徐躍潔，潘潔敏

上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科 上海市糖尿病研究所，上海 200233

哺乳動(dòng)物主要有3種脂肪類型，分別是白色脂肪(white adipocyte tissue，WAT)，棕色脂肪(brown adipocyte tissue，BAT)和米色脂肪。WAT是一種儲(chǔ)能的脂肪組織，BAT是一種耗能的脂肪組織。人體內(nèi)WAT過(guò)度堆積可引起代謝功能紊亂從而導(dǎo)致相關(guān)疾病，包括肥胖、2型糖尿病、血脂異常和心血管疾病等。BAT激活可以增加能量消耗，具有潛在抵抗肥胖的能力。近來(lái)研究表明，BAT具有分泌功能，其分泌的因子能夠提高機(jī)體代謝，改善肥胖及胰島素抵抗，成為治療或預(yù)防肥胖及相關(guān)代謝疾病的新靶標(biāo)。BAT因子可以通過(guò)自分泌、旁分泌，以及復(fù)雜的內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)動(dòng)態(tài)參與細(xì)胞功能調(diào)節(jié)[1- 2]。例如，神經(jīng)生長(zhǎng)因子、血管生長(zhǎng)因子等生物活性分子在產(chǎn)熱激活時(shí)通過(guò)自分泌和旁分泌方式促進(jìn)BAT的適應(yīng)性重塑，即促進(jìn)BAT的肥大和增生，血管形成和神經(jīng)分布增加[3]。而白細(xì)胞介素(interleukin，IL)- 6、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21(fibroblast growth factor- 21，F(xiàn)GF21)等則可進(jìn)入血液循環(huán)，發(fā)揮對(duì)全身組織或器官的代謝調(diào)節(jié)作用，實(shí)現(xiàn)BAT降低血糖水平和胰島素增敏的全身效應(yīng)，包括下丘腦、胰腺、肝臟、骨骼肌、腎臟和免疫系統(tǒng)等[4- 5]。本文總結(jié)了BAT獨(dú)立于產(chǎn)熱，通過(guò)分泌BAT因子與自身、全身器官和組織對(duì)話的實(shí)驗(yàn)室證據(jù)，列舉了幾種典型的BAT因子，討論其在代謝信號(hào)傳導(dǎo)和機(jī)體穩(wěn)態(tài)中的潛在作用。

具有典型內(nèi)分泌作用的BAT因子

FGF21FGF21能有效促進(jìn)多種組織(肝臟、心臟、脂肪組織、胰腺，神經(jīng)系統(tǒng))葡萄糖的利用，靜脈輸注FGF21可以校正小鼠肥胖和改善人體的代謝穩(wěn)態(tài)[6]。在基礎(chǔ)條件下，肝臟是機(jī)體FGF21的主要來(lái)源，然而在某些條件下，BAT也可以表達(dá)和分泌大量的FGF21進(jìn)入循環(huán)[5]。例如，長(zhǎng)時(shí)間的冷暴露明顯增加小鼠BAT中FGF21mRNA的表達(dá)，而其在肝臟中的表達(dá)降低。動(dòng)靜脈血流分析顯示，來(lái)自活化BAT的FGF21可以進(jìn)入循環(huán)并引起其血漿水平升高[5]。同時(shí)，研究人員在人體中也觀察到冷暴露導(dǎo)致的血漿FGF21水平增加[7]。這些觀察都提示BAT可以分泌FGF21進(jìn)入血液。已知FGF21對(duì)葡萄糖和脂質(zhì)代謝發(fā)揮多效作用，尤其是在饑餓期間可以促進(jìn)肝臟的脂肪酸β-氧化和糖異生。此外，研究表明FGF21可以啟動(dòng)BAT細(xì)胞產(chǎn)熱基因程序，促進(jìn)WAT褐變[8- 9]。而且，F(xiàn)GF21能夠穿過(guò)血腦屏障，作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，興奮交感神經(jīng)元，提高肝臟胰島素敏感性和代謝率，促進(jìn)BAT產(chǎn)熱[10]。可見(jiàn)，BAT分泌的FGF21是一種影響機(jī)體能量代謝的重要分子信號(hào)。

