上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院腫瘤科，上海市腫瘤研究所，上海 200127

胰腺導(dǎo)管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）是近年來發(fā)病率快速上升的一種高度惡性的腫瘤，其5年生存率僅為6%。2018年在全球范圍內(nèi)估計(jì)有超過45萬胰腺癌新發(fā)病例，死亡超過43萬例［1］，預(yù)計(jì)到2030年，胰腺癌將成為全球癌癥相關(guān)死亡的第二大原因［2］。中國最新的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，全國新發(fā)胰腺癌9.5萬例/年，死亡8.5萬例/年［3］，逐年升高的發(fā)病率和居高不下的死亡率使其成為癌癥疾病負(fù)擔(dān)增加的一大原因。盡管近年來在胰腺癌綜合與精準(zhǔn)治療領(lǐng)域出現(xiàn)一些新進(jìn)展，但胰腺癌總體的預(yù)后依舊很差，亟待更多基礎(chǔ)、轉(zhuǎn)化與臨床研究從診斷、治療、預(yù)后等各方面帶來胰腺癌診療的新進(jìn)展。本文對(duì)2019年胰腺癌相關(guān)基礎(chǔ)、轉(zhuǎn)化與臨床研究進(jìn)行綜述。

1 胰腺癌發(fā)病因素的相關(guān)研究進(jìn)展

胰腺作為人體重要的內(nèi)分泌和外分泌器官，其惡性病變與生活方式及體內(nèi)外環(huán)境改變息息相關(guān)；同時(shí)約90%的胰腺癌患者具有KRAS驅(qū)動(dòng)基因突變，相關(guān)流行病學(xué)研究顯示，胰腺癌具有家族聚集性，表明胰腺癌的發(fā)生、發(fā)展是由生活方式及環(huán)境與基因突變等遺傳因素共同作用的結(jié)果。

1.1 生活方式及環(huán)境因素

根據(jù)當(dāng)前證據(jù)，胰腺癌的危險(xiǎn)因素包括吸煙、慢性糖尿病和肥胖，其他強(qiáng)烈相關(guān)危險(xiǎn)因素包括飲酒、水果和蔬菜的低攝入以及口腔衛(wèi)生等。

1.1.1 吸煙

先前研究通過研究人群吸煙率和吸煙者罹患胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)發(fā)現(xiàn)，有20%～25%的胰腺癌可以歸因于吸煙［4］，澳大利亞的一項(xiàng)超過36萬樣本的前瞻性研究隊(duì)列計(jì)算近期和先期吸煙解釋了未來21.7%的胰腺癌負(fù)擔(dān)［5］。吸煙依舊是胰腺癌最明確、最常見且可控可預(yù)防的危險(xiǎn)因素。

1.1.2 肥胖、糖尿病和慢性胰腺炎

大量的流行病學(xué)證據(jù)顯示，肥胖和糖尿病可增加患胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)，慢性胰腺炎則可能通過炎性微環(huán)境促進(jìn)胰腺癌的發(fā)生、發(fā)展。近期有研究關(guān)注到了三者的關(guān)系，在胰腺癌早期病變過程中，胰腺脂肪分?jǐn)?shù)（pancreatic fat fraction，PFF）是肥胖、糖尿病和慢性胰腺炎的共因子［6］，其升高與胰腺癌發(fā)生、發(fā)展及不良預(yù)后相關(guān)，提示將這三者聯(lián)系起來，用于富集高危人群與分層，將減少未來胰腺癌疾病負(fù)擔(dān)。

