楊 娟，劉文革，夏澤燕，惠曉芳

東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院急診科，南京 210009

認(rèn)知障礙是指各種原因?qū)е碌牟煌潭日J(rèn)知功能損害。尿毒癥患者中的認(rèn)知功能減退是重要的臨床問(wèn)題，主要表現(xiàn)為表情淡漠或易激動(dòng)，記憶力、定向力、注意力減退，反應(yīng)遲鈍，思維緩慢等癥狀。中青年尿毒癥患者認(rèn)知功能損傷發(fā)生率為10%～30%，老年患者為30%～55%[1]。認(rèn)知功能損傷給患者日常生活及工作帶來(lái)很多障礙，并且與患者的死亡率密切相關(guān)。尿毒癥患者認(rèn)知功能損傷與多種因素有關(guān)，其中尿毒癥毒素的影響十分重要。按尿毒癥毒素的生化特性和相對(duì)分子質(zhì)量分為：(1)小分子物質(zhì)(相對(duì)分子質(zhì)量<500)；(2)中分子物質(zhì)(相對(duì)分子質(zhì)量 500～10 000)(3)大分子物質(zhì)(相對(duì)分子質(zhì)量>10 000)[2]。本文總結(jié)了近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的與尿毒癥認(rèn)知功能損傷發(fā)生有關(guān)的尿毒癥毒素及其可能的作用機(jī)制。

小分子尿毒癥毒素

胍類化合物非對(duì)稱性雙甲基精氨酸(asymmetric dimethyl arginine，ADMA)是一類小分子的胍類溶質(zhì)，尿毒癥患者血中的ADMA水平明顯升高。ADMA可通過(guò)抑制內(nèi)源性一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)減少NO的生成和活性，擾亂內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移，引起血管內(nèi)皮功能和心腦血管系統(tǒng)紊亂，導(dǎo)致腦血管疾病的發(fā)生，進(jìn)而影響認(rèn)知[3]。研究表明，高水平的ADMA對(duì)腦血管事件有預(yù)測(cè)價(jià)值，與血管性癡呆相關(guān)[4]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，血漿ADMA水平可以反映中樞神經(jīng)細(xì)胞損傷的程度[5]。此外，有研究顯示，血清ADMA水平升高能夠預(yù)測(cè)卒中風(fēng)險(xiǎn)，影響認(rèn)知功能[6]。

甲基胍和胍基丁二酸是毒性較強(qiáng)的胍類化合物，兩者在各期腎功能不全患者血漿中都升高，腎功能下降越嚴(yán)重，其升高幅度越大，并且與尿素氮、肌酐水平呈正相關(guān)。研究表明，這兩類胍類化合物含量與尿毒癥時(shí)神經(jīng)障礙呈正相關(guān)[7]。

尿酸尿酸水平在尿毒癥患者中普遍升高。Afsar等[8]研究表明，高尿酸水平可加重腦缺血所致的腦白質(zhì)病變，從而導(dǎo)致認(rèn)知功能損害。其機(jī)制為高尿酸可使機(jī)體處于微炎癥狀態(tài)，啟動(dòng)氧化應(yīng)激，產(chǎn)生微血管病變以及動(dòng)脈粥樣硬化，導(dǎo)致腦組織缺血缺氧加重，提高認(rèn)知功能損害的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，高尿酸水平能刺激炎性因子(腫瘤壞死因子、超敏C反應(yīng)蛋白)產(chǎn)生，這些均可加重氧化應(yīng)激，加重認(rèn)知功能損害[8]。此外，尿酸是通過(guò)黃嘌呤氧化酶催化生成的，在此過(guò)程中同時(shí)產(chǎn)生超氧陰離子和過(guò)氧化氫等，加重氧化應(yīng)激反應(yīng)[9]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也表明，高水平血尿酸可抑制NO生成，導(dǎo)致腦血管舒張功能受損，參與認(rèn)知功能損害的發(fā)生[2]。然而，一項(xiàng)關(guān)于1724名年齡大于55歲人群的研究發(fā)現(xiàn)，輕度尿酸水平的升高能夠降低癡呆和認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)[10]。因此，尿酸對(duì)于認(rèn)知的影響還有待進(jìn)一步研究。

