謝 淵徐鶴峰董國英

（1 北京師范大學全球變化與地球系統科學研究院，北京 100875；2 中國醫(yī)科大學貝爾法斯特女王大學聯合學院，遼寧 沈陽 110122）

腎綜合征出血熱（hemorrhagic fever with renal syndrome，HFRS）是以嚙齒動物為主要傳染源，由漢坦病毒屬病毒（hantaviruses，HV）引起的一種自然疫源性疾病和人獸共患病[1]。該病可通過氣溶膠進行傳染，嚙齒動物如鼠類的撕咬亦可導致該病的發(fā)生，波及范圍廣、病情發(fā)展迅速使該病對人類產生較大的危害及威脅[2-3]。該病廣泛流行于歐亞國家，每年報道的HFRS病例數約為15萬～20萬例，其中大部分發(fā)生在中國、韓國和俄羅斯以及瑞典和芬蘭等北歐國家。資料表明，我國是受該病影響最嚴重的國家，每年報道病例數約占全球90%，居全球首位。近年來，HFRS發(fā)病率和病死率呈現增長的趨勢，且流行區(qū)域逐漸向市區(qū)發(fā)展，因此對該病的防治具有重要意義[4]。

1 病原特征

1.1 漢坦病毒的生物學特性：最新國際病毒分類資料顯示，病毒性出血熱的病原體可分為黃病毒科、絲狀病毒科、漢坦病毒科和沙粒病毒科等[5]，而引起腎綜合征出血熱的漢坦病毒屬于布尼亞病毒目，漢坦病毒科。該病毒為單鏈RNA病毒，主要特征表現為短時間內變化小，長時間內變化大[6]。病毒呈圓形或卵圓形，含雙層膜，內漿為顆粒狀線性結構。此外，該病毒耐熱性及耐酸性較差，對脂溶劑敏感度較高，一般消毒劑、酒精、乙醚、氯仿和丙酮等試劑均可使其失活，在56 ℃環(huán)境中30 min、100 ℃環(huán)境中1 min或pH為3～5條件下亦可失活。該病毒基因組含三個片段，即L，M和S。其中L基因片段相對保守，主要編碼聚合酶，含6533個核苷酸；M基因片段在不同基因型之間差異較大，常作為分型的標準，含3616個核苷酸，主要編碼包膜糖蛋白；S基因片段亦相對保守，含1696個核苷酸，主要編碼核殼蛋白[7]。

1.2 基因分型及分布：自1978年首次分離得到漢坦病毒以來，對該病毒本質特征的研究不斷深入，新型漢坦病毒不斷被發(fā)現。截至目前為止，根據病毒抗原基因結構的不同，已發(fā)現40多種不同基因型漢坦病毒[8]。其中代表型包括漢灘病毒（Hantaan virus，HTNV）、漢城病毒（Seoul virus，SEOV）、普馬拉病毒（Puumala virus，PUU）和多布拉伐病毒（Dobrava virus，DOBV）等舊世界漢坦病毒以及紐約病毒（New York virus，NYV）和安第斯病毒（Andes virus，ANV）等新世界漢坦病毒。紐約病毒和安第斯病毒是漢坦病毒肺綜合征主要的病原體，其最常見于美洲地區(qū)[9]；普馬拉病毒和多布拉伐病毒主要導致腎綜合征出血熱的發(fā)生，常見于歐洲地區(qū)[10]；漢灘病毒和漢城病毒也可引起腎綜合征出血熱，最常見于亞洲地區(qū)，我國是受其影響最嚴重的國家[11]。