1.1.3 其他危險(xiǎn)因素

飲酒、飲食及其他生活方式也與胰腺癌相關(guān)。歐洲腫瘤前瞻性研究（European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition，EPIC）分析了中位隨訪時(shí)間15年的超過40萬樣本［7］，指出戒煙與健康的生活方式對(duì)胰腺癌的預(yù)防具有積極的影響。研究將吸煙、乙醇攝入、飲食相關(guān)暴露、鍛煉以及肥胖指數(shù)［包括體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）和腰臀比］納入形成健康生活指數(shù)（healthy lifestyle index，HLI），為公眾的健康篩查提供了參數(shù)參考。另一項(xiàng)來自英國30萬不吸煙女性的前瞻性研究［8］則認(rèn)為該人群中咖啡攝入與胰腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)之間沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著關(guān)聯(lián)。此前已有多項(xiàng)研究提示口腔致病菌感染與胰腺癌相關(guān)；導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤（intraductal papillary mucinous neoplasm，IPMN）是可以發(fā)展為浸潤性胰腺癌的一種胰腺囊性腫瘤，Gaiser等［9］發(fā)現(xiàn)IPMN的囊液中存在口腔菌群（包括核梭狀芽孢桿菌和毗鄰顆粒鏈菌）富集，提供了口腔菌群作為胰腺癌病因?qū)W的新證據(jù)。在腸道菌群研究中，近年來已知胰腺內(nèi)細(xì)菌感染可以通過介導(dǎo)免疫抑制促進(jìn)胰腺癌發(fā)生、發(fā)展，Aykut等［10］證實(shí)真菌可以介導(dǎo)胰腺癌的發(fā)生、發(fā)展。研究揭示，胰腺癌中的真菌種屬與正常胰腺和腸道內(nèi)真菌明顯不同，某些真菌可以通過消化道進(jìn)入并聚集于胰腺。相比正常胰腺，胰腺癌中的真菌數(shù)量上升3 000倍，其中馬拉色真菌明顯聚集，通過其真菌壁的多聚糖激活甘露糖結(jié)合凝集素（mannose-binding lectin，MBL）進(jìn)而激活補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)，并通過促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖和侵襲、抑制免疫應(yīng)答介導(dǎo)胰腺癌的發(fā)生、發(fā)展。

1.2 高危人群與遺傳篩查

對(duì)胰腺癌高危人群的定義主要分為家族性胰腺癌（familial pancreatic cancer，F(xiàn)PC）、遺傳易感人群、遺傳性胰腺炎（hereditary pancreatitis，HP）和具有目標(biāo)基因突變且一級(jí)親屬胰腺癌病史的人群。

國際胰腺腫瘤篩查（International Cancer of the Pancreas Screening，CAPS）會(huì)議最近更新了胰腺癌高危人群的管理和篩查建議［11］：建議將具有胚系有害突變（包括LKB1/STK11、CDKN2Ap16、BRCA2、PALB2、MLH1/MSH2/MSH6、ATM、BRCA1）人群根據(jù)年齡和家族史列為不同等級(jí)監(jiān)測對(duì)象。對(duì)于具有家族史但沒有目標(biāo)基因突變的人群，建議50歲以后開始監(jiān)測。

2 胰腺癌基礎(chǔ)研究進(jìn)展

2.1 胰腺癌發(fā)生、發(fā)展

KRAS突變是胰腺癌中最主要的驅(qū)動(dòng)基因突變，KRAS的功能失控通過下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路影響腫瘤細(xì)胞增殖遷移和侵襲、調(diào)控細(xì)胞代謝、分化乃至免疫應(yīng)答。Humpton等［12］發(fā)現(xiàn)低能量環(huán)境中腫瘤細(xì)胞可通過KRAS促進(jìn)BNIP3L/NIX表達(dá)和選擇性線粒體自噬，進(jìn)而限制線粒體的葡萄糖供給和增強(qiáng)氧化還原反應(yīng)能力，該研究提示了一個(gè)新的KRAS效應(yīng)通路和潛在治療策略。

KRAS蛋白作用于胰腺癌細(xì)胞表面多個(gè)促進(jìn)腫瘤惡性進(jìn)展和維持腫瘤細(xì)胞生長的信號(hào)分子，在動(dòng)物模型中抑制致癌基因KRAS后依舊存在疾病復(fù)發(fā)的問題，研究者在采取多靶點(diǎn)抑制的策略指導(dǎo)下，開發(fā)了一個(gè)功能性靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)平臺(tái)，進(jìn)而發(fā)現(xiàn)了胰腺癌細(xì)胞表面蛋白譜中的SDC1（CD138），該分子受KRAS上調(diào)后調(diào)節(jié)細(xì)胞巨胞飲作用，是胰腺癌維持和進(jìn)展的關(guān)鍵分子之一。研究明確了KRAS信號(hào)和可靶向治療的分子驅(qū)動(dòng)營養(yǎng)獲取通路的相互聯(lián)系，提供了癌基因驅(qū)動(dòng)的表面蛋白組注釋作為確定特定腫瘤治療靶點(diǎn)的一種治療策略［13］。

