肖一峰 吳 婧

福建醫(yī)科大學(xué)附屬漳州市醫(yī)院，福建 漳州 363000

帕金森病于1817年在《論震顫麻痹》一書中首先進行了詳細(xì)的描述，這也是該病最早被命名為“震顫麻痹”的原因，在19世紀(jì)為了紀(jì)念PARKINSON而更名為帕金森病。我國65歲以上人群的患病率達1 700/10萬，患病率隨著年齡的增加而升高，目前已約占全球患者總數(shù)的50%，隨著逐步進入老齡化社會后高齡人群基數(shù)的擴大、國家對慢病篩查管理投入力度的增大和國民診治意識的提高，帕金森病患病率必然呈上升趨勢。帕金森病以靜止性震顫、行動遲緩、肌張力增高為主要運動癥狀，同時常合并有嗅覺減退、便秘、認(rèn)知障礙、RBD、精神癥狀、焦慮、抑郁、淡漠、自主神經(jīng)功能障礙等非運動癥狀，這些非運動癥狀甚至超越運動癥狀成為困擾部分帕金森病患者最嚴(yán)重的問題，因此在帕金森病的治療中，改善運動癥狀和非運動癥狀應(yīng)得到一樣的重視。

隨著近年來對帕金森病非運動癥狀的探索，發(fā)現(xiàn)嗅覺減退可早于帕金森病運動癥狀數(shù)年出現(xiàn)，近年來更是將其作為一項用于預(yù)測帕金森病的敏感標(biāo)志物，隨著病情的進展，最終高達90%的帕金森病患者發(fā)生嗅覺障礙[1]。識別帕金森病嗅覺障礙也被認(rèn)為具有和多種繼發(fā)性帕金森綜合征或帕金森疊加綜合征相鑒別的應(yīng)用價值。因此對嗅覺障礙進行篩查，可能有助于早期發(fā)現(xiàn)并診斷帕金森病，對帕金森病的長期管理起到積極作用。嗅覺障礙巨大的臨床應(yīng)用價值和潛力，以及科學(xué)技術(shù)水平的進步，促進人們對帕金森病嗅覺障礙進行深入的研究，逐步揭示了帕金森病嗅覺障礙的前因后果，嗅覺檢查方法不斷推陳出新，人們還在努力探索治療帕金森病嗅覺障礙的新方案，以期尋求在改善嗅覺障礙的同時對疾病的預(yù)后和進展產(chǎn)生影響。本文從帕金森病嗅覺障礙的病理生理、危險因素、與其他運動或非運動癥狀的關(guān)系、檢查及治療方法等方面的研究進展作一綜述。

