王璐 傅力

天津醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)技術(shù)學(xué)院康復(fù)醫(yī)學(xué)系（天津300070）

在健康成年人群中，脂肪組織約占體重的20%～28%，這種比例的差異主要是由性別引起的，而在肥胖人群中，脂肪組織甚至可占約80% 的體重[1]。哺乳動(dòng)物體內(nèi)含有兩種類型的脂肪組織——白色脂肪組織（white adipose tissue， WAT） 和 棕 色 脂 肪 組 織（brown adipose tissue，BAT）。其中WAT 分布于腹腔、大腿及腰部周圍的皮下組織，而B(niǎo)AT分布于血管周圍、心外膜、腎上腺及肩胛上組織。WAT 與BAT 之間的主要區(qū)別在于BAT 含有較多的線粒體且脂滴較小，而WAT含有較少的線粒體且脂滴較大[2]。BAT的主要作用是適應(yīng)性生熱，產(chǎn)生熱量以維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)（如溫度/能量平衡），即通過(guò)解耦蛋白1（uncoupling protein 1，UCP1），解偶聯(lián)ATP 的產(chǎn)生，進(jìn)而促進(jìn)熱量生成。先前的諸多研究顯示：在一些刺激（如：寒冷、運(yùn)動(dòng)、β腎上腺素能受體激動(dòng)劑）作用下，小鼠WAT 中會(huì)出現(xiàn)“UCP1+”的棕色脂肪樣細(xì)胞[3，4]，這類細(xì)胞同樣表現(xiàn)出細(xì)胞內(nèi)線粒體數(shù)量增加、氧化磷酸化加快等偏向BAT的特性。這類細(xì)胞被命名為米色細(xì)胞（beige cell），這一分化過(guò)程稱為“白色脂肪組織棕色化”。

本文主要綜合討論運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)白色脂肪組織出現(xiàn)“棕色化”的表型轉(zhuǎn)換的作用及潛在機(jī)制。主要文獻(xiàn)來(lái)源于PUBMED 數(shù)據(jù)庫(kù)，通過(guò)檢索相關(guān)關(guān)鍵詞“運(yùn)動(dòng)（ex?ercise）”以及“白色脂肪組織棕色化（browning of white adipose tissue）”篩選得出。

1 白色脂肪組織發(fā)生棕色化的改變

白色脂肪組織棕色化通常是指白色脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)轭愖厣˙rite-like）表型，即通常所說(shuō)的米色脂肪細(xì)胞，其經(jīng)典特征是UCP1的基因表達(dá)以及蛋白含量增加，組織學(xué)特征方面則表現(xiàn)為多室脂肪細(xì)胞的出現(xiàn)；此外，還包括線粒體活性及線粒體基因表達(dá)增加等[5]。盡管米色脂肪細(xì)胞在許多方面都與棕色脂肪細(xì)胞相似，但它們來(lái)自于不同的譜系——棕色脂肪細(xì)胞來(lái)自于Myf5+譜系，而米色脂肪細(xì)胞來(lái)自于Myf5-譜系[5]。