2.2 胰腺癌微環(huán)境

美國麻省總醫(yī)院的Ligorio等［14］通過單細(xì)胞RNA測序和蛋白質(zhì)分析技術(shù)，闡述了腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（cancer-associated fibroblast，CAF）在調(diào)節(jié)胰腺癌異質(zhì)性中的作用，證明了基質(zhì)通過改變腫瘤固有pattern腺體對(duì)塑造腫瘤結(jié)構(gòu)的作用。研究明確了朝向侵襲性上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）和增生（proliferation，PRO）表型單細(xì)胞亞群及其空間分布并進(jìn)行量化，再通過不同腫瘤腺體單元進(jìn)行分類，從而證明了間質(zhì)通過改變腫瘤腺體的固有模式而塑造腫瘤結(jié)構(gòu)，并與臨床預(yù)后相關(guān)。

胰腺星狀細(xì)胞（pancreatic satellite cell，PSC）是胰腺癌免疫抑制微環(huán)境中一種特殊的腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞，其激活是導(dǎo)致胰腺癌產(chǎn)生大量間質(zhì)成分的主要原因之一，PSC和胰腺癌細(xì)胞之間存在相互作用，不僅增強(qiáng)腫瘤的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移，還維持各自的活化，形成惡性循環(huán)，加速腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移和耐藥。Shi等［15］發(fā)現(xiàn)活化的P S C 的旁分泌白血病抑制因子（leukaemia inhibitory factor，LIF）可以調(diào)節(jié)細(xì)胞分化和EMT狀態(tài)，在PDAC小鼠模型中阻斷LIF能夠減慢腫瘤進(jìn)展并提高化療效果。研究提供了靶向胰腺腫瘤微環(huán)境中細(xì)胞間相互作用的一個(gè)新靶點(diǎn)。

3 胰腺癌早期診斷、療效與預(yù)后評(píng)估相關(guān)研究進(jìn)展

3.1 早期診斷

一直以來胰腺癌的早期診斷并不樂觀，80%～85%的胰腺癌患者診斷時(shí)分期為局部進(jìn)展期或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移期，僅有15%～20%的患者具有手術(shù)切除的指征［16］。根據(jù)胰腺癌的高危因素、遺傳風(fēng)險(xiǎn)等作出早期診斷與患者預(yù)后高度相關(guān)。隨著新輔助治療、輔助治療等在胰腺癌綜合治療中的發(fā)展，有望將可治愈患者的比例從15%提高到50%或更高，其中關(guān)鍵的因素之一就是提高胰腺癌的早期診斷率。除了高危人群篩查與監(jiān)測，通過癌前病變、生物標(biāo)志物、影像學(xué)等各種手段與途徑提高可切除胰腺癌的診斷率雖然困難重重，但無疑十分重要。國內(nèi)學(xué)者分別通過檢測胰腺癌細(xì)胞外囊泡中的長鏈非編碼RNA和胰腺癌組織和細(xì)胞中的microRNA提供了胰腺癌早期診斷的潛在選擇［17-18］，需要結(jié)合更多可靠臨床數(shù)據(jù)進(jìn)一步探索。

3.2 療效評(píng)估

DW-MRI是MRI的彌散加權(quán)成像，可以通過組織中水分子運(yùn)動(dòng)受限程度和方向反映組織結(jié)構(gòu)變化，日本的DIFFERENT Ⅱ期前瞻性研究（NCT02777463）納入了28例局部進(jìn)展期胰腺癌（locally advanced pancreatic cancer，LAPC）和交界可切除胰腺癌（borderline resectable pancreatic cancer，BRPC）患者，在新輔助治療前后用DW-MRI以收集腫瘤大小、全腫瘤的表觀擴(kuò)散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC），以及18F-FDG的SUVmax值和CA19-9。初步分析結(jié)果顯示治療前后的ADC值改變與腫瘤細(xì)胞殺傷率相關(guān)（R=0.630/0.714，P＜0.001）［19］，其可能作為術(shù)前新輔助治療的新的療效評(píng)估指標(biāo)。

3.3 預(yù)后分析

循環(huán)腫瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）是少量游離循環(huán)于腫瘤患者血液中的小片段DNA，分析ctDNA相對(duì)于患者正?；蚪M的位點(diǎn)突變信息可以提供腫瘤診斷、預(yù)后和腫瘤監(jiān)測信息。Bernard等［20］通過對(duì)34例BRPC患者外泌體DNA（exosome DNA，exoDNA）監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，新輔助治療后exoDNA的出現(xiàn)與疾病進(jìn)展顯著相關(guān)，外周血可檢測到ctDNA和exoDNA（MAFs≥5%）的患者，其無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）和總生存期（overall survival，OS）都顯著縮短。德國海德堡大學(xué)研究提出了胰腺癌新輔助治療手術(shù)切除后生存的預(yù)后因素［21］，研究評(píng)估了190例LAPC和280例BRPC以及72例存在寡轉(zhuǎn)移且接受手術(shù)切除的患者，R0手術(shù)的中位OS為25.1個(gè)月，R1＜1 mm為15.3個(gè)月，3年OS率為35.0%和20.7%（P=0.007 6）。多因素分析提示術(shù)前CA19-9水平、淋巴結(jié)狀態(tài)、轉(zhuǎn)移類別和血管受累都是整體生存的重要預(yù)后因素，而切緣狀態(tài)并非生存的獨(dú)立預(yù)后因素。