內(nèi)源性蛋白結(jié)合物同型半胱氨酸、甲酚、硫酸吲哚酚及呋喃戊酮酸在尿毒癥患者血清中升高，為內(nèi)源性蛋白結(jié)合溶質(zhì)。它們?cè)谀蚨景Y患者神經(jīng)病變中發(fā)揮重要作用，嚴(yán)重影響患者生存率及其生活質(zhì)量。以上血漿內(nèi)源性蛋白結(jié)合物是靠腎臟攝取和代謝被清除的，并且內(nèi)源性蛋白結(jié)合物的清除隨著腎功能減退而進(jìn)行性下降。研究表明，內(nèi)源性蛋白結(jié)合物在動(dòng)脈硬化和血栓性疾病發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用，被認(rèn)為是獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，而缺血性腦血管疾病和動(dòng)脈粥樣硬化是認(rèn)知功能障礙的發(fā)病基礎(chǔ)之一[11]。其機(jī)制包括：(1)產(chǎn)生氧自由基，引發(fā)炎癥反應(yīng)，破壞內(nèi)皮細(xì)胞活性；(2)同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)蓄積可降低p21羧基甲基化從而干擾內(nèi)皮細(xì)胞周期；(3)通過(guò)抑制NOS活性減少NO形成，并與NO結(jié)合增強(qiáng)NO降解，使NO活性降低，導(dǎo)致內(nèi)皮依賴性血管舒張功能失調(diào)；(4)通過(guò)干擾細(xì)胞核苷酸干擾基因的正常表達(dá)[12- 13]。

中大分子尿毒癥毒素

胱抑素C胱抑素C(cystatin C，CysC)是半胱氨酸蛋白酶抑制劑，腎臟是清除血漿中CysC的唯一場(chǎng)所，因此，血清CysC水平主要由腎小球?yàn)V過(guò)率決定。CysC參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展，可以通過(guò)調(diào)節(jié)β淀粉樣物質(zhì)，參與神經(jīng)元的再生與變性，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡、氧化應(yīng)激等，影響神經(jīng)功能[14]。一項(xiàng)關(guān)于日本老年人的研究發(fā)現(xiàn)，血清CysC水平高的老人，其腦白質(zhì)病變常見，而且以后發(fā)生認(rèn)知功能障礙的可能性較大，因此認(rèn)為血清CysC可作為反映老年人認(rèn)知功能的一項(xiàng)標(biāo)記物[14]。

炎癥因子由于尿毒癥患者腎功能衰竭，體內(nèi)毒素及代謝產(chǎn)物積累，炎癥因子清除率下降，可導(dǎo)致炎癥細(xì)胞活化發(fā)生炎癥反應(yīng)。國(guó)外研究顯示，在腎功能不全大鼠腦組織內(nèi)，炎癥因子表達(dá)明顯增多，腦內(nèi)星型膠質(zhì)細(xì)胞、小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞等主要炎癥免疫細(xì)胞明顯活化，導(dǎo)致腦細(xì)胞功能紊亂、血管通透性增加，引起大鼠行為以及活動(dòng)能力改變[15]。對(duì)尿毒癥患者的研究發(fā)現(xiàn)，血漿中炎癥因子[白細(xì)胞介素(interleukin，IL)- 1β、IL- 6、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α]水平較健康對(duì)照者明顯升高，證實(shí)了尿毒癥患者體內(nèi)有在炎癥細(xì)胞因子驅(qū)動(dòng)下，以一系列復(fù)雜的細(xì)胞、病理生理及生化反應(yīng)為特征的慢性持續(xù)性炎癥狀態(tài)[16]。炎癥因子在尿毒癥環(huán)境中被活化，通過(guò)發(fā)揮致炎作用，直接損傷腦組織及血管內(nèi)皮功能，可引起神經(jīng)、精神等中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病變，導(dǎo)致自主神經(jīng)活動(dòng)、精神活動(dòng)、內(nèi)分泌活動(dòng)、意識(shí)和記憶力等功能紊亂[17]。IL- 6 在神經(jīng)系統(tǒng)中主要由神經(jīng)元及膠質(zhì)細(xì)胞合成，在外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)發(fā)育、分化、再生和變性中起到重要作用，有研究報(bào)道IL- 6轉(zhuǎn)基因小鼠的海馬膽堿通路的功能受到嚴(yán)重?fù)p害，可能影響學(xué)習(xí)記憶功能[18]。Hsieh 等[19]研究表明，在非癡呆患者的神經(jīng)系統(tǒng)中未檢測(cè)出IL- 6等炎癥因子，而在癡呆患者血漿中檢出大量IL- 6，提示IL- 6與癡呆的關(guān)系密切。一項(xiàng)使用多元線性回歸模型分析的研究指出，高水平的IL- 6可直接作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，使MMES評(píng)分下降，并以執(zhí)行操作能力方面尤為突出[20]。另有研究表明，IL- 6主要是通過(guò)擾亂神經(jīng)發(fā)生和影響突觸的形成而引起認(rèn)知功能損害[17]。