第一篇關(guān)于運(yùn)動(dòng)促使小鼠WAT 出現(xiàn)棕色化的文章發(fā)表于30 年前[6]。此后，嚙齒類動(dòng)物研究進(jìn)一步證實(shí)了不同的運(yùn)動(dòng)形式（主動(dòng)跑輪運(yùn)動(dòng)、被動(dòng)跑步機(jī)運(yùn)動(dòng)、游泳等）以及不同的運(yùn)動(dòng)周期（11～63 天）均能夠使其皮下WAT 出現(xiàn)明顯的棕色化改變，包括：棕色及米色脂肪細(xì)胞特征標(biāo)記物的上升（UCP1、Prdm16、Cidea、Elovl3、Pgc1α、Pparγ、Cox8b、Dio2 等）以及多房脂肪細(xì)胞的增多等[7-9]。這些研究證實(shí)了：運(yùn)動(dòng)周期的長(zhǎng)短，而非運(yùn)動(dòng)類型或強(qiáng)度，能夠影響UCP1 的基因表達(dá)水平[5]；小于3周的運(yùn)動(dòng)周期模式能夠?qū)е缕は耊AT中UCP1的增加最大化[5]。這可能是因?yàn)檫\(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的脂肪分解在3 周后開(kāi)始激活，或者此時(shí)皮下WAT 的神經(jīng)支配開(kāi)始增加，伴隨脂肪細(xì)胞的減小以及多房脂滴數(shù)量的增多。然而，在人體中，運(yùn)動(dòng)能否促進(jìn)白色脂肪組織發(fā)生棕色化一直存在較大的爭(zhēng)議。在先前的研究中[10，11]，多種類型的人群（如：瘦體重、久坐、高強(qiáng)度鍛煉、肥胖、健康、老年人、糖尿病前期等），采用多種不同的運(yùn)動(dòng)方案（包括中等強(qiáng)度持續(xù)訓(xùn)練、高強(qiáng)度間歇訓(xùn)練以及10 天至12 周不同周期的訓(xùn)練），均未出現(xiàn)相應(yīng)的WAT 棕色化反應(yīng)。然而，這些實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)都來(lái)自皮下WAT 的結(jié)果[12]。近年的研究則提出，區(qū)別于嚙齒類動(dòng)物，內(nèi)臟WAT可能是人體中運(yùn)動(dòng)所致棕色化表型出現(xiàn)的主要場(chǎng)所[13]。該研究比較了肥胖人群以及肥胖小鼠中，皮下WAT 和內(nèi)臟WAT 棕色化基因表達(dá)水平的差異：在肥胖小鼠中，皮下WAT 相較于內(nèi)臟WAT 有更高水平的棕色化相關(guān)基因（UCP1、Cidea、Prdm16）以及米色細(xì)胞標(biāo)志物Tbx1和P2rxs5；而在肥胖人群中，則出現(xiàn)了完全相反的趨勢(shì)[13]。一個(gè)可能的解釋是，在人類皮下WAT中存在較少的β-腎上腺素受體[14]，這可能使得這一部位的WAT對(duì)運(yùn)動(dòng)引起的兒茶酚胺不敏感，而人體中內(nèi)臟WAT相較于皮下WAT有更高含量的β-腎上腺素受體[14]，對(duì)兒茶酚胺有更高的敏感性，從而具有更強(qiáng)的脂肪分解活性[15]。

2 運(yùn)動(dòng)促進(jìn)白色脂肪組織棕色化的益處

脂肪組織絕非“單純”的能量?jī)?chǔ)存庫(kù)，它可能作為人體內(nèi)最大的內(nèi)分泌器官，通過(guò)分泌多種因子以調(diào)節(jié)代謝穩(wěn)態(tài)、食欲、免疫以及心血管系統(tǒng)等一系列生理功能[16]。運(yùn)動(dòng)和身體活動(dòng)對(duì)脂肪組織能產(chǎn)生多種益處[17]。首先，運(yùn)動(dòng)能夠?qū)е轮窘M織體積減少，盡管這種下降似乎存在性別特異性，即在同樣的運(yùn)動(dòng)處方下，女性在身體質(zhì)量和脂肪組織體積上會(huì)出現(xiàn)明顯下降，而男性則無(wú)明顯變化[18]；其次，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練還可以改善脂肪組織炎癥、血管增生和線粒體生物合成，進(jìn)而增加組織的氧氣和營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，提高組織的氧化能力[18]。

BAT通常被認(rèn)為存在于小型嚙齒類動(dòng)物及嬰兒體內(nèi)，而成年人體僅含少量BAT，常位于鎖骨上方，約10 g左右，只有少數(shù)人BAT ＞100 g，這不足以有效消耗多余能量以對(duì)抗肥胖的發(fā)生[19]。而白色脂肪組織棕色化可能會(huì)消耗更多能量以實(shí)現(xiàn)這一目的。在先前的一項(xiàng)研究中，皮下WAT棕色化能夠覆蓋人類在休息狀態(tài)下將近15% 的能量總消耗[3]，在肥胖情況下這足以影響到整體的能量平衡。而在嚙齒類動(dòng)物研究中，WAT 棕色化與體重下降、抵抗高脂誘導(dǎo)的代謝紊亂方面都被證實(shí)有顯著相關(guān)性[20，21]。