2 流行病學特征

2.1 宿主動物和傳染源：據第十屆漢坦病毒國際會議報道，漢坦病毒屬病毒包括多種從嚙齒動物、鼴鼠及蝙蝠中分離得到的病毒，且該病毒與宿主之間的相互作用和生態(tài)學關系較為復雜[12]。對漢坦病毒屬病毒而言，不同基因型的漢坦病毒均有特定的宿主，宿主動物的種群密度及空間分布特征是決定漢坦病毒流行的關鍵因素。迄今為止，全球已發(fā)現170多種脊椎動物可感染漢坦病毒，其中主要宿主動物及傳染源為黑線姬鼠和褐家鼠。血清學分析結果顯示，在英國、法國、比利時、瑞典和荷蘭等歐洲國家的褐家鼠和寵物鼠體內發(fā)現漢城病毒[13]；我國發(fā)現的漢坦病毒屬病毒為漢灘病毒和漢城病毒，他們的原始宿主也存在差異，漢灘病毒的原始宿主為黑線姬鼠，而漢城病毒的原始宿主則為褐家鼠。有學者發(fā)現，大林姬鼠、實驗用大白鼠、野棲的黃毛鼠、大倉鼠、黑線倉鼠和以家棲為主的小家鼠等均可成為傳染源。

2.2 傳播途徑：HFRS主要經鼠類傳向人類，通過感染鼠的血液、唾液及排泄物等進行傳染，直接或間接接觸傳染源也可引起感染[14]。感染率的高低取決于人群的活動場所、活動范圍及與傳染源的接觸情況等。隨著研究的深入，HFRS的傳播途徑也取得較理想的進展，主要有：①傷口傳播：感染鼠的唾液、血液和尿液中均可發(fā)現病原體且長時間處于外環(huán)境下仍具傳染性，如被老鼠咬傷，或患者存在皮膚破損，直接與感染鼠的排泄物和分泌物等接觸可發(fā)生感染；②呼吸道傳播：感染鼠的排泄物被污染后可產生氣溶膠顆粒，經呼吸道進入人體造成感染；③消化道傳播：感染鼠的唾液和排泄物等均帶有傳染性病原體，污染水源和食物，人類食用后病原體可經消化道進行傳播；③蟲媒傳播：HFRS 在鼠間最主要的蟲媒傳播媒介為革螨和恙螨，寄生螨蟲叮咬人體后可引起感染；⑤母嬰傳播：感染鼠類可將病毒傳給胎鼠，患HFRS的孕婦治療無效后，病原體可經胎盤傳給胎兒，致使胎兒發(fā)生感染。

2.3 易感人群：不同年齡、性別及職業(yè)人群對漢坦病毒普遍易感，但感染率卻不盡相同。中老年農民和工人為高發(fā)人群，且男性發(fā)病率遠高于女性。資料表明，HFRS的發(fā)生有向中老年人群偏移的跡象，青壯年發(fā)病年齡構成比例有所下降[15]。2013年全國HFRS疫情及監(jiān)測分析表明，男女病例比約為2.70∶1，主要以男性青壯年為主，職業(yè)以農民為主[16]；2014年我國報道的 HFRS 總病例中，男女性別比為2.75∶1，農民占68.84%，病例主要集中在35～65歲組，占65.50%[17]。

2.4 疫區(qū)分布：我國是HFRS疫情最嚴重的國家，自從在黑龍江省首先被發(fā)現后，該病的疫區(qū)逐漸擴大。迄今為止，我國30多個省均有疫情報道，主要集中在山東省、黑龍江省、陜西省、浙江省、江蘇省、江西省及湖南省等地區(qū)。研究資料表明，HFRS 在陜西省和山東省等地區(qū)呈現明顯的雙峰特性，秋冬季為疾病高發(fā)期，并且具有明顯的地域性和空間聚集性[18-19]。吉林省、浙江省和江蘇省等地區(qū)報道病例呈現類似的分布特征[20-21]，但傅建霞等的研究發(fā)現，HFRS 在江西省呈現散發(fā)水平，不同地域間差異較明顯[22]。