1 帕金森病嗅覺障礙病理生理

BRAAK等[2]在2003年提出帕金森病的Braak病理分期，其通過病理解剖發(fā)現(xiàn)包含α-突觸核蛋白的Lewy小體最早出現(xiàn)于嗅前區(qū)和迷走神經(jīng)背核，這也解釋了嗅覺障礙為何早于運動癥狀發(fā)生且是最早出現(xiàn)的非運動癥狀之一。為明確帕金森病的嗅覺障礙是否與嗅覺上皮細(xì)胞的損害相關(guān)，一項病理學(xué)研究[3]在帕金森病患者的嗅覺上皮中檢測到了路易體病理，但在路易體癡呆患者中未檢測到，提示帕金森病與其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病不同的病理基礎(chǔ)，作者認(rèn)為帕金森病患者的嗅覺上皮細(xì)胞因路易體病理而受損。但既往針對PD患者的嗅上皮細(xì)胞病理活檢的研究顯示，α-突觸核蛋白主要存在于嗅覺神經(jīng)纖維束中，只少量存在于嗅覺上皮內(nèi)細(xì)胞體內(nèi)，因此認(rèn)為帕金森病的嗅覺喪失不是嗅覺上皮受損的結(jié)果，而是由中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變引起[4]。上述兩項研究結(jié)果說明，嗅覺細(xì)胞的α-突觸核蛋白檢出率遠(yuǎn)低于嗅覺神經(jīng)纖維束，可能與嗅覺細(xì)胞較短的壽命有關(guān)，早期的動物研究已表明，嚙齒類動物的嗅覺上皮組織約2周進行一次更替[5]。近年來，一系列利用顱腦磁共振成像技術(shù)評估嗅覺相關(guān)腦組織的研究層出不窮。有研究發(fā)現(xiàn)早期PD患者嗅覺障礙與嗅覺相關(guān)的邊緣系統(tǒng)皮層萎縮有關(guān)[6]。類似的另一項研究顯示PD患者的的嗅覺減退與雙側(cè)梨狀皮層(PC)和眶額皮層(OFC)處的GM(灰質(zhì))體積縮小顯著相關(guān)[7]。PD患者與正常人相比，其嗅球體積縮小至70%，左側(cè)嗅球高度明顯變小，同時發(fā)現(xiàn)左側(cè)嗅球體積明顯小于右側(cè)嗅球[8]。WANG在PD患者中觀察到嗅覺減退與嗅球體積縮小和嗅溝深度變淺顯著相關(guān)[9]。TAMIK等[10]研究表明，與健康人群相比，PD患者嗅球體積(P<0.001)和嗅溝深度(P<0.001)明顯變小，嗅球體積和右側(cè)嗅溝深度分別與左側(cè)殼核體積(P=0.048)和右側(cè)海馬體積(P=0.018)顯著相關(guān)。用彌散張量成像(DTI)技術(shù)評估前嗅結(jié)構(gòu)和黑質(zhì)的研究發(fā)現(xiàn)，PD患者和健康人相比，右側(cè)前嗅結(jié)構(gòu)在FA(各向異性分?jǐn)?shù))(P<0.043)和MD(平均擴散系數(shù))(P<0.003)有顯著性差異，但與PD患者首發(fā)運動癥狀偏側(cè)性無關(guān)[11]。PD嗅覺障礙與突觸間隙的多巴胺水平相關(guān)，而嗅覺評分與多巴胺飽和度無關(guān)[12]。在隨后的一項病理研究[13]中，PD患者嗅旁旁細(xì)胞酪氨酸羥化酶增加且多巴胺能神經(jīng)元數(shù)量增多，嗅球中的多巴胺水平并沒有降低。最近的一項結(jié)構(gòu)和功能影像的研究[14]分別對嗅覺減退和嗅覺正常的PD患者進行了MRI、PET檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)嗅覺減退PD患者的雙側(cè)尾狀核和左前、左后殼核多巴胺轉(zhuǎn)運體攝取明顯減少，進行偏相關(guān)系數(shù)分析，發(fā)現(xiàn)嗅覺識別障礙與尾狀核的多巴胺轉(zhuǎn)運體攝入減少相關(guān)。這一發(fā)現(xiàn)提示，尾狀核中多巴胺的攝取減少可能是PD患者嗅覺功能障礙的影像學(xué)表現(xiàn)。除了多巴胺能系統(tǒng)，非多巴胺能遞質(zhì)同樣在PD的非運動癥狀病理生理機制中發(fā)揮重大作用。DOTY等[15]通過靜脈內(nèi)給予毒扁豆堿(乙酰膽堿酯酶抑制劑)可增強大鼠氣味鑒別能力，提示激活膽堿能系統(tǒng)可增強大鼠辨別復(fù)雜氣味能力。BOHNEN等[16]通過PET檢查發(fā)現(xiàn)，邊緣系統(tǒng)的乙酰膽堿酯酶活性(F=10.1，P<0.000 1)與嗅覺功能顯著相關(guān)，紋狀體單胺能活性(F=1.6，P=0.13)的相關(guān)性為臨界狀態(tài)，證明了帕金森病患者嗅覺功能障礙與邊緣系統(tǒng)膽堿能通路受損顯著有關(guān)，而與紋狀體多巴胺能通路受損關(guān)系不大。