4 胰腺癌轉(zhuǎn)化與臨床研究進(jìn)展

4.1 胰腺癌精準(zhǔn)分型

隨著靶向治療和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的出現(xiàn)和發(fā)展，傳統(tǒng)的組織病理學(xué)檢查和分型越來越難以滿足臨床上不同治療方案的選擇，通過基因組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)對(duì)胰腺癌進(jìn)行亞型分類，將為臨床精準(zhǔn)治療提供更準(zhǔn)確的信息，在延長患者生存的同時(shí)，也可作為新藥研發(fā)和臨床試驗(yàn)靶點(diǎn)選擇及人群篩選方式的參考。

從胰腺癌分子分型被提出開始，通過整合不同組學(xué)數(shù)據(jù)，各國研究者提出了多種胰腺癌分型策略，這些分型目前更需要的是臨床驗(yàn)證，利用分析亞型對(duì)胰腺癌患者的治療策略進(jìn)行篩選，2018年加拿大COMPASS研究［22］利用胰腺癌分子亞型選擇不同的一線化療方案（mFOLFIRINOXvsAG），獲得了一類患者使用mFOLFIRINOX的最長PFS。通過不同的分子亞型對(duì)應(yīng)臨床藥物和治療方案的匹配，有可能將胰腺癌的治療效果提高到新的臺(tái)階。

4.2 胰腺癌局部治療

4.2.1 外科治療

外科手術(shù)切除作為胰腺癌唯一可能治愈的治療手段，其本身的安全性、有效性和適應(yīng)證一直以來備受關(guān)注。近10年來在胰腺癌手術(shù)安全性和有效性方面的進(jìn)展使胰腺癌圍手術(shù)期死亡率降到了3%，5年OS率接近30%；且手術(shù)適應(yīng)證已擴(kuò)大到了局部晚期腫瘤，為更多患者帶來了生存機(jī)會(huì)。

一項(xiàng)大規(guī)模的國際研究調(diào)查了歐洲和美國的可切除胰腺癌切除治療的差異，各國之間的總體和Ⅰ～Ⅱ期年齡標(biāo)準(zhǔn)化切除率都存在巨大的差異（總體切除率愛沙尼亞為13.2%，斯洛文尼亞為21.2%，Ⅰ～Ⅱ期腫瘤切除率挪威34.8%vs美國68.7%）［23］。國內(nèi)的胰腺癌切除率缺乏多中心統(tǒng)計(jì)，但顯然存在地區(qū)間、中心間差異大的情況。

來自荷蘭的一項(xiàng)多中心雙盲隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)比較了開放遠(yuǎn)端胰腺切除術(shù)和微創(chuàng)遠(yuǎn)端胰腺切除術(shù)的治療效果和恢復(fù)時(shí)間差異［24］。研究1∶1納入了共108例受試者，微創(chuàng)遠(yuǎn)端胰腺切除術(shù)組的功能恢復(fù)時(shí)間為 4 d，開放遠(yuǎn)端胰腺切除術(shù)組為6 d（P＜0.001），微創(chuàng)遠(yuǎn)端胰腺切除術(shù)組失血量更少（150 mLvs400 mL，P＜0.001）而手術(shù)時(shí)間延長（217 minvs179 min，P＜0.005）。盡管總體并發(fā)癥發(fā)生率并未降低，微創(chuàng)遠(yuǎn)端胰腺切除術(shù)能夠減少遠(yuǎn)端胰腺癌患者延遲胃排空情況，提高生活質(zhì)量。