此外，該病在歐洲地區(qū)也較為流行，每年均有病例報道。在歐洲東南部地區(qū)，1961年在塞爾維亞首次出現HFRS病例；1967年在波斯尼亞和克羅地亞等地區(qū)開始流行；1983年希臘西北部地區(qū)爆發(fā)HFRS；1995年戰(zhàn)爭期間，歐洲東南部地區(qū)出現一次規(guī)模最大的HFRS疫情；在2005年和2008年隨后幾年中，斯洛文尼亞和克羅地亞地區(qū)漢坦病毒活性增強，再次暴發(fā)HFRS疫情；截止2012年，斯洛文尼亞和克羅地亞地區(qū)出現的HFRS病例數最多，病死率最高[23]。在歐洲其他國家，HFRS也有病例報道。1952年至1980年期間，在匈牙利多個疫源區(qū)內發(fā)現100多例HFRS患者，Oldal等[24]對HFRS病例分析后發(fā)現，普拉馬漢坦病毒和多布拉伐漢坦病毒是引起人類感染的主要病原體；1983年法國首次報道HFRS病例后，該病在法國多個地區(qū)均有發(fā)生；BORG等[25]對瑞典HFRS病例分析后發(fā)現普馬拉漢坦病毒是瑞典HFRS唯一的病原體，且疫區(qū)主要集中在瑞典中部地區(qū)；Paula等[26]對波蘭HFRS病例分析后發(fā)現，多布拉伐漢坦病毒是引起HFRS的主要病原體，該病毒的傳播取決于嚙齒動物的遷移及氣候變化等因素，且該病毒在波蘭大型森林體系中較常見。

3 臨床癥狀

由于漢坦病毒具有多嗜性的特性，HFRS患者體內多種組織器官均可產生損傷，患者臨床癥狀往往表現不一[27]。研究表明，多數患者在臨床早期表現無特異性，癥狀表現不明顯，易造成誤診[28]。少數病例患者表現出特異性癥狀，往往表現為發(fā)熱、出血和急性腎損傷，且可分為發(fā)熱期、休克期、少尿期、多尿期和恢復期等5個時期[29]。

3.1 發(fā)熱期：發(fā)熱是最開始出現的癥狀，此期患者還會出現全身中毒癥狀，消化道癥狀表現明顯，有時出現惡心干嘔的情況。部分患者出現結膜水腫，進而出現頭痛、腰痛和眼痛等癥狀。重癥患者出現煩躁不安及抽搐等癥狀[30]。

3.2 低血壓休克期：該時期多發(fā)生于患病后4～6 d，主要表現為血壓下降、四肢冰冷，導致患者發(fā)冷顫抖，脈搏跳動變弱，嚴重時出現煩躁不安、神志不清等癥狀。

3.3 少尿期：該時期多發(fā)生于病程的5～8 d，此期患者體內電解質平衡失調，患者會有口渴、心律不齊等癥狀，嚴重患者可能出現肺水腫、腦水腫、視力模糊和多臟器損傷。若發(fā)生體內大面積嚴重出血的情況則提示 HFRS 患者病情加重[31]。

3.4 多尿期：該時期多發(fā)生于患病后10～14 d，此期患者癥狀和病情仍然嚴重。由于患者腎小管功能障礙且尿素氮等物質促進利尿作用，導致其尿量較前幾個時期增加。

3.5 恢復期：該時期患者腎小管重吸收功能恢復，尿量逐漸恢復正常?；颊呤秤途裰饾u恢復正常，各種嚴重的癥狀表現逐漸消退。

4 病理病因

4.1 病理變化：HFRS患者基本的病理變化具體可體現為四個方面，首先是全身小血管的損傷，血管內皮細胞變性壞死，嚴重患者管壁可發(fā)生纖維蛋白樣壞死。其次是患者體內出現大面積出血的癥狀，患者內臟毛細血管擴張，管腔內形成血栓，皮膚和組織器官出現充血、出血和水腫的現象，嚴重患者甚至伴有缺血性壞死。此外，患者各器官和體腔都伴有不同程度的水腫出現，肺部的癥狀表現最明顯，嚴重患者可并發(fā)肺水腫和腦水腫等癥狀。最后，患者的大部分器官出現缺血性壞死，并且在病變處可觀察到淋巴細胞和漿細胞浸潤。