2 帕金森病嗅覺障礙危險因素

目前，得到廣泛認(rèn)同的帕金森病嗅覺障礙危險因素包括年齡、頭部創(chuàng)傷、重金屬、病毒、農(nóng)藥暴露史[17]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)男性PD患者的嗅覺功能更差[18]。動物實驗已發(fā)現(xiàn)在大鼠的嗅覺上皮細(xì)胞、嗅球和整個邊緣系統(tǒng)等嗅覺相關(guān)系統(tǒng)中含有大量的1，25-二羥維生素D3作用靶點，表明1，25-二羥維生素D3在嗅覺感知方面具有重要功能[19]。近期一項研究[20]發(fā)現(xiàn)，PD患者的血清25-OHD3水平與氣味識別評分獨立相關(guān)(β=0.38，P<0.01)，證明維生素D的狀態(tài)可能是PD嗅覺功能障礙的獨立危險因素，目前其機制尚未明確。

3 帕金森病嗅覺障礙與其他癥狀的關(guān)系

嗅覺障礙作為帕金森病前驅(qū)期或前期的重要癥狀之一，其與運動癥狀及其他非運動癥狀方面也有一定的關(guān)系，嗅覺功能可能在一定程度上反應(yīng)或預(yù)測了疾病的嚴(yán)重程度和進展。MASALA等[21]研究提示PD患者的運動癥狀，如H-Y分期、UPDRS評分分別與嗅覺識別評分(OI)(r=-0.249，P<0.05)(r=-0.270，P<0.01)和嗅覺總得分(TDI)(r=-0.207，P<0.05)(r=-0.272，P<0.01)呈負(fù)相關(guān)，運動障礙的變化是氣味識別、氣味鑒別和嗅覺總得分改變的重要預(yù)測指標(biāo)。CAVACO等[22]發(fā)現(xiàn)嗅覺障礙嚴(yán)重程度與HY分期、UPDRSⅢ、凍結(jié)步態(tài)評分相關(guān)，提示嗅覺障礙與疾病嚴(yán)重程度和進展速度更快相關(guān)。嗅覺減退與PD非運動癥狀之間似乎存在著更密切的聯(lián)系。CRAMER等[23]研究發(fā)現(xiàn)，患有淡漠的PD患者有更嚴(yán)重的嗅覺障礙，嗅覺障礙與淡漠癥狀相關(guān)。BERENDSE等[24]發(fā)現(xiàn)PD患者的嗅覺功能評分與焦慮(P=0.004)、抑郁(P=0.003)、睡眠障礙(特別是日間嗜睡，P=0.000)評分呈負(fù)相關(guān)。中國南方人群的相關(guān)臨床研究[25]發(fā)現(xiàn)，PD患者的 SCOPA-AUT自主神經(jīng)功能障礙評分更高(P=0.008)，胃腸道、泌尿系統(tǒng)功能障礙、直立性低血壓在嗅覺障礙患者中更嚴(yán)重。另一項針對自主神經(jīng)功能方面的研究[26]顯示，PD患者嗅覺功能評分與瞳孔收縮速度、高頻心率變異性呈正相關(guān)，與胃腸道癥狀呈負(fù)相關(guān)，說明嗅覺功能與副交感自主神經(jīng)功能系統(tǒng)有關(guān)聯(lián)，但當(dāng)對年齡進行校正后，同時反映副交感和交感神經(jīng)功能的低頻心率變異性也同嗅覺功能評分相關(guān)。在一項PD癥狀更嚴(yán)重患者的研究中，嗅覺障礙更嚴(yán)重患者的心血管交感神經(jīng)功能紊亂更嚴(yán)重[27]，其原因可能為：副交感功能受損首先出現(xiàn)在PD早期，而隨著病程、年齡的增長，交感神經(jīng)系統(tǒng)才受到破壞。PD嗅覺障礙與精神神經(jīng)癥狀也有緊密關(guān)聯(lián)，MORLEY等[28]研究提示，嗅覺評分低于中位數(shù)的PD患者更常見精神癥狀(30% vs 12%，P<0.001)，尤其突出在幻想或視幻覺方面，其同時發(fā)現(xiàn)嗅覺障礙患者在延遲文字回憶和執(zhí)行功能等認(rèn)知功能方面減退明顯。目前在與非運動癥狀關(guān)聯(lián)的研究中，認(rèn)知功能的關(guān)注度最高。YOO等[29]發(fā)現(xiàn)客觀嗅覺障礙而主觀認(rèn)為嗅覺正常的患者在額葉執(zhí)行功能和整體認(rèn)知功能方面下降更快，更容易從PD-MCI轉(zhuǎn)化為PDD，提示嗅覺減退是PD的認(rèn)知能力下降和癡呆轉(zhuǎn)換的預(yù)測因子。一項為期3 a的縱向研究結(jié)果表明，嗅覺評分每降低1分，帕金森病進展為癡呆的風(fēng)險上升18.7倍(P=0.02)，伴有嗅覺障礙的PD患者與PDD患者的腦代謝減退區(qū)分布相同[30]。BOHNEN等[16]證實在帕金森病患者中，更嚴(yán)重的嗅覺障礙可能有發(fā)生認(rèn)知障礙的風(fēng)險。認(rèn)知功能障礙中，執(zhí)行功能方面與嗅覺功能關(guān)系最為密切，PARRAO等[31]研究表明執(zhí)行能力與PD患者嗅覺能力呈正相關(guān)(r2=0.51，P<0.005)，與MORLEY等[28]研究成果相似。

