李巍 王上上 劉玉峰

1復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院皮膚科，上海200040；2第四軍醫(yī)大學(xué)西京皮膚醫(yī)院，西安710032

隨著特應(yīng)性皮炎（atopic dermatitis，AD）發(fā)病率的升高，人們對AD 的認(rèn)識不斷更新。在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的背景下，針對AD分層和分型的研究也不斷深入，如按患者年齡、疾病嚴(yán)重程度、發(fā)病年齡及種族等可將AD 劃分為不同亞型，并試圖尋找不同亞型的分子標(biāo)記及相應(yīng)的發(fā)病機(jī)制［1］。在相當(dāng)長的一段時間內(nèi)，AD被認(rèn)為主要發(fā)生于兒童，青春期前后會消失［2］；1980年代后，隨發(fā)達(dá)國家兒童AD發(fā)病率逐漸升高，人們發(fā)現(xiàn)越來越多的AD 患者病情持續(xù)至青春期以后，或成年以后才開始出現(xiàn)癥狀，這部分被稱為成人型AD［3］。這些成人型AD患者中，一部分幼年起病，另一部分18歲以后發(fā)病，后者被稱為成人發(fā)病型AD（adult?onset AD）［4］。近年來發(fā)現(xiàn)，60歲以上的老年人群中AD的患病率也較高，具有與兒童和成人AD 不同的臨床特征［1］，被稱為老年AD（elderly AD）。老年AD 是不是一個獨立的臨床亞型？有哪些臨床特征和可能的發(fā)病機(jī)制？在診斷和治療老年AD時有哪些注意事項？我們將結(jié)合文獻(xiàn)以及自己的認(rèn)識和經(jīng)驗對這些問題進(jìn)行討論。

一、被忽視的老年AD

AD 的臨床表現(xiàn)往往隨年齡而變化，長期以來人們根據(jù)不同年齡AD 患者的皮損分布和表現(xiàn)將AD 分為3 型：嬰兒AD（出生后至2 歲）、兒童AD（2 ～12 歲）和青少年/成人AD（12 ～60 歲）［1，5］。嬰兒AD表現(xiàn)為頭面部和軀干部位為主的急性滲出型濕疹，兒童AD 表現(xiàn)為主要累及四肢屈側(cè)和面頸部的急性或慢性皮炎，青少年/成人AD表現(xiàn)為主要累及四肢和頭頸部且較為泛發(fā)的慢性苔蘚樣皮炎［1，5］。近年來，老年AD 被歸為AD 的第4 個類型。老年AD主要表現(xiàn)為與成人AD不同的“反向”分布皮損：以四肢伸側(cè)、背部等為主的廣泛分布的苔蘚樣濕疹，伴劇烈瘙癢［1，5］。老年AD還可再分為嬰幼兒起病并遷延至老年的亞型、成人起病發(fā)展至老年的亞型和老年起病亞型［1］。

目前主流的觀點將老年AD的年齡界限劃定在60歲［1，5?6］。以往文獻(xiàn)對老年AD的年齡劃分并不一致，與研究者所處的時代和研究人群的平均壽命等有關(guān)。1989 年日本學(xué)者Kawashima 等［7］將≥50 歲的患者歸類為老年AD；后來Muto等［8］將≥60歲的患者歸為老年AD；Takeuchi等［9］、Tanei等［10］研究認(rèn)為，老年AD 患者年齡分別為≥61 歲和≥65 歲?；谖覈木唧w情況，我們建議以≥60 歲作為老年AD患者的年齡范圍。