IL- 6IL- 6是體內(nèi)多種組織或細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子，包括脂肪組織、骨骼肌細(xì)胞及免疫細(xì)胞等。除了在炎癥反應(yīng)中的促炎作用外，IL- 6還對(duì)葡萄糖代謝和能量平衡發(fā)揮著多效性作用。一方面，IL- 6可使內(nèi)臟脂肪釋放游離脂肪酸，促進(jìn)肝臟胰島素抵抗和脂肪變。另一方面，IL- 6增加脂肪細(xì)胞的瘦素釋放，誘導(dǎo)胰高血糖素樣肽(glucagon-like peptide，GLP)- 1的分泌，進(jìn)而使胰島素水平增加[11- 12]。冷暴露或者去甲腎上腺素活化的BAT中，IL- 6的mRNA水平可以上升40倍。IL- 6-/-小鼠來(lái)源的BAT移植實(shí)驗(yàn)表明，IL- 6是BAT改善系統(tǒng)葡萄糖穩(wěn)態(tài)和胰島素敏感性的關(guān)鍵介質(zhì)[13]。與對(duì)照組相比，實(shí)驗(yàn)小鼠體內(nèi)的FGF21偏低，提示IL- 6是FGF21的上游因子。而且，近年研究發(fā)現(xiàn)IL- 6也可以通過(guò)自分泌和旁分泌方式發(fā)揮作用。在脂肪組織中，IL- 6誘導(dǎo)IL- 4受體的表達(dá)，從而提高M(jìn)2巨噬細(xì)胞對(duì)IL- 4的敏感性，達(dá)到M2巨噬細(xì)胞活化的效果[14]。活化的M2型巨噬細(xì)胞可以通過(guò)分泌兒茶酚胺使BAT產(chǎn)熱激活，底物消耗增加。

神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白4神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白4(neuregulin- 4，NRG4)屬于細(xì)胞外配體的表面生長(zhǎng)因子家族。研究發(fā)現(xiàn)，NRG4在BAT中表達(dá)最為豐富，在腎上腺素能受體激活時(shí)進(jìn)一步增加[15]。然而，NRG4-/-小鼠與野生型小鼠的耐寒能力無(wú)明顯差別。這表明，盡管NRG4在BAT中有豐富的表達(dá)，但它與BAT產(chǎn)熱沒(méi)有直接關(guān)系。另一方面，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)肥胖小鼠的BAT表達(dá)NRG4水平降低。人群調(diào)查亦顯示，血清NRG4水平高低與非酒精性脂肪肝的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)[16]。Cai等[17]采用ELISA法檢測(cè)了1212例肥胖成人的血清NRG4含量，結(jié)果顯示，成年肥胖受試者的血清NRG4水平較正常成人低。使用NRG4基因敲除和過(guò)表達(dá)小鼠的實(shí)驗(yàn)證實(shí)了NRG4信號(hào)通路對(duì)于肥胖的意義。NRG4缺乏加劇了老鼠體內(nèi)飲食誘導(dǎo)的肥胖和代謝紊亂，而在脂肪組織中過(guò)表達(dá)NRG4則能增加能量消耗并增強(qiáng)全身葡萄糖代謝[18]。機(jī)制層面上，NRG4在BAT中合成后經(jīng)蛋白酶水解，胞外活性蛋白片段經(jīng)血液循環(huán)到達(dá)肝臟，可以通過(guò)結(jié)合并激活受體酪氨酸激酶ErbB3和ErbB4，導(dǎo)致肝臟中的STAT5磷酸化，從而減弱了響應(yīng)于LXR/SREBP1c途徑的誘導(dǎo)的脂質(zhì)合成[15]。此外，在小鼠空腹水平，NRG4也可以通過(guò)激活肝臟脂肪酸氧化和生酮作用發(fā)揮作用[18]。綜上，BAT分泌的NRG4可作用于肝臟參與機(jī)體糖脂代謝的調(diào)節(jié)，在維護(hù)機(jī)體能量代謝平衡中發(fā)揮著重要作用。