4 帕金森病嗅覺檢查方法

帕金森病嗅覺評估方法大致分為兩類，一類是直接評估嗅覺功能的主觀檢查方法，另一類是通過電生理或神經(jīng)功能影像的客觀檢查方法。

4．1主觀檢查方法賓西法尼亞大學(xué)氣味鑒定測試(UPSIT)是一種含有40種氣味的小冊子，因其準(zhǔn)確、方便、不使用復(fù)雜的嗅覺測量設(shè)備而被廣泛接受。UPSIT已被翻譯成多種語言，并修改了部分項目以適應(yīng)不同地區(qū)的文化差異，如臺灣地區(qū)曾使用UPSIT-TC等對中國人群進行嗅覺檢測，但因該方法測試項目多，耗時較長，容易造成嗅覺疲勞而影響其準(zhǔn)確性[32]。

考慮到UPSIT檢測手段需要較長耗時以及地域文化影響，基于這些原因，“跨文化氣味識別測試”(CC-SIT)應(yīng)運而生，其包含了從UPSIT中挑選出來的12種氣味，可在5 min內(nèi)完成嗅覺檢測[33]。該方法在減少了地域文化差異影響的情況下還大大縮短了測試時間。

Sniffin’s ticks[34]起源于歐洲，是一種筆狀的氣味化學(xué)測試劑，可以檢測嗅覺閾值、氣味識別、氣味辨別3種能力，測試時打開筆帽，將筆尖置于鼻孔下2 cm處。目前也有不少研究以此作為嗅覺評價的方法。

由中國科學(xué)院研制的“五味嗅覺測試液”[35]，共有“酸、香蕉、薄荷、花香、臭”5種氣味物，每種氣味有6種濃度級別。該項測試方法對嗅覺察覺閾值(DT)和嗅覺識別閾值(IT)進行了量化，能較客觀評估嗅覺障礙的嚴(yán)重程度。該方法適合中國人群使用，但操作耗時，易導(dǎo)致受試者嗅覺疲勞。