3 運(yùn)動(dòng)調(diào)控白色脂肪組織棕色化及潛在作用機(jī)制

3.1 運(yùn)動(dòng)促進(jìn)白色脂肪組織棕色化以降低脂質(zhì)分解產(chǎn)生的脂肪酸

運(yùn)動(dòng)通過(guò)增加機(jī)體能量代謝消除多余脂質(zhì)分解產(chǎn)生的脂肪酸，白色脂肪組織棕色化可減少多余脂肪酸對(duì)其他組織如肌肉、肝臟等產(chǎn)生的危害。這種潛在機(jī)制也與運(yùn)動(dòng)過(guò)程中再酯化作用隨脂肪分解增加而增加相對(duì)應(yīng)[22，23]。先前及最新研究都指出：在運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生脂解反應(yīng)和隨后相應(yīng)出現(xiàn)的循環(huán)非酯化脂肪酸（non-es?terified fatty acids，NEFA）增加后，機(jī)體需要進(jìn)行其他區(qū)域的氧化以維持穩(wěn)態(tài)平衡，而白色脂肪組織棕色化的主要目的就是用以提供能夠維持NEFA 通量的區(qū)域[18，24，25]。

在運(yùn)動(dòng)過(guò)程中，脂肪組織受到多種中樞/外周組織釋放的調(diào)節(jié)因子調(diào)控，進(jìn)而影響NEFA 的攝取和釋放速率。相關(guān)的主要內(nèi)分泌機(jī)制可能是運(yùn)動(dòng)通過(guò)激活β3腎上腺素信號(hào)通路以引起白色脂肪組織發(fā)生棕色化[26]。有研究發(fā)現(xiàn)：小鼠體內(nèi)β3 腎上腺素受體敲除的前提下，無(wú)論置于冷暴露環(huán)境多長(zhǎng)時(shí)間，UCP1、碘甲腺原氨酸脫碘酶2（othyronine deiodinase 2，dio2）、細(xì)胞死亡誘導(dǎo)DNA 片段化因子α 亞基樣效應(yīng)子A （cell death-inducing DNA fragmentation factor，alpha sub?unit-like effector A，cidea）等白色脂肪組織棕色化特異性基因均無(wú)明顯變化[26，27]。此外，運(yùn)動(dòng)所促使的血漿腎上腺素升高還被證實(shí)能夠通過(guò)AMP（cAMP）和蛋白激酶（PKA）作用，使甘油三酯脂肪酶（adi?pose triglyceride lipase，ATGL）磷酸化以刺激脂肪分解，并在運(yùn)動(dòng)過(guò)程中維持NEFA 的供應(yīng)[28]，這提示AMPK/PKA也可能是運(yùn)動(dòng)促使白色脂肪發(fā)生棕色化的信號(hào)通路之一。有研究進(jìn)一步證實(shí)：對(duì)小鼠注射AMPKα激動(dòng)劑AICAR 后，其附睪白色脂肪組織內(nèi)UCP1表達(dá)水平顯著上升，而在抑制AMPKα活性后，與白色脂肪組織棕色化相關(guān)的多個(gè)基因（Prdm16、UCP1等）都出現(xiàn)顯著降低[29，30]。

3.2 運(yùn)動(dòng)刺激使其他組織產(chǎn)生適應(yīng)性改變進(jìn)而引起白色脂肪組織棕色化

多數(shù)研究表明：在運(yùn)動(dòng)刺激下，骨骼肌釋放的多種肌肉因子（myokines）在促進(jìn)嚙齒類動(dòng)物皮下WAT的棕色化方面起到了重要作用，包含β-氨基異丁酸（βaminoisobutyric acid，BAIBA）、肌生成抑制蛋白、鳶尾素（irisin）等[2]。Roberts等人[31]的研究證實(shí)，BAIBA作為一種小分子蛋白，主要是通過(guò)PGC-1α途徑進(jìn)一步調(diào)控脂肪組織棕色化特異型基因的表達(dá)；同時(shí)，BAIBA也被證實(shí)能夠在人類多能干細(xì)胞（human pluripotent stem cells，PSCs）中激活棕色化基因表達(dá)進(jìn)程和增加線粒體活性[14]。近些年的研究[9，32-35]也發(fā)現(xiàn)：運(yùn)動(dòng)刺激骨骼肌分泌的鳶尾素（irisin，F(xiàn)ndc5基因裂解產(chǎn)物）也能夠誘導(dǎo)白色脂肪組織出現(xiàn)顯著的棕色化改變。而當(dāng)鳶尾素被注射到小鼠腺病毒顆粒中，可以看到鳶尾素所引起的UCP1高度表達(dá)，最終能引起能量消耗增加以及肥胖和葡萄糖穩(wěn)態(tài)的改善。