肌肉生長(zhǎng)抑制素骨骼肌和BAT是人體利用產(chǎn)熱維持體溫和能量平衡的兩大重要器官，兩者具有共同的祖細(xì)胞。Kong等[19]研究發(fā)現(xiàn)，BAT組織IRF4通過(guò)控制肌肉生長(zhǎng)抑制素(myostatin，MSTN)的表達(dá)和分泌調(diào)控骨骼肌功能。轉(zhuǎn)錄因子IRF4是脂肪細(xì)胞發(fā)育的調(diào)節(jié)因子，也是BAT線粒體生物合成和產(chǎn)熱的關(guān)鍵因子[20]。BAT中IRF4敲除小鼠的運(yùn)動(dòng)能力較對(duì)照組明顯下降，鏡下可見(jiàn)股外側(cè)肌出現(xiàn)組織學(xué)及超微結(jié)構(gòu)的病理改變，血清MSTN增加。而IRF4在BAT中過(guò)表達(dá)小鼠則表現(xiàn)出血清MSTN水平下降，運(yùn)動(dòng)能力增加。綜上，MSTN參與BAT組織調(diào)控骨骼肌功能這一發(fā)現(xiàn)，豐富了此前發(fā)現(xiàn)的鳶尾素介導(dǎo)的脂肪組織和肌肉之間相互對(duì)話的機(jī)制[21- 22]。

具有典型自分泌和旁分泌作用的BAT因子

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-α血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)-α廣泛分泌于各個(gè)組織中，其中VEGF-α和VEGF-β在BAT高表達(dá)。寒冷刺激通過(guò)興奮β-腎上腺素能通路顯著提高VEGF-α在BAT中的表達(dá)水平。BAT分泌的VEGF-α主要以自分泌和旁分泌方式發(fā)揮作用。它可以刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖從而促進(jìn)BAT血管形成，增加血液灌注以適應(yīng)BAT的產(chǎn)熱激活[23]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，在慢性冷暴露期間，VEGF-α在小鼠BAT特異性過(guò)表達(dá)可以增加BAT血管分布密度并上調(diào)解偶聯(lián)蛋白1(uncoupling protein 1，UCP1)水平，繼而增加產(chǎn)熱[24]。相反，在小鼠的脂肪組織中敲除VEGF-α基因會(huì)導(dǎo)致脂肪組織血管減少?gòu)亩种艬AT的產(chǎn)熱功能[3]。此外，VEGF-α還可以靶向BAT細(xì)胞本身，如BAT中VEGF-α基因缺失會(huì)破壞線粒體呼吸功能[3]。機(jī)制上，有學(xué)者通過(guò)在脂肪組織瞬時(shí)過(guò)表達(dá)VEGF-α，發(fā)現(xiàn)交感神經(jīng)系統(tǒng)被激活，從而使脂肪組織中的脂解和褐變?cè)黾覽25]。與VEGF-α相似，VEGF-β也可以通過(guò)刺激內(nèi)皮細(xì)胞增殖和脂肪酸攝取對(duì)脂肪組織發(fā)揮局部作用[26]。

骨形成蛋白骨形成蛋白(bone morphogenesis protein，BMP)是胞外信號(hào)蛋白轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β超家族的成員，幾種BMP成員都可以參與脂肪細(xì)胞分化和能量消耗的調(diào)節(jié)。在脂肪組織中，BMP7主要由基質(zhì)血管細(xì)胞產(chǎn)生。Tseng等[27]研究發(fā)現(xiàn)，BMP7可以增強(qiáng)BAT細(xì)胞分化過(guò)程中UCP1基因表達(dá)和線粒體生成，促進(jìn)間充質(zhì)干細(xì)胞向BAT細(xì)胞譜系分化以及骨骼肌和皮下WAT棕色化。而BMP4在前脂肪細(xì)胞分化期間由前脂肪細(xì)胞誘導(dǎo)和分泌。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，BMP4基因過(guò)表達(dá)增加了能量消耗并且保護(hù)小鼠免受飲食誘導(dǎo)的肥胖，而BMP4敲除小鼠產(chǎn)生了更嚴(yán)重胰島素抵抗[28]。此外，成熟BAT細(xì)胞可以分泌BMP8b，且它的表達(dá)在冷暴露或高脂飲食條件下增加[29]。BMP8b通過(guò)促進(jìn)BAT組織交感神經(jīng)支配和血管分布來(lái)提高BAT對(duì)交感神經(jīng)介導(dǎo)產(chǎn)熱激活的敏感性。此外有學(xué)者指出，BMP8b可以穿過(guò)血腦屏障作用于下丘腦腹內(nèi)側(cè)核，引發(fā)交感神經(jīng)介導(dǎo)的BAT和WAT的產(chǎn)熱激活，調(diào)節(jié)能量消耗[30]。