對(duì)于LAPC和BRPC的新輔助方案依舊存在爭議，瑞典卡洛琳斯卡大學(xué)醫(yī)院的單中心回顧性研究評(píng)估了168例接受新輔助治療的患者［LAPC為132例（85%），BRPC為22例（14%）］，其中僅40.3%的患者接受了全劑量的新輔助治療，34.6%的患者接受了FOLFIRINOX方案治療。BRPC和LAPC的患者OS率相近（中位OS為15.0個(gè)月vs14.5個(gè)月，P=0.40），接受切除手術(shù)的BRPC和LAPC患者的OS也相近（中位OS為31.9個(gè)月vs21.8個(gè)月，P=0.70）。無論是否完成新輔助治療或不同方案選擇，接受切除術(shù)的患者總體生存顯著優(yōu)于未行手術(shù)切除的患者（中位生存期22.4個(gè)月vs12.7個(gè)月，P＜0.001）。因此無論是否完成新輔助治療或不同方案選擇均推薦在治療期間出現(xiàn)進(jìn)展且符合手術(shù)指征的患者接受手術(shù)治療［25］。

4.2.2 放射治療

胰腺癌放射治療的積極意義在于通過化療等全身治療控制遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的同時(shí)提供控制局部病灶的方案，因此近年來對(duì)胰腺癌放射治療的探索主要集中在放療的術(shù)前還是術(shù)后應(yīng)用，立體定向與常規(guī)放療對(duì)比，放療技術(shù)的更新以及不良反應(yīng)上。

對(duì)于切緣陰性患者，術(shù)后輔助放射治療存在爭議。Kamarajah等［26］分析美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫發(fā)現(xiàn)，術(shù)后放射治療與生存獲益相關(guān)（HR=0.89，P＜0.001），且與淋巴轉(zhuǎn)移狀態(tài)相關(guān)（N1期HR=0.68，P=0.007；N2期HR=0.59，P=0.04），因此推薦R0切除后淋巴結(jié)陽性患者接受術(shù)后輔助放射治療。

對(duì)于無法手術(shù)切除的局部晚期胰腺癌患者，Gemox聯(lián)合螺旋斷層放療的Ⅱ期研究顯示可能的生存獲益（中位PFS為9.3個(gè)月，中位OS為15.8個(gè)月）［27］，提供了可能的治療選擇。

4.2.3 介入治療

對(duì)于不能手術(shù)切除的晚期胰腺癌患者，持續(xù)性動(dòng)脈內(nèi)灌注化療、125I 粒子植入、射頻和微波消融和不可逆電穿孔（irreversible electroporation，IRE）等介入治療手段是可行的選擇。

IRE作為一項(xiàng)新興的介入消融手段，在胰腺癌治療中具有保護(hù)血管、膽管等重要組織結(jié)構(gòu)，減少術(shù)后并發(fā)癥的優(yōu)勢。Zhao等［28］研究發(fā)現(xiàn)通過免疫原性細(xì)胞死亡，在胰腺癌微環(huán)境中激活樹突狀細(xì)胞，減輕基質(zhì)誘導(dǎo)的免疫抑制狀態(tài)，IRE聯(lián)合抗程序性死亡［蛋白］-1（programmed death-1，PD-1）抗體治療PDAC小鼠原位模型顯著延長生存。研究提供了增強(qiáng)胰腺癌免疫治療效果的一種聯(lián)合治療方案。

4.3 胰腺癌內(nèi)科治療

胰腺癌內(nèi)科綜合治療的研究終點(diǎn)已經(jīng)開始從傳統(tǒng)的化學(xué)治療向包括靶向治療、免疫治療的綜合治療轉(zhuǎn)變，越來越多的成藥靶點(diǎn)開始在胰腺癌中進(jìn)行探索，越來越多的治療方案從后線治療轉(zhuǎn)向一線治療甚至輔助治療、新輔助治療，胰腺癌的多線治療隊(duì)伍正在不斷壯大，為患者的長期生存帶來希望。

4.3.1 新輔助治療

臨床觀察發(fā)現(xiàn)由于先前患有心血管疾病而服用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑的胰腺癌患者具有更長的生存期，臨床前研究提示這類藥物可能有減輕腫瘤細(xì)胞惡性程度、改變腫瘤微環(huán)境、激活免疫、常態(tài)化細(xì)胞外基質(zhì)等作用。麻省總醫(yī)院開展的前瞻性單臂Ⅱ期研究通過聯(lián)合FOLFIRINOX和氯沙坦（一種ARB）以及后續(xù)短程放化療（卡培他濱）用于局部晚期胰腺癌患者的新輔助治療，49例受試者中R0切除率達(dá)到69%，接受切除手術(shù)的患者中位PFS為21.3個(gè)月，中位OS為33個(gè)月［29］。后續(xù)研究將通過生物標(biāo)志物檢測評(píng)估氯沙坦在治療中發(fā)揮的作用和探索這些藥物單用和聯(lián)系免疫治療的效果，其中有一項(xiàng)多中心Ⅱ期研究正在進(jìn)行中（NCT03563248），旨在探索氯沙坦和納武單抗聯(lián)合FOLFIRINOX和SBRT治療局部進(jìn)展期胰腺癌的療效。

