王 玲 沈 蕓

根據(jù)聯(lián)合國(guó)2019 世界人口數(shù)據(jù)報(bào)告，到2050 年65 歲及以上人口約增長(zhǎng)到16%，到2100 年約23%；而80 歲及以上人口增長(zhǎng)速度更快，預(yù)計(jì)到2050 年達(dá)4.26 億，到2100 年增加至8.81億［1］。隨著全球老齡化的不斷進(jìn)展，老年相關(guān)性疾病越來(lái)越被重視，衰弱也被更多臨床工作者認(rèn)識(shí)。研究證明衰弱與免疫、內(nèi)分泌等系統(tǒng)密切相關(guān)。甲狀腺功能異常是老年人常見(jiàn)的病癥之一，其患病率隨年齡增加逐漸增高。老年衰弱與甲狀腺功能異常的臨床表現(xiàn)存在不同程度的重疊，有研究提示兩者有相關(guān)性，但到目前為止具體相關(guān)性存在爭(zhēng)議。本文檢索相關(guān)研究文獻(xiàn)進(jìn)行綜述，以期為探尋兩者具體相關(guān)性及早期衰弱標(biāo)志物的研究提供依據(jù)。

1.衰弱綜合征

1.1 衰弱的概念 1968年O'Brien及其同事在研究中首次提出衰弱概念，并指出衰弱是老年人逐漸發(fā)展的對(duì)不良事件過(guò)度、不成比例的反應(yīng)［2，3］。20 世紀(jì)70 年代，美國(guó)抗衰老聯(lián)盟為衰弱老年人制定相關(guān)政策時(shí)提出了“Frail elderly”的術(shù)語(yǔ)，當(dāng)時(shí)對(duì)“衰弱老年人”的認(rèn)識(shí)是指［3］：①75歲以上因軀體或精神損害而易于患病的老年人；②需入住醫(yī)療或護(hù)理機(jī)構(gòu)的老年人；③在日常生活中需要他人照顧的老年人，但這期間少有關(guān)于衰弱的文章發(fā)表。直到1988 年，Winograd等首次將衰弱進(jìn)行量化，提出老年人存在15個(gè)常見(jiàn)老年臨床問(wèn)題中的1 個(gè)及以上為衰弱老年人。在此概念框架的基礎(chǔ)上，衰弱相關(guān)的理論模型和定義大量涌現(xiàn)［2，3］。

1.2 衰弱的臨床特征 衰弱使機(jī)體對(duì)壓力源的易感性增加，導(dǎo)致功能障礙和不良健康結(jié)果，可能會(huì)因干預(yù)而逆轉(zhuǎn)或減弱，是在初級(jí)保健中很有意義的一種臨床綜合征［4］。研究提示遺傳因素、增齡、經(jīng)濟(jì)條件差、認(rèn)知功能障礙、老年綜合征（跌倒、營(yíng)養(yǎng)不良、肌少癥、多病共存、活動(dòng)能力下降、多重用藥、焦慮和抑郁等）等均是衰弱的危險(xiǎn)因素［3，5］。衰弱的患病率隨年齡增長(zhǎng)而增加，65 ～75 歲的老年人中約3% ～7%出現(xiàn)衰弱，85歲以上老年人中約26%，90 歲以上老年人中則超過(guò)32%［6］。衰弱的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，可表現(xiàn)為無(wú)力、行動(dòng)緩慢、疲勞、體重減輕、反復(fù)感染、跌倒、譫妄、波動(dòng)性失能等［5］。目前尚無(wú)準(zhǔn)確診斷標(biāo)準(zhǔn)和可早期預(yù)測(cè)或評(píng)估衰弱嚴(yán)重程度的標(biāo)志物。衰弱的預(yù)防和治療尚處于初步探索階段，現(xiàn)有治療方法包括運(yùn)動(dòng)鍛煉、營(yíng)養(yǎng)干預(yù)、多學(xué)科團(tuán)隊(duì)合作的醫(yī)療護(hù)理模式等［7］。衰弱對(duì)跌倒、日常生活能力失能、死亡等不良健康結(jié)果具有有效預(yù)測(cè)性［4］，其惡化將嚴(yán)重影響老年人的功能完整性和生活質(zhì)量，給家庭、社會(huì)造成沉重負(fù)擔(dān)。及時(shí)評(píng)估和盡早干預(yù)能夠延緩甚至逆轉(zhuǎn)衰弱病情。