除肌肉因子外，骨形態(tài)發(fā)生蛋白（bone morpho?genic protein，BMP）也可能是脂肪激活的重要內(nèi)分泌因子。研究發(fā)現(xiàn)：BMP家族的一個(gè)成員——BMP6能誘導(dǎo)小鼠和人體骨骼肌前體細(xì)胞分化為棕色脂肪細(xì)胞[36]；另一成員BMP7也被證實(shí)能夠促使人類脂源性干細(xì)胞轉(zhuǎn)換為代謝活躍的米色脂肪細(xì)胞[37]；而B(niǎo)MP7基因敲除的胚胎能夠維持基本的棕色脂肪發(fā)育，但幾乎完全沒(méi)有UCP1基因的表達(dá)，這些都提示了BMP7在白色脂肪組織棕色化過(guò)程中的潛在重要作用[37]。而B(niǎo)MP8b作為一種分泌肽，主要是通過(guò)自分泌/旁分泌的方式以增強(qiáng)脂肪細(xì)胞對(duì)腎上腺素刺激的反應(yīng)來(lái)增強(qiáng)其產(chǎn)熱能力[38]，進(jìn)而可能影響棕色化表型的轉(zhuǎn)換。

此外，為適應(yīng)運(yùn)動(dòng)刺激所產(chǎn)生的壓力和心臟系統(tǒng)的需求，心肌組織分泌的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascu?lar endothelial growth factor，VEGF）也能夠促使小鼠皮下WAT轉(zhuǎn)變?yōu)樽厣硇蚚39]。心肌組織在運(yùn)動(dòng)刺激下所分泌的利鈉肽（natriuretic peptide，NP）能夠誘導(dǎo)白色脂肪組織發(fā)生棕色化，同時(shí)調(diào)節(jié)血管氧化還原狀態(tài)的心肌和血管周圍的局部脂肪組織，進(jìn)而以減輕心臟和血管內(nèi)過(guò)量的氧化壓力[39]。這也證實(shí)了先前文章所指出的絕大多數(shù)的米色脂肪細(xì)胞來(lái)自于血管組織[40，41]這一結(jié)論。最新研究還進(jìn)一步表明：在運(yùn)動(dòng)刺激下，VEGFB 及其受體VEGFR1 這類血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子能夠誘導(dǎo)脂肪組織內(nèi)血管增生，同時(shí)伴隨著WAT內(nèi)血管生成增多和產(chǎn)熱能力增強(qiáng)[42]。在肥胖狀態(tài)下，脂肪組織的功能障礙以及BAT 的白色化（whitening）主要是由于脂肪細(xì)胞變得肥大以及血管系統(tǒng)出現(xiàn)缺氧[43]。進(jìn)一步的數(shù)據(jù)分析證實(shí)：脂肪特異性過(guò)表達(dá)VEGF，能夠誘導(dǎo)白色脂肪組織棕色化，且這種影響能夠被VEGF基因敲除和VEGF阻斷劑所抵消，這提示運(yùn)動(dòng)刺激誘導(dǎo)的VEGF 及其相關(guān)的血管生成因子也是導(dǎo)致白色脂肪組織棕色化的重要機(jī)制[44]。