TNF-α屬于前炎性細(xì)胞因子，大多由激活的巨噬細(xì)胞分泌，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中主要由小膠質(zhì)細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等產(chǎn)生。研究表明，在腦缺血早期TNF-α釋放增加，能夠激活多種細(xì)胞因子，促進(jìn)IL及脂質(zhì)過(guò)氧物、氧自由基等次級(jí)炎癥介質(zhì)的生成，從而引發(fā)炎癥瀑布反應(yīng)，參與腦損傷的過(guò)程[21]。有文獻(xiàn)報(bào)道，TNF-α具有趨化白細(xì)胞作用，腦組織出現(xiàn)梗死后，其刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞，啟動(dòng)炎癥反應(yīng)，引起巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等炎癥細(xì)胞聚集、浸潤(rùn)，誘導(dǎo)細(xì)胞間黏附因子表達(dá)，促進(jìn)白細(xì)胞穿越血管壁進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)，并在炎癥過(guò)程中與其他細(xì)胞因子彼此相結(jié)合，形成相互作用的信號(hào)網(wǎng)絡(luò)，誘導(dǎo) IL- 6、IL- 8、IL- 1和單核細(xì)胞趨化因子等的產(chǎn)生、釋放，造成腦血管內(nèi)皮細(xì)胞、腦組織內(nèi)免疫細(xì)胞、成纖維細(xì)胞的損傷[22]。此外，TNF-α還能夠使氧自由基等具有神經(jīng)毒性的物質(zhì)產(chǎn)生及釋放增加，進(jìn)一步加重腦損傷程度[17]。

β2微球蛋白β2微球蛋白(β2-microglobulin，β2-MG)的相對(duì)分子質(zhì)量為11 800，主要通過(guò)腎臟代謝，普通透析不能有效清除，因此，尿毒癥患者血中β2-MG濃度往往高出正常人的幾十倍[23]。目前研究結(jié)果證實(shí)，β2-MG與神經(jīng)退行性疾病有關(guān)，并且與認(rèn)知功能存在密切的聯(lián)系[24]。此外，有研究表明，血清β2-MG水平上升與認(rèn)知功能下降有關(guān)，而外源給予β2-MG抑制劑可以有效改善認(rèn)知功能[25]。

甲狀旁腺激素尿毒癥患者常發(fā)生鈣磷代謝及甲狀旁腺激素(parathormone，PTH)紊亂，具體表現(xiàn)為血磷、PTH含量明顯升高和血鈣含量顯著降低，并且血液透析對(duì)血磷和PTH清除效果較差[26]。研究表明，PTH調(diào)控的鈣和維生素D對(duì)認(rèn)知功能障礙以及癡呆有重要影響，而且大腦中的鈣含量異常還與大腦皮質(zhì)前額部位損傷引起的癡呆有關(guān)[26]。維持性血液透析患者血液PTH水平越高，患者抑郁和焦慮的發(fā)生率也越高，并且患者的學(xué)習(xí)記憶能力下降，影響生活質(zhì)量[27]。反之，繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)患者經(jīng)過(guò)手術(shù)治療后PTH水平降低，患者的記憶力以及注意力有明顯改善[28]，這進(jìn)一步證實(shí) PTH 水平過(guò)高對(duì)認(rèn)知功能的影響。

綜上，多種尿毒癥毒素可影響尿毒癥患者認(rèn)知功能，這些毒素的作用存在相互關(guān)聯(lián)。為預(yù)防或延緩尿毒癥患者認(rèn)知功能障礙的發(fā)生，監(jiān)測(cè)并及時(shí)清除尿毒癥患者體內(nèi)毒素尤為重要。因此，在尿毒癥患者認(rèn)知功能損傷方面，尿毒癥毒素作用的機(jī)制及干預(yù)措施是以后探究的重點(diǎn)。