目前老年AD的流行病學(xué)研究缺乏大樣本的數(shù)據(jù)。為數(shù)不多的研究［2，11］顯示，老年AD患病率低于兒童及成人，如在墨西哥，老年AD（≥60歲）的患病率為0.6%，而同時期6 ～14 歲兒童為10.1%；在日本，老年AD（≥60歲）的患病率為2.6%，而6 ～12歲兒童和20 ～29 歲成人分別為11.2%和9.8%；在波蘭，老年AD（≥60歲）的患病率為1.86%，而6 ～12歲兒童為5.3%，20 ～44 歲成人為3.02%。此外，老年AD 更多發(fā)于男性，來自日本和澳大利亞［2］的研究都顯示，男性患病更多，日本報告的男女比例為3∶1［11］。我們的研究［12］顯示，中國人群老年AD患者中男女比例為2.25∶1，高于兒童和成人AD 患者的男女比例；我們還發(fā)現(xiàn)老年AD 患者中城市與農(nóng)村人群大致相當(dāng)，遠(yuǎn)低于兒童和成人AD患者的城市/農(nóng)村發(fā)病比例；此外，我國老年AD 患者中，大多數(shù)起病晚于60 歲［12］。目前國內(nèi)外關(guān)于老年AD 流行病學(xué)的數(shù)據(jù)均源于小樣本分析，迫切需要大樣本的全面研究。

二、老年AD具有獨特的臨床特征和內(nèi)表型

老年AD 患者的臨床表現(xiàn)與成人AD 相似，一般不具有兒童AD 典型的肘窩和腘窩皮損，更多地表現(xiàn)為面頸部慢性濕疹樣皮炎、軀干部苔蘚樣/滲出性病變及四肢瘙癢性丘疹和結(jié)節(jié)等，皮疹泛發(fā)，主要累及伸側(cè)，具有“反向”特征［5］；此外，還可觀察到AD 的其他表現(xiàn)，如面部紅斑、Hertoghe 征（外側(cè)眉毛缺失）、頸部色素沉著等［13］。我們分析中國老年AD患者的臨床特征時［12］發(fā)現(xiàn)，與兒童AD相比，老年AD 皮損較少分布于四肢屈側(cè)，而較多分布于面頸部、軀干和四肢伸側(cè)；在皮損類型方面，老年AD 中皮膚干燥、毛周角化癥、乳頭濕疹、唇炎等較少出現(xiàn)，而癢疹樣皮疹常見。

內(nèi)表型（entotype或endophenotype）是相對于表型（phenotype）和基因型（genotype）的一個概念，指非臨床肉眼觀察到、而通過檢測手段獲得的與疾病發(fā)生、進(jìn)展、預(yù)后等相關(guān)的生物標(biāo)志物，主要包括血清IgE及多種炎癥因子和細(xì)胞表面分子［1］。根據(jù)血清總IgE 和特異性IgE 水平，將AD 分為內(nèi)源性AD（總IgE 水平正常和特異性IgE 陰性）和外源性AD（總IgE 水平升高和/或特異性IgE 陽性）［14］。老年AD 患者血清總IgE 和特異性IgE 水平在不同研究中報道差異較大。研究［11］顯示，兒童AD 患者中內(nèi)源性AD 約占20% ～30%，外源性AD 占70% ～80%。一項德國的研究［15］顯示，成人AD 患者中內(nèi)源性AD 僅占5.4%；日本學(xué)者［9］發(fā)現(xiàn)，老年AD 患者中內(nèi)源性AD占6.25%。我們的研究結(jié)果［12］與前述國外研究結(jié)果差別較大，老年AD 患者中總IgE 水平低于兒童和成人AD患者，且與年齡呈負(fù)相關(guān)，即老年AD 中內(nèi)源性AD 占大多數(shù)；此外，老年AD 患者的外周血嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)也低于兒童和成人AD患者。

最近Guttman?Yassky研究組［6］比較分析了不同年齡AD 患者皮損和外周血中的分子標(biāo)志物，發(fā)現(xiàn)不同年齡AD 患者的皮損中，Th2 相關(guān)細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素（IL）?5、IL?13、趨化因子配體CCL13、CCL18 和CCL26 的水平隨年齡增加而降低，Th22及IL?22 水平也隨年齡增加而降低，而Th1/Th17 相關(guān)細(xì)胞因子的表達(dá)隨年齡增加而增加；血清中各類細(xì)胞因子的變化與皮損類似，基本特征為老年AD患者中Th2 細(xì)胞因子下調(diào)、而Th1 細(xì)胞因子上調(diào)。我們的研究結(jié)果［12］與Guttman?Yassky研究組［6］結(jié)果類似，不同之處在于中國老年AD患者血清IL?22的水平隨年齡增加而升高。最近，Guttman?Yassky 研究組的另一項研究［16］顯示，老年AD 患者的心血管事件風(fēng)險因子［生長分化因子（GDF15）、髓過氧化物酶、血清可溶性ST2］以及動脈粥樣硬化風(fēng)險因子［CCL4、CCL7、分揀蛋白1］均較年輕AD 患者和同年齡健康對照增加，提示老年患者發(fā)生心血管事件的風(fēng)險增加。