1.3 衰弱的檢測(cè)方法 與普遍看法相反，并非所有老年人都會(huì)衰弱。為更便捷地從老年人中識(shí)別出衰弱者，研究者們提出許多量化的檢測(cè)方法，其中兩種運(yùn)用最廣泛的評(píng)估工具為衰弱表型（FP）和衰弱指數(shù)（FI）［7］。我國(guó)衰弱專家共識(shí)推薦應(yīng)對(duì)所有70歲及以上人群或最近1 年內(nèi)非刻意節(jié)食情況下出現(xiàn)體重下降（≥5%）的人群進(jìn)行衰弱的篩查和評(píng)估，但無(wú)針對(duì)中國(guó)老年人衰弱的評(píng)估和篩查方法，推薦使用FP、FI、FRAIL［5］。FP有五種狀態(tài)：無(wú)力、行動(dòng)緩慢、低體能、自我報(bào)告的疲憊和無(wú)意識(shí)的體重下降，其中滿足3條及以上為衰弱，存在一條或兩條標(biāo)準(zhǔn)為衰弱前期，無(wú)任何一條為健壯。FP目前在臨床和研究中應(yīng)用最多，能反映其潛在的病理生理機(jī)制，可獨(dú)立預(yù)測(cè)3年內(nèi)跌倒、行走能力下降、日常生活能力受損情況、住院率及死亡，便于采取措施預(yù)防不良事件；缺點(diǎn)是不適用于帕金森病、卒中史、認(rèn)知功能異常及抑郁患者，低體能評(píng)估耗時(shí)［5］。FI指在30個(gè)或更多測(cè)量指標(biāo)中不健康測(cè)量變量所占的比例。通常認(rèn)為FI≥0.25提示衰弱，F(xiàn)I 0.09 ～0.25為衰弱前期，F(xiàn)I≤0.08 為無(wú)衰弱。FI 的特點(diǎn)是評(píng)估內(nèi)容維度廣，包含了軀體功能、多重共病、認(rèn)知和精神因素等，能很好地預(yù)測(cè)老年人衰弱程度及臨床預(yù)后，但評(píng)估的項(xiàng)目眾多，過(guò)程耗時(shí)較長(zhǎng)，且需要專業(yè)人員執(zhí)行［5］。FRAIL量表包括5 項(xiàng)：疲勞感、阻力感、自由活動(dòng)下降、多種疾病共存、體重減輕，每項(xiàng)計(jì)1分，3 ～5分代表衰弱，1 ～2 分為衰弱前期，0 分為健壯。量表較為簡(jiǎn)易，更推薦用于進(jìn)行快速臨床評(píng)估［5］。

1.4 衰弱的發(fā)生機(jī)制 過(guò)去幾年中最快速積累的大量文獻(xiàn)表明衰弱的病理生理機(jī)制包括細(xì)胞變化、系統(tǒng)失調(diào)（炎癥、內(nèi)分泌、凝血和代謝途徑）、系統(tǒng)損傷（肌肉骨骼損傷、神經(jīng)認(rèn)知變化等）［4］。調(diào)查內(nèi)分泌軸與衰弱關(guān)聯(lián)的研究顯示基線較高FT4與10年后衰弱發(fā)病率增加有關(guān)［8］。