4.2 致病機制：HFRS的致病機制較為復雜，目前尚無明確的研究資料解釋。截至目前，研究表明漢坦病毒是導致該病發(fā)生的關鍵因子。學者認為漢坦病毒入侵人體后，對人體體內的細胞結構造成損害，影響機體的正常功能。漢坦病毒可與人體內皮細胞和單核細胞表面受體結合進入各組織器官，完成復制后隨血液循環(huán)遍及全身，導致機體出現病毒血癥。此外，由于漢坦病毒具有廣嗜性，病毒感染人體后刺激人體產生免疫應答反應并釋放各種細胞因子，這些細胞因子既可清除病毒，也會對人體組織產生損傷，進而導致體內多個組織器官受損。

5 診 斷

對HFRS的診斷主要是基于臨床和流行病學信息以及實驗室檢測。長期生活在漢坦病毒病流行地區(qū)的不明原因發(fā)熱，血小板減少，急性腎功能障礙的患者可進行實驗室檢測。漢坦病毒感染的實驗室診斷主要基于三個類別的檢測：血清學，分子方法和免疫化學[32]。

5.1 ELISA和RT-PCR：迄今為止，實驗室診斷最實用的方法是酶聯免疫吸附實驗（Enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA），可用于檢測患者血清中的IgG和IgM，進而診斷出患者感染病毒情況。研究發(fā)現，ELISA法檢測IgM抗體的靈敏度高達83.8%，特異性高達99.2%，檢測IgG抗體的靈敏度高達70.3%，特異性高達99.4%[33]。實時RT-PCR技術（Reverse Transcription-Polymerase Chain Reaction）是早期檢測漢坦病毒RNA的敏感工具，可以在出現IgM抗體之前檢測漢坦病毒RNA。因此，IgM/IgG ELISA和RT-PCR的組合應用對HFRS的診斷效果較為理想。

5.2 血象及尿常規(guī)檢查：迄今為止，學者已發(fā)現多種生物標志物與漢坦病毒感染的嚴重程度相關。CD163是響應炎性刺激時單核細胞或巨噬細胞的表達產物，研究發(fā)現其在HFRS患者血漿中的水平在發(fā)熱開始時增加且在少尿期達到峰值，與疾病的嚴重性和發(fā)展時期正相關[34-35]。有學者研究發(fā)現，白細胞介素-21（IL-21）可刺激HFRS患者T細胞和B細胞應答，且其在發(fā)熱階段開始增加，在少尿期達到峰值，與HFRS的嚴重程度密切相關[36]。此外，血管內皮生長因子（VEGF）的血清水平在HFRS的各個階段和類型中持續(xù)升高，并且與患者腎臟受損程度密切相關[37]。結果表明，利用上述生物標志物水平及變化特點對于早期的HFRS患者進行診斷具有一定的臨床價值。

5.3 胸部CT檢測：HFRS各個階段均可能出現胸腔積液，胸腔積液的發(fā)生與各個臨床分期存在一定的相關性，且積液量在各個階段也存在差異。休克期和少尿期胸腔積液量比其他時期多，可推測出積液量和HFRS臨床分期存在一定的關聯性，故可通過胸部CT檢測發(fā)現早期病變，對疾病進行精確診斷[38]。

5.4 核酸檢測：核酸檢測主要應用PCR及其衍生技術進行檢測，基于HV基因片段特性，依據片段核苷酸序列設計特異性引物對病毒進行檢測，該方法靈敏度高，特異性強，適用于漢坦病毒基因的檢測。

6 防 治

6.1 加強HFRS的監(jiān)測：HFRS疫區(qū)分布較廣，傳播宿主種類及分布差異較大，漢坦病毒的分布存在不確定性。漢坦病毒屬布尼亞病毒，該病毒易變性較強，容易出現新型重組病毒，導致漢坦病毒致病性增強。故相關部門應在HFRS高發(fā)地區(qū)建立管理和監(jiān)測點，及時了解HFRS的發(fā)病情況，及時掌握HFRS的傳染源和傳播途徑，及時監(jiān)測HFRS的流行趨勢。