3.3 脂肪組織自身炎癥因子/轉(zhuǎn)錄因子的改變

越來(lái)越多的證據(jù)表明，白色脂肪組織棕色化可能與脂肪組織中炎癥因子水平的下降顯著相關(guān)[18，45]。當(dāng)前，運(yùn)動(dòng)能夠誘導(dǎo)免疫系統(tǒng)出現(xiàn)多種復(fù)雜改變已經(jīng)得到了證實(shí)[46，47]。研究發(fā)現(xiàn)：抗阻運(yùn)動(dòng)能夠通過(guò)誘導(dǎo)PGC-1α同型的PGC-1α4 來(lái)進(jìn)一步產(chǎn)生類鎳紋蛋白（meteorin-like），同時(shí)通過(guò)刺激嗜酸性粒細(xì)胞中IL-4和IL-13 的分泌以促進(jìn)白色脂肪組織棕色化[48]。嚙齒類動(dòng)物的相關(guān)研究也表明，BAT 和運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的白色脂肪組織棕色化的代謝益處都依賴于IL-6 的存在，而在IL-6 基因敲除小鼠中，運(yùn)動(dòng)不能促使白色脂肪組織發(fā)生棕色化改變[49，50]。正如UCP2 能夠調(diào)控機(jī)體免疫細(xì)胞的代謝、分化、存活狀態(tài)一樣，UCP1在脂肪組織中可能也發(fā)揮著類似的作用[51]。一些研究還發(fā)現(xiàn)：運(yùn)動(dòng)后淋巴結(jié)附近產(chǎn)生的免疫細(xì)胞可能會(huì)對(duì)附近的脂肪細(xì)胞產(chǎn)生局部效應(yīng)，進(jìn)而促進(jìn)棕色化的表型出現(xiàn)[52]。而人類進(jìn)行規(guī)律運(yùn)動(dòng)時(shí)，一般在6 分鐘后就能引起脂肪組織內(nèi)兒茶酚胺和IL-6 分泌增加[53]；而在較長(zhǎng)時(shí)間的跑步運(yùn)動(dòng)過(guò)程中，脂肪組織內(nèi)的IL-6 則能夠增加25 倍，并在運(yùn)動(dòng)后2.5小時(shí)內(nèi)保持不變[54]，這也提示炎癥因子水平對(duì)于人體白色脂肪組織棕色化的潛在作用。

成纖維生長(zhǎng)因子21（fibroblast growth factor 21，F(xiàn)gf21）主要在棕色/米色脂肪細(xì)胞中表達(dá)，在運(yùn)動(dòng)促進(jìn)白色脂肪組織棕色化的過(guò)程中可能也起到至關(guān)重要的作用。目前有研究指出，F(xiàn)gf21可能通過(guò)自分泌的方式增加PPAR-γ和PGC-1α的活性，促使棕色化表型的出現(xiàn)[55]。此外，F(xiàn)gf21 還可能通過(guò)中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用于棕色脂肪組織以及白色脂肪組織，增加交感神經(jīng)的活性，進(jìn)而導(dǎo)致體重下降和能量消耗增加[56]；同時(shí)活化SIRT1以激活白色脂肪細(xì)胞中線粒體的功能[57]。

當(dāng)前，在嚙齒類動(dòng)物研究中，已經(jīng)證實(shí)運(yùn)動(dòng)能夠通過(guò)調(diào)節(jié)多種內(nèi)分泌因子和細(xì)胞信號(hào)機(jī)制變化，來(lái)誘導(dǎo)其皮下WAT發(fā)生棕色化。而在人體實(shí)驗(yàn)中，對(duì)于白色脂肪組織棕色化的研究重點(diǎn)應(yīng)放在內(nèi)臟WAT 而非皮下WAT，以便探究在人體中，運(yùn)動(dòng)能否促使內(nèi)臟WAT發(fā)生棕色化改變；這種變化能否如同嚙齒類動(dòng)物一樣，與體重的下降、調(diào)節(jié)機(jī)體肥胖及其相關(guān)代謝性疾?。ㄈ缫葝u素抵抗、2型糖尿病等）產(chǎn)生關(guān)聯(lián)。同時(shí)，明確白色脂肪組織棕色化的相關(guān)影響因子以及信號(hào)通路，對(duì)于了解WAT棕色化的機(jī)制，對(duì)肥胖及其相關(guān)代謝疾病進(jìn)行干預(yù)，具有十分重要的意義。