2.甲狀腺功能

2.1 增齡與甲狀腺功能 甲狀腺激素（TH）是維持機(jī)體基礎(chǔ)性活動(dòng)的激素，對(duì)各器官系統(tǒng)功能幾乎都有不同的影響，具有促進(jìn)腦和骨骼生長(zhǎng)發(fā)育、增強(qiáng)能量代謝、調(diào)節(jié)物質(zhì)代謝等多種作用。由于生理和或病理原因，在衰老過(guò)程中下丘腦-垂體-甲狀腺軸的活性氧物質(zhì)產(chǎn)生過(guò)量和／或抗氧化劑產(chǎn)生不足可能導(dǎo)致氧化應(yīng)激和甲狀腺損傷，進(jìn)而導(dǎo)致甲狀腺激素產(chǎn)生減少或敏感性下降［9］。形態(tài)學(xué)上表現(xiàn)為甲狀腺腺體萎縮、間質(zhì)纖維化、卵泡數(shù)量減少和甲狀腺球蛋白含量降低，進(jìn)而影響衰老期間的甲狀腺功能。有研究表明，隨著年齡的增長(zhǎng)TH 變化為T(mén)SH增加，F(xiàn)T3降低，F(xiàn)T4 保持穩(wěn)定［10］。有研究提示，據(jù)TSH和FT4的基礎(chǔ)水平不同，隨著年齡增長(zhǎng)TSH和FT4 有不同程度的上升［11］。

2.2 甲狀腺功能對(duì)老年人生存狀態(tài)的影響 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明遺傳突變株長(zhǎng)壽命實(shí)驗(yàn)動(dòng)物都有一個(gè)共同特征：TH水平較低［9］。對(duì)長(zhǎng)壽老年人的研究中發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)壽與血清TSH升高、FT3及FT4降低相關(guān)［12，13］。近年老年甲狀腺功能與全因死亡相關(guān)性的前瞻性研究，提示TSH 值與總死亡風(fēng)險(xiǎn)增加無(wú)關(guān)［14，15］，高FT4可預(yù)測(cè)全因死亡率［15］，低FT3 與全因和心血管疾病死亡率顯著相關(guān)［16］。而衰弱對(duì)不良健康有預(yù)測(cè)性，由此我們似乎可以希冀從甲狀腺激素中找到衰弱的標(biāo)志物。

3.衰弱與甲狀腺功能的相關(guān)性

3.1 臨床表現(xiàn) 研究報(bào)告甲狀腺功能異常的患病率約占總研究人群的11%，9.5%表現(xiàn)為T(mén)SH 升高，2.2%表現(xiàn)為T(mén)SH降低；甲狀腺功能異常發(fā)病率隨增齡逐漸增加，75 歲及以上女性為21%、男性為16%［8］。甲減臨床表現(xiàn)缺乏特異性，典型表現(xiàn)為畏寒、乏力、嗜睡、記憶力減退、少汗、體重增加、便秘等。老年甲亢癥狀常不典型，可表現(xiàn)為乏力、心悸、厭食、抑郁、嗜睡、體重明顯減少，可見(jiàn)老年甲狀腺功能異常與衰弱的臨床表現(xiàn)相似。

3.2 甲狀腺功能與衰弱相關(guān)因素的研究 衰弱與諸多因素相關(guān)，其中肌少癥和認(rèn)知功能障礙與衰弱常用評(píng)估工具有更多相似。

3.2.1 無(wú)力、低體能是FP的重要組成：TH 對(duì)于骨骼肌的收縮功能、肌生成和代謝至關(guān)重要，甲狀腺激素異?？捎绊懝趋兰≠|(zhì)量和功能導(dǎo)致肌肉無(wú)力。肌少癥是一種以進(jìn)行性廣泛性的骨骼肌數(shù)量減少、質(zhì)量降低及肌力下降為特征的綜合征。探討老年患者正常甲狀腺功能與肌少癥的相關(guān)性研究顯示FT3與四肢骨骼肌肉質(zhì)量（ASM）、手握力和SPPB 呈正相關(guān)，調(diào)整混雜因素后仍有相關(guān)性；而FT4和TSH與上述肌少癥參數(shù)無(wú)關(guān)。肌少癥者FT3水平較低，而FT4和TSH沒(méi)有顯著差異［17］。

3.2.2 認(rèn)知功能是FI的重要模塊：TH增多時(shí)可出現(xiàn)注意力分散，TH減少時(shí)可出現(xiàn)言語(yǔ)遲鈍、記憶力減退、淡漠無(wú)情。探討輕度認(rèn)知功能障礙（MCI）、阿爾茨海默病（AD）與甲狀腺激素水平關(guān)系的研究結(jié)果顯示MCI組和AD組的T3 和FT3 較對(duì)照組均明顯降低，而三組間T4 和FT4 比較均無(wú)差異；在TSH方面，MCI組與對(duì)照組比較無(wú)差異，而AD組較MCI組與對(duì)照組均明顯下降，他們認(rèn)為T(mén)SH在MCI向AD的轉(zhuǎn)變過(guò)程中可能有臨床參考價(jià)值［18］。