改良康涅狄格化學(xué)感受臨床研究中心嗅覺功能檢查法(CCCRC)[36]包含閾值測試和識別測試。閾值測試以稀釋為12個級別的正丁醇為測試液，可以量化測試閾值；識別測試選用嬰兒粉、巧克力、肉桂、咖啡、樟腦丸、花生醬、象牙肥皂7種物質(zhì)測試嗅神經(jīng)功能，同時用烈性吸入劑檢測三叉神經(jīng)功能。該方法耗時短，使用便捷，得到較廣泛推廣。

近年自主研發(fā)的帕金森病嗅覺障礙輔助診斷卡包含12種中國人群較熟悉的氣味，使用方便，耗時短，可以快速篩查出存在嗅覺障礙的早期帕金森病患者，目前在國內(nèi)臨床上已經(jīng)有較廣泛的使用。

4．2客觀檢查方法

4．2．1 電生理：有學(xué)者曾通過化學(xué)刺激的方式證實嗅覺障礙的PD患者的三叉神經(jīng)系統(tǒng)無損害[37]。近期另一個團隊用電生理的方式再次驗證了這一結(jié)果，研究者將電極放置在三叉神經(jīng)高度敏感的鼻中隔粘膜，在CO2刺激下記錄負(fù)黏膜電位(NMP)，以此評估三叉神經(jīng)的反應(yīng)，研究結(jié)果顯示，與正常對照組(P=0.005)和PD組(P=0.005)相比，非帕金森病嗅覺功能障礙組NMP潛伏期明顯延長，這有助于區(qū)分非PD嗅覺障礙與PD嗅覺障礙，可能作為PD嗅覺減退篩查的關(guān)鍵步驟[38]。有學(xué)者將周圍神經(jīng)傳導(dǎo)與經(jīng)顱磁刺激相結(jié)合用來評估帕金森病患者的嗅覺功能。短潛伏期傳入抑制(SAI)是一種通過外周感覺刺激和經(jīng)顱磁刺激(TMS)對運動皮層的定時耦合，對皮層興奮性或感覺運動皮層抑制回路的調(diào)節(jié)進行非侵襲性評估的技術(shù)[39-40]。多項研究表明SAI是評估中樞神經(jīng)系統(tǒng)膽堿能功能的潛在替代物[41-43]。嗅覺缺失組和嗅覺障礙組的SAI抑制程度明顯低于嗅覺正常組和健康人，在PD患者中，嗅覺功能障礙的嚴(yán)重程度也與SAI反應(yīng)呈顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.829，P<0.001)，說明膽堿能功能障礙可能與早期PD嗅覺功能障礙有關(guān)，而SAI可能是檢測PD嗅覺功能障礙的有用標(biāo)志物[44]。

4．2．2 神經(jīng)影像：基于體素的形態(tài)學(xué)分析(VBM)是一種自動計算腦部灰白質(zhì)體素大小和信號強度的影像學(xué)檢查方法，該方法在帕金森病中最早用于精神、情緒和認(rèn)知方面的研究，WATTENDORF等[45]將VBM用于PD嗅覺障礙的研究中發(fā)現(xiàn)，嗅覺功能與早期PD患者的右梨狀皮質(zhì)和中晚期PD患者的右側(cè)杏仁核灰質(zhì)體積之間呈正相關(guān)。使用彌散張量成像(DTI)技術(shù)對PD患者和健康對照人進行前嗅結(jié)構(gòu)和黑質(zhì)進行評估，PD患者右側(cè)前嗅結(jié)構(gòu)在FA(P<0.043)和MD(P<0.003)上有顯著差異，但同PD患者首發(fā)運動癥狀偏側(cè)性無關(guān)[11]。SKORPIL等[46]測量結(jié)果顯示嗅球和黑質(zhì)FA值降低，提示DTI在PD患者嗅覺障礙的診斷及評估病情進展方面具有很好的應(yīng)用價值。