日本的Prep-02/JSAP-05Ⅱ/Ⅲ期研究給出的研究摘要［30］顯示，對(duì)于可切除胰腺癌，吉西他濱聯(lián)合替吉奧（S-1）新輔助治療相比直接手術(shù)（術(shù)后均替吉奧輔助治療），盡管3/4度不良反應(yīng)高發(fā)（73%），但肝臟復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率顯著降低（30.0%vs47.5%），OS也獲得了延長（36.7個(gè)月vs26.6個(gè)月；P=0.015）。提示對(duì)于可切除胰腺癌，術(shù)前新輔助治療可能控制肝臟的亞臨床轉(zhuǎn)移灶。

4.3.2 輔助治療

先前的臨床研究證明對(duì)于轉(zhuǎn)移性胰腺癌，白蛋白結(jié)合型紫杉醇（Nab-P）聯(lián)合吉西他濱（gemcitabine，G）治療能夠延長患者的OS。2019美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年會(huì)上公開的APACT研究聚焦于白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合吉西他濱用于PDAC術(shù)后輔助化療的有效性和安全性。共866例患者隨機(jī)化分組，共有69%的患者完成了6個(gè)周期的治療。中位隨訪38.5個(gè)月，獨(dú)立評(píng)審人（independent reviewer，IR）評(píng)估的中位無病生存期（disease-free survival，DFS）（N=439）為19.4 個(gè)月（nab-P/G）vs18.8個(gè)月（G）（HR=0.88，P=0.1824）。研究者評(píng)估的DFS（N=571）為16.6 個(gè)月（nab-P/G）vs13.7個(gè)月（G）（HR=0.82，P=0.0168）。中期分析的OS（N=427）為40.5個(gè)月vs36.2個(gè)月（HR=0.82，P=0.045）［31］。該研究中，獨(dú)立評(píng)審的DFS在兩組中差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但研究者的DFS和中期OS結(jié)果顯示，nab-P/G能夠延長DFS和OS，對(duì)無法選擇FOLFIRINOX方案的患者，白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合吉西他濱提供了輔助化療的一種可能選擇；但更確切的結(jié)論依舊要看后續(xù)研究的結(jié)果。

2017年，ESPAC-4研究使用吉西他濱聯(lián)合卡培他濱作為輔助治療方案，較對(duì)照組獲得了接近3個(gè)月時(shí)間的中位OS延長［32］。后續(xù)數(shù)據(jù)分析分別證實(shí)了切緣狀態(tài)［33］和復(fù)發(fā)方式（局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移）［34］作為生存預(yù)測指標(biāo)的作用。相比R1直接切緣陽性的中位OS（18.7個(gè)月），R0＞1 mm（24.9個(gè)月）和R1＜1 mm（25.4個(gè)月）都有更長的生存時(shí)間，研究結(jié)論也屬意料之中。而在兩個(gè)亞組中，無論是局部復(fù)發(fā)還是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，至復(fù)發(fā)時(shí)間及OS差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，胰腺癌作為一個(gè)系統(tǒng)性疾病，術(shù)后的系統(tǒng)性治療依舊十分重要。

4.3.3 晚期胰腺癌綜合治療

4.3.3.1 化療

晚期胰腺癌患者的治療在近年來雖有進(jìn)展但標(biāo)準(zhǔn)治療藥物的選擇依舊停留在吉西他濱和5-FU以及鉑類藥物為主的化療方案。FOLFIRINOX標(biāo)準(zhǔn)方案和吉西他濱聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇分別帶來了11.0和8.5個(gè)月的中位OS，緩解率分別為31.6%和23.0%，且兩個(gè)方案均存在較大的不良反應(yīng)，對(duì)患者的耐受性提出了巨大挑戰(zhàn)。西班牙的一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期研究探索了體力狀況較差的患者，使用AG方案的有效劑量和安全性［35］。在Ⅰ期研究階段，納入的患者分別進(jìn)入AG不同劑量和周期的組中，其中3周方案的B和D組進(jìn)入了Ⅱ期研究，分別納入了111和110例患者，分別給予白蛋白結(jié)合型紫杉醇100和125 mg/m2，吉西他濱1 000 mg/m2，第1、8、15天。結(jié)果顯示，兩組的緩解率相近（24%和28%），3/4級(jí)不良反應(yīng)主要包括貧血（12%和7%）、中性粒細(xì)胞減少（32%和30%）、血小板減少（7%和11%）、乏力（14%和16%）和神經(jīng)毒性（11%和16%），兩組的中位PFS分別為5.7和6.7個(gè)月。研究者認(rèn)為，對(duì)于體力狀況較差的患者，兩個(gè)劑量的白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合吉西他濱都是可以考慮的選擇方案。