總之，從生理學(xué)角度和上述研究結(jié)果來(lái)看，甲狀腺功能與肌少癥和認(rèn)知功能障礙均障礙有相關(guān)性，特別是FT3 降低與兩者中均存在相關(guān)。

3.3 甲狀腺功能與衰弱的相關(guān)研究 關(guān)于甲狀腺功能與衰弱的相關(guān)研究，一項(xiàng)探討老年男性甲狀腺狀態(tài)和衰弱關(guān)聯(lián)的橫斷研究顯示衰弱OR隨FT4 增高而上升，而TSH和衰弱沒(méi)有關(guān)聯(lián)；調(diào)整混雜因素后，在FT4最高兩個(gè)四分位數(shù)中的男性衰弱概率增加。當(dāng)僅分析甲狀腺功能正常者時(shí)，F(xiàn)T4 與衰弱之間的關(guān)聯(lián)仍類似，F(xiàn)T4 與疲勞和體重減輕相關(guān)，他們認(rèn)為高FT4水平是老年男性衰弱的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子［19］。另一項(xiàng)前瞻性研究顯示基線時(shí)TSH和FT4均與衰弱指數(shù)呈U型聯(lián)系；隨訪10.1年后TSH與衰弱沒(méi)有關(guān)聯(lián)，只有那些FT4 水平較高的人變得更容易衰弱，他們認(rèn)為將FT4 作為健康惡化的潛在標(biāo)志可能對(duì)預(yù)測(cè)和預(yù)防衰弱有一定影響［20］。Aldo 等的研究出現(xiàn)不同結(jié)果，他們的研究中不是FT4，而是FT3 與衰弱評(píng)分顯著相關(guān)；與衰弱前期和非衰弱的受試者相比，衰弱受試者的FT3顯著降低，F(xiàn)T3值（參考范圍2.3 ～4.2pg／ml）下限能從非衰弱者中有效區(qū)分衰弱者（AUC ＝0.8520）；邏輯回歸模型中，F(xiàn)T3是衰弱的最佳預(yù)測(cè)因子，他們認(rèn)為低FT3 是老年人衰弱的可能標(biāo)志［21］。

更有研究者就老年患者FT3／FT4 比值與衰弱狀態(tài)和生存率的相關(guān)性進(jìn)行研究，通過(guò)多維老年評(píng)估（MGA）和多重預(yù)后指數(shù)（MPI）間接評(píng)估衰弱狀態(tài)，結(jié)果FT3 和FT3／FT4 值均與所有MGA參數(shù)和MPI得分顯著相關(guān)，且衰弱者中FT3／FT4比率AUC 略好于FT3。在無(wú)低T3 水平的亞組中，MGA 和MPI得分與FT3／FT4比值相關(guān)性比FT3更強(qiáng)，兩者AUC的差異比全組增加。使用Cox回歸分析觀察到FT3／FT4比值降到較低的四分位數(shù)后，死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著提高，調(diào)整混雜因素后，仍存在類似風(fēng)險(xiǎn)。他們認(rèn)為FT3／FT4 比率降低和衰弱有強(qiáng)關(guān)聯(lián)，此外，即使在FT3 值正常的患者中FT3／FT4 比值也成為生存的獨(dú)立標(biāo)志物［22］。

4.結(jié)語(yǔ)

甲狀腺功能與老年衰弱及其相關(guān)影響因素相關(guān)，具體而言：TSH可能與衰弱無(wú)相關(guān)，低FT3、高FT4、FT3／FT4 比值降低可能是老年衰弱的標(biāo)志，甚至在正常參考范圍內(nèi)甲狀腺功能患者仍存在類似相關(guān)，但此結(jié)論尚需在大量大型研究中不斷證實(shí)。