S100b蛋白隨著轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白組學(xué)等技術(shù)逐漸完善，越來(lái)越多的BAT因子被識(shí)別，如靶向交感神經(jīng)末梢的S100b。Zeng等[31]對(duì)BAT細(xì)胞進(jìn)行全轉(zhuǎn)錄組分析發(fā)現(xiàn)了1個(gè)全新的基因Clstn3b，該基因在BAT組織選擇性高表達(dá)。Clstn3b基因敲除小鼠表現(xiàn)出耐寒能力下降、體質(zhì)量增加、脂肪沉積增加、BAT氧化代謝下降和糖耐量異常等系列癥狀。Clstn3b位于BAT細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜，作為伴侶蛋白，幫助和引導(dǎo)缺乏信號(hào)肽的S100b蛋白分泌。S100b則是交感神經(jīng)支配脂肪組織的必需因子，可以促進(jìn)脂肪庫(kù)中交感神經(jīng)元的神經(jīng)突向外生長(zhǎng)。綜上，Clstn3b介導(dǎo)的S100b蛋白分泌，是BAT細(xì)胞和交感神經(jīng)元之間的新型溝通機(jī)制。

脂肪因子在糖脂代謝疾病中的作用

BAT組織作為葡萄糖和脂質(zhì)的代謝池，不僅能響應(yīng)產(chǎn)熱誘導(dǎo)并釋放多種BAT因子以配合UCP1介導(dǎo)的解偶聯(lián)呼吸，而且一些BAT分泌因子可直接作用于外周組織改善肥胖及胰島素抵抗。這些分泌因子作用于BAT本身和其他組織(心臟、肝臟、骨骼肌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等)，以促進(jìn)高能量消耗的系統(tǒng)適應(yīng)。正如以上提及，VEGF-α作用于血管，NRG4、S100b作用于神經(jīng)，IL- 6作用于免疫細(xì)胞來(lái)調(diào)節(jié)BAT組織的產(chǎn)熱適應(yīng)性重塑，而MSTN作用于骨骼肌，F(xiàn)GF21、NRG4共同作用于肝臟，F(xiàn)GF21、BMP8b和IL- 6作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)來(lái)促進(jìn)整體代謝穩(wěn)態(tài)。

總結(jié)與展望

盡管人體中BAT的含量微乎其微，BAT活躍程度與全身代謝狀態(tài)密切相關(guān)。BAT不僅是熱量生產(chǎn)者，也是一種活躍的分泌組織，釋放BAT因子，發(fā)揮局部和全身作用。在產(chǎn)熱過(guò)程中，這些分泌因子可參與協(xié)調(diào)代謝的各個(gè)方面，并在脂肪組織(自分泌和旁分泌)和其他外周組織(內(nèi)分泌)發(fā)揮代謝作用。目前，使用β-腎上腺素能受體激動(dòng)劑來(lái)增加人體BAT質(zhì)量和活性的治療方面由于其不良反應(yīng)而受到重大挑戰(zhàn)，BAT因子作為代謝療法的新工具，其潛力是顯而易見(jiàn)的。在未來(lái)幾年，經(jīng)典BAT細(xì)胞與米色脂肪細(xì)胞的分泌模式是否相同以及實(shí)驗(yàn)室嚙齒動(dòng)物模型BAT因子的可用信息在多大程度上適用于人類等問(wèn)題值得進(jìn)一步研究。