5 帕金森病嗅覺障礙治療

目前帕金森病嗅覺障礙的治療方法尚未得到廣泛認(rèn)同，2019年MDS發(fā)布的帕金森病非運動癥狀治療循證醫(yī)學(xué)建議中，因無符合納入標(biāo)準(zhǔn)的RCT研究，故未對嗅覺障礙的治療方案給出建議[47]。既往相關(guān)研究認(rèn)為PD嗅覺減退無法用藥物改善[48]，但近期一項藥物臨床試驗證實，雷沙吉蘭治療組中病程少于8 a的患者具有更好的氣味識別能力，而在病程較長的患者中，藥物效果不明顯，提示雷沙吉蘭治療對早期PD患者嗅覺具有保護作用[49]。亞甲基藍(MB)具有強大的抗氧化劑和增強細(xì)胞能量的特性，可改善帕金森病線粒體功能障礙和氧化應(yīng)激，從而減少黑質(zhì)紋狀體多巴胺能神經(jīng)元的丟失。一項動物實驗給予嗅覺功能障礙PD小鼠低劑量MB口服給藥后可改善小鼠嗅覺功能障礙[50]。HUMME等[51]分別在DBS開和關(guān)的狀態(tài)下測試了PD患者的嗅覺閾值和嗅覺辨別能力，結(jié)果顯示DBS開狀態(tài)下嗅覺辨別能力較DBS關(guān)狀態(tài)下有明顯升高。SAAT?I等[52]對STN-DBS治療3個月的病人進行嗅覺功能評定，發(fā)現(xiàn)DBS可以改善PD患者嗅覺功能減退。另有學(xué)者從STN-DBS術(shù)后的功能影像檢查中發(fā)現(xiàn)，嗅覺相關(guān)腦區(qū)的代謝和神經(jīng)元活性改善，這些改變與帕金森病患者術(shù)后嗅覺改善相關(guān)[53]。然而，F(xiàn)ABBRI等[54]研究卻發(fā)現(xiàn)STN-DBS手術(shù)對嗅覺改善無影響。這些DBS臨床研究均存在樣本量小、隨訪時間較短等問題，需要今后更大樣本量的長期隨訪研究以評估DBS治療的效果。除了藥物和手術(shù)治療，一些生活習(xí)慣和環(huán)境因素也可能對PD患者的嗅覺起到保護作用。一項與PD患者一級親屬生活習(xí)慣相關(guān)的研究推測咖啡因攝入可能是PD嗅覺的保護因素[55]。YANG等[56]觀察到尼古丁可改善MPTP誘導(dǎo)的PD小鼠的嗅覺功能，同時從病理組織中發(fā)現(xiàn)尼古丁可減少中腦多巴胺能神經(jīng)元的丟失(P<0.05)，同時也減輕膽堿能神經(jīng)元的喪失，得出了尼古丁可改善嗅覺障礙的結(jié)論。同期也有臨床研究[57-58]證實，吸煙對PD患者的嗅覺功能有保護作用。一項動物實驗結(jié)果提示，更多的運動和豐富的生活環(huán)境可能對PD嗅覺障礙的改善有所幫助[59]。有學(xué)者觀察到有氧運動可保留PD患者的嗅覺功能，其機制可能與神經(jīng)營養(yǎng)素、神經(jīng)遞質(zhì)增加、大腦連接功能的改善、大腦血流增加等有關(guān)[60]。

帕金森病嗅覺障礙可早于運動癥狀發(fā)生，伴隨著一系列的病理生理變化，嗅覺障礙可能預(yù)示著運動癥狀或非運動癥狀的進展和嚴(yán)重程度，因此，早期發(fā)現(xiàn)嗅覺功能障礙有利于帕金森病的管理。目前用于評估帕金森病嗅覺障礙的方法種類多，同時進行主觀檢查與客觀檢查將大大提高嗅覺功能障礙的檢出率和準(zhǔn)確性。帕金森病嗅覺障礙目前尚無得到廣泛認(rèn)可的治療方法，如有相關(guān)治療技術(shù)的突破可能會給帕金森病的治療帶來新的希望。