4.3.3.2 靶向治療

隨著二代測序技術(shù)的發(fā)展，胰腺癌精準(zhǔn)治療的希望也越來越大，但目前仍存在諸多困難，如組織獲取難度高，組織中腫瘤細(xì)胞數(shù)量少，以及關(guān)鍵的一點(diǎn)——缺少可治療的靶點(diǎn)。2019年ASCO會(huì)議上公布的POLO研究［36］使捉襟見肘的現(xiàn)狀有所改觀。在胰腺癌人群中有4%～7%的患者具有BRCA基因（包括BRCA1和BRCA2）突變，對(duì)于BRCA基因突變的胰腺癌細(xì)胞，多聚ADP核糖聚合酶［poly（ADP-ribose）polymerase，PARP］抑制劑能夠通過影響DNA損傷修復(fù)從而使腫瘤細(xì)胞特異性死亡。在POLO研究中，研究者基于前期研究—具有胚系BRCA基因突變的轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者一線接受鉑類藥物方案化療往往效果較野生型的患者更好—結(jié)合PARP抑制劑較好的安全性，將針對(duì)BRCA基因突變的PARP抑制劑應(yīng)用到胰腺癌的維持治療中并取得了成功。研究采用了兩個(gè)嚴(yán)苛且重要的納入標(biāo)準(zhǔn)：具有胚系BRCA基因突變且在一線鉑類藥物方案標(biāo)準(zhǔn)治療過程中未出現(xiàn)進(jìn)展，研究中共有21.7%（43/198）的患者在一線治療中出現(xiàn)進(jìn)展而無法隨機(jī)化。因此本項(xiàng)POLO研究奧拉帕利維持治療組獲得的7.4個(gè)月的中期PFS，同時(shí)帶來了生存獲益，與安慰劑組相比，奧拉帕利使疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)降低了47%（HR=0.53）；1年后，接受奧拉帕利治療的患者中有33.7%沒有出現(xiàn)疾病進(jìn)展，而接受安慰劑的患者為14.5%。兩年后，接受奧拉帕利治療的患者中有22.1%無疾病進(jìn)展，而服用安慰劑的患者為9.6%。POLO研究是胰腺癌中首個(gè)基于生物標(biāo)志物的靶向治療顯著獲益的Ⅲ期臨床研究，開啟了胰腺癌個(gè)體化精準(zhǔn)治療的時(shí)代。除了PARP抑制劑單藥治療，多個(gè)臨床研究正在探索PARP抑制劑聯(lián)合其他治療方式治療沒有DDR突變的患者的療效，但奧拉帕利聯(lián)合多種化療方案（包括吉西他濱或伊立替康+順鉑等）均存在毒性問題，之后或許應(yīng)探索PARP抑制劑聯(lián)合減量化療的臨床療效。

除了DNA損傷修復(fù)途徑，目前胰腺癌靶向治療領(lǐng)域的策略主要還包括靶向多種通路的抑制劑、靶向胰腺癌代謝、靶向細(xì)胞外基質(zhì)等。KRAS基因突變在約90%的胰腺癌中出現(xiàn)，是主要的驅(qū)動(dòng)基因，但靶向KRAS蛋白的藥物研發(fā)極其困難，目前仍沒有相對(duì)較成功的靶向KRASG12D的藥物進(jìn)入臨床研究。在這樣的條件下，人們將方向轉(zhuǎn)向了靶向其主要的下游效應(yīng)通路，包括RAS-RAF-ME-ERK通路和PI3K-PDPK1-AKT通路。在臨床前研究中，兩個(gè)團(tuán)隊(duì)分別證明了抑制ERK或MEK來抑制MAPK信號(hào)通路［37,38］的治療，在KRAS突變的胰腺癌細(xì)胞系因保護(hù)性的自噬反應(yīng)而產(chǎn)生耐受。研究者嘗試探索靶向抑制MEK和抑制自噬是否具有協(xié)同作用，并在1例患者中獲得了部分緩解（partial response，PR）［37］。相關(guān)臨床研究（NCT03825289）目前正在入組中。其他靶向通路的抑制劑包括TRK抑制劑、CDK4/6抑制劑、ALK抑制劑等目前也正在臨床研究階段，2019 年暫無研究數(shù)據(jù)披露。

