苯酸，用藥11 d后患者咯血癥狀逐漸好轉(zhuǎn)。(2)對于使用多種止血藥的腫瘤患者，應監(jiān)測其血栓風險，因為使用止血藥和腫瘤本身都是高危因素[5]，且該患者D-二聚體為4.39 μg/ml，對其進行靜脈血栓栓塞風險評估量表卡普里尼(Caprini)評分，得分3分，處于高危等級。因此咯血好轉(zhuǎn)后停掉止血藥，定期監(jiān)測凝血功能和D-二聚體，避免靜脈血栓的發(fā)生。

糖皮質(zhì)激素的使用Arbour等[6]研究中發(fā)現(xiàn)，在接受PD-(L)1抑制劑治療的非小細胞肺癌的患者中，使用糖皮質(zhì)激素的患者明顯降低了治療效果。他們在兩個獨立隊列的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，使用過和未使用過糖皮質(zhì)激素的患者，對免疫療法的響應率截然不同。使用過糖皮質(zhì)激素(≥10 mg強的松)的患者對免疫治療的總體響應率是6%，而未使用糖皮質(zhì)激素(少于10 mg也被認為是未使用，這個使用量在人體正常范圍內(nèi)，不會對臨床有影響)患者的總體響應率是19%，差別非常明顯。研究者們發(fā)現(xiàn)，在PD-(L)1抑制劑治療的前30 d內(nèi)未使用過糖皮質(zhì)激素的患者，免疫治療效果最好；在治療前的1～30 d內(nèi)使用過的患者，療效相對就差一些；而在起始治療時還在使用糖皮質(zhì)激素的患者，療效最差[7]。但是糖皮質(zhì)激素是治療癌癥眾多并發(fā)癥的重要手段。特別是糖皮質(zhì)激素被用來控制腫瘤的腦轉(zhuǎn)移，以及改善患者的疲勞、呼吸困難以及厭食等癥狀[8]。藥師建議：在準備使用PD-(L)1抑制劑治療時，應避免使用糖皮質(zhì)激素。如在腫瘤治療期間出現(xiàn)需用激素處理的并發(fā)癥時，在免疫治療前應逐步減少激素用量，以使免疫療法獲益最大。此外，有研究表明，當免疫療法與化療聯(lián)合使用時，即使使用過糖皮質(zhì)激素，療效不會受明顯影響[9]。

免疫治療的應用患者腫瘤進展迅速，培美曲塞聯(lián)合順鉑化療4次，替吉奧服用1療程后疾病仍進展，且化療出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制，三線治療不適宜再選化療。免疫治療是繼手術(shù)、放療、化療和分子靶向治療后又一種能夠改善惡性腫瘤患者生存的手段[10- 11]。該患者經(jīng)基因檢測，程序性死亡受體配體1(programmed cell death ligand 1，PD-L1)5%，腫瘤基因突變負荷高表達，DNA錯配修復基因(mismatch repair，MMR)為d-MMR，可選用免疫治療。但免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors，ICIs)治療期間有可能會產(chǎn)生一些特殊的不良反應，稱為免疫相關(guān)不良反應(immune-related adverse effects，irAEs)。其中內(nèi)分泌系統(tǒng)相關(guān)不良反應有甲減(發(fā)生率4%～9%)、甲亢(發(fā)生率2%～7%)[12- 13]。藥師建議：該患者雖有甲亢病史10余年，且在化療期間出現(xiàn)過甲減，但經(jīng)藥物調(diào)整后甲狀腺激素恢復至正常范圍，權(quán)衡利弊后建議可以選用PD- 1或PD-L1治療，治療期間監(jiān)測甲功。如在后續(xù)ICIs治療過程中出現(xiàn)irAEs，使用糖皮質(zhì)激素處理目前沒有證據(jù)表明會對療效產(chǎn)生負面效果[14]。但藥師仍建議激素的使用療程不宜過長，以免增加繼發(fā)感染的概率。

阿片類藥物使用的宣教國人對阿片類藥物認識存在片面性的比例較高，部分患者即使有明顯疼痛也懼怕使用阿片類鎮(zhèn)痛藥，隨著癌癥無痛病房的推廣，藥師應加強對患者的宣教工作。藥師建議：(1)對阿片類有抵觸情緒的患者，由疼痛專業(yè)藥師進行宣教比護師宣教更合適，因為人員的專業(yè)性，宣教內(nèi)容的專業(yè)化，更易讓患者產(chǎn)生信賴，從而接受正確的止痛治療，且能提高用藥的依從性。(2)宣教內(nèi)容應專業(yè)化但通俗易懂，宣教時應糾正患者幾個常見誤區(qū)，如阿片類藥物非常容易成癮，一旦使用就會上癮；服用阿片類藥物會縮短壽命，一定要等到疼痛無法忍耐時才使用止痛藥；靜脈用阿片類藥比口服阿片更有效，用了止痛藥物可能會影響治療效果等。(3)反復宣教的重要性：我們經(jīng)對比分析，多次正確的癌痛宣教，能明顯提高患者對止痛藥物的認識，提高用藥依從性，降低疼痛評分。該患者經(jīng)規(guī)范化多次宣教后，按醫(yī)囑規(guī)律使用奧施康定10 mg q12h，疼痛控制穩(wěn)定，經(jīng)疼痛數(shù)字評分1～2分。

總之，藥物就是一把雙刃劍，既有治療作用也有不良反應，治療有時候是存在矛盾的，權(quán)衡利弊很重要，但權(quán)衡利弊需要多學科的共同探討，這其中就體現(xiàn)了藥師對藥物療效及安全性分析的重要性，可充分發(fā)揮藥師的自身價值。