6.2 防鼠滅鼠：鼠類是HFRS最主要的傳染源，故滅鼠和防鼠是該病的有效防控措施。在疾病高發(fā)地區(qū)組織有方向性、有重點的滅鼠工作，同時對鼠類棲息繁殖地等進行清除，以減少鼠類種群密度[39]。但由于鼠種類多，分布廣，繁殖率高等原因，滅鼠防制該病存在不少問題，需進一步研究滅鼠的新藥物及推廣和應用新的群眾性滅鼠方法。

6.3 強化宣傳教育，增強防護意識：患者出現HFRS主要是由于缺乏對該病的認識，對該病的病因、病原體和傳播途徑等缺乏認識。另外，該病存在一定的潛伏期，在此期間臨床癥狀表現不明顯，患者很可能忽視病情的發(fā)展且誤解為其他疾病，耽誤了疾病的治療。因此不同地區(qū)應根據HFRS歷史流行情況，對民眾進行宣傳教育，對該病的發(fā)展現狀、病理病因、傳播途徑和癥狀表現等進行全面的宣傳，提高全民對該病的認識。同時，還應加強自我防護意識，改善室內外通風條件，保持室內環(huán)境清新，加強食物及生活垃圾的管理，被老鼠血液、尿液及排泄物等污染的食物禁止使用。加強個人防護意識，禁止直接接觸鼠類，對皮膚破損和潰爛及時進行處理，防止病原體接觸傷口。

6.4 免疫預防：HFRS患者患病恢復后體內會產生相應的保護性抗體，使患者獲得穩(wěn)定和持久的免疫力防止二次感染的發(fā)生，因此免疫預防對HFRS的防治工作尤為重要。截止目前，國內外已成功研制出了一系列針對HFRS的疫苗，如鼠腦滅活疫苗和細胞純化疫苗等，臨床上已取得良好的反饋。但是滅活疫苗也存在一定的局限性，接種疫苗后人體內產生的保護性抗體滴度較低是滅活疫苗的共性問題[40]。因此國內外學者針對這一局限性著手研究HFRS新型疫苗如基因工程亞單位疫苗和核酸疫苗等。大量臨床試驗表明，基因工程亞單位疫苗能刺激機體產生免疫應答，并生成特異性保護抗體，引起機體高強度的免疫反應。核酸疫苗亦可刺激機體產生特異性免疫應答反應，誘導機體產生大量T淋巴細胞，對病毒、寄生細菌和寄生蟲等有較強的殺傷功能。

7 討論

HFRS是一種以發(fā)熱、出血和急性腎功能障礙為特征的病毒性傳染病，距首次報道已有100多年。截至目前，HFRS幾乎遍布全球，其流行范圍之廣，危害程度之高，使其成為一個全球公共衛(wèi)生問題。我國是HFRS疫情最嚴重的國家，因此對其的防治工作迫在眉睫。針對這一現狀，我國學者對HFRS進行了一系列的研究工作，并在此基礎上建立完善了HFRS的監(jiān)測和防控系統，對我國HFRS的流行和發(fā)展趨勢進行實時監(jiān)測和防控。近年來，隨著醫(yī)療水平的發(fā)展，我國在HFRS的病原特征、流行病學特征、實驗室診斷和防治已取得了較大進展，但仍然存在諸多問題亟待解決。由于漢坦病毒易變性較強且漢坦病毒與宿主間存在共進化的關系，新型漢坦病毒不斷被發(fā)現，給HFRS的監(jiān)測帶來巨大的挑戰(zhàn)。其次，HFRS的發(fā)病機制較為復雜，目前研究資料只表明漢坦病毒對人體細胞的結構和功能產生損傷，刺激機體產生免疫應答反應，伴隨諸多細胞因子的釋放導致細胞凋亡或壞死，進而導致人體器官損傷，具體致病機制尚無明確闡明，這一問題阻滯了HFRS防控工作的正常進行。另外，HFRS新型疫苗雖已取得了較大的進展，但也存在諸多問題，如目的蛋白的表達量不高，刺激機體產生的免疫應答反應不理想等，這些問題表明HFRS新型疫苗的研究離實際應用還相差甚遠。綜上所述，近年來我國HFRS的防控工作已取得可觀的進展，但仍有諸多問題需要我國學者深入探索。