Devimistat是一種選擇性抑制腫瘤細(xì)胞線粒體三羧酸循環(huán)的藥物，研究者認(rèn)為其可能通過減少線粒體的代謝產(chǎn)物，從而使細(xì)胞缺少DNA錯(cuò)配修復(fù)的有效物質(zhì)而與化療藥物發(fā)揮協(xié)同作用。在Ⅰ期研究中，devimistat聯(lián)合mFOLFIRINOX治療了20例轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者，安全性尚可，緩解率為61%，其中3例患者出現(xiàn)完全緩解（complete response，CR），目前該藥物聯(lián)合 mFOLFIRINOX的多中心Ⅲ期開放標(biāo)簽的臨床研究［39］（NCT03504423）正在進(jìn)行中。

靶向間質(zhì)治療也是近年來比較受關(guān)注的一種策略，除了PEGPH20靶向透明質(zhì)酸、FAK抑制劑減少胰腺癌間質(zhì)成分，BTK抑制劑在臨床前研究中也獲得了成功，通過抑制B細(xì)胞受體信號(hào)通路中的Bruton酪氨酸激酶，可以使M2型巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)分化為M1型抗腫瘤的巨噬細(xì)胞，從而與吉西他濱協(xié)同發(fā)揮抗腫瘤作用。但最新報(bào)告的RESOLVEⅢ期臨床研究摘要顯示，在434例進(jìn)展期胰腺癌患者中未獲得 PFS及OS的延長［40］。

4.3.3.3 免疫治療

包括免疫檢查點(diǎn)抑制劑、過繼性T細(xì)胞治療、腫瘤疫苗和CD40抑制劑等在胰腺癌中均有較多研究，但可用于臨床實(shí)踐的仍十分有限，目前有數(shù)項(xiàng)研究在探索免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用或與化療藥物聯(lián)合的療效。嵌合抗原受體（chimeric antigen receptor，CAR）T細(xì)胞治療在實(shí)體瘤中依舊面臨許多困難，如T細(xì)胞浸潤的問題等；在胰腺癌中，臨床前研究利用改造其Fab段特異識(shí)別腫瘤抗原的“可轉(zhuǎn)變”CAR-T細(xì)胞可以減少其毒性反應(yīng)［41］。Ⅱb期研究ECLIPSE評(píng)估了GVAX疫苗對(duì)比傳統(tǒng)化療在胰腺癌中的療效，結(jié)果也不盡人意，OS為3.7個(gè)月vs4.6個(gè)月［42］，考慮到GVAX疫苗招募激活T細(xì)胞的作用機(jī)制，與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用研究或許值得探索。另外，抗CD40抗體可以使抗原提呈細(xì)胞促進(jìn)T細(xì)胞的激活，基于臨床前研究數(shù)據(jù)，O'Hara等［43］開展了一項(xiàng)Ⅰ期研究，摘要顯示研究者采用AG方案聯(lián)合抗CD40抗體的基礎(chǔ)上再聯(lián)用或不聯(lián)用納武單抗來治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌，24例患者緩解率為58%，值得進(jìn)一步研究觀察此方案的療效?？傮w而言，目前為止胰腺癌免疫治療依然沒有令人振奮的消息，但眾多研究提供了多種探索思路，或許在不遠(yuǎn)的將來能帶來收獲。

5 小結(jié)

從基礎(chǔ)到臨床研究，從外科局部治療到內(nèi)科綜合管理，胰腺癌的研究-診療-管理體系越來越完善?；A(chǔ)研究從多組學(xué)的角度全面闡述胰腺癌的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移、耐藥等機(jī)制，深入探索胰腺癌代謝機(jī)制、免疫抑制微環(huán)境的密碼，但仍面對(duì)胰腺癌高腫瘤異質(zhì)性等挑戰(zhàn)；轉(zhuǎn)化研究按圖索驥為臨床問題提供從類器官到模型多種研究模式和可供參考的臨床前研究數(shù)據(jù)；臨床研究大量開展，患者的數(shù)據(jù)收集逐漸完善，整合不斷深入。胰腺癌的整體診療正在這些研究的支持下邁向精準(zhǔn)化、個(gè)體化，不斷向?qū)崿F(xiàn)患者高質(zhì)量長期生存的目標(biāo)前進(jìn)。