目前尚無針對老年AD 病因和發(fā)病機(jī)制的研究。與兒童和成人AD發(fā)病相關(guān)的遺傳、環(huán)境、免疫因素、屏障功能、皮膚菌群等也可能與老年AD 有關(guān)，其中衰老相關(guān)的皮膚屏障功能降低和免疫功能退化及其與環(huán)境的相互作用可能是發(fā)生老年AD的重要原因［6］。

三、老年AD的診斷要重視鑒別診斷

老年AD 目前尚無單獨的診斷標(biāo)準(zhǔn)，一般按照Hanifin&Rajka 診斷標(biāo)準(zhǔn)。Williams標(biāo)準(zhǔn)主要適用于兒童及青少年AD，一般不用于老年AD 的診斷。日本皮膚病學(xué)會的AD 診斷標(biāo)準(zhǔn)［17］適用于老年AD的初步篩查。我國張建中教授的AD診斷標(biāo)準(zhǔn)［18］用于老年AD的診斷更為適合。幾種診斷標(biāo)準(zhǔn)在診斷老年AD上的特異性和敏感性尚需進(jìn)一步的臨床研究。由于老年AD在臨床特征和發(fā)病機(jī)制方面的特殊性，我們認(rèn)為老年AD需要制定單獨的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

四肢伸側(cè)的苔蘚樣濕疹樣皮炎、面頸部濕疹樣皮炎、軀干部苔蘚樣濕疹，個人和/或家族特應(yīng)性病史，血清總IgE和過敏原特異性IgE水平升高、外周血嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)增多等都是老年AD的診斷線索［10］。老年AD常與其他疾病共存，如老年瘙癢癥、結(jié)節(jié)性癢疹以及高血壓、胃腸道疾病、心腦血管疾病和糖尿病等，這些合并的疾病或使用的藥物也可能引起皮膚瘙癢，使老年AD 的診斷更加困難。此外，免疫功能、皮膚屏障功能的差異以及環(huán)境因素的不同使老年AD 的臨床表現(xiàn)差異較大。因此，老年AD 的診斷需要較長時間的臨床隨訪（>6 個月）和詳細(xì)詢問病史，以及細(xì)致的鑒別診斷［19］。

由于老年人群常有系統(tǒng)疾病的背景，腫瘤發(fā)生率也較高，診斷老年AD 時需特別注意排除臨床表現(xiàn)相似的其他瘙癢性疾病，如大皰性類天皰瘡、皮膚T 細(xì)胞淋巴瘤、疥瘡、紫癜性皮炎、老年瘙癢癥、蕁麻疹及藥疹等，有時需行血液及組織病理等檢查以鑒別診斷［20］。

四、老年AD的治療

目前還沒有關(guān)于老年AD 治療的指南發(fā)表，在臨床診治過程中我們有如下的經(jīng)驗和體會。應(yīng)用于兒童和成人AD患者的保濕、止癢、外用和系統(tǒng)抗炎治療等原則也適用于老年AD患者。由于老年人群代謝和藥物耐受等方面的特點，老年AD 的治療有一些特殊之處。老年AD人群使用保濕劑的依從性一般不高，但通過減少洗浴次數(shù)、避免使用洗滌劑、避免水溫過熱等簡單易行的措施可減少皮膚屏障功能的破壞。外用抗炎藥物中糖皮質(zhì)激素療效確切，應(yīng)結(jié)合皮損面積和嚴(yán)重程度、患者身體狀況、糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)和使用時間等因素綜合考慮并選擇合適強(qiáng)度的糖皮質(zhì)激素外用，同時警惕外用糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致的皮膚萎縮和血管脆性增加。口服抗組胺藥要注意一代抗組胺藥的不良反應(yīng)，包括排尿困難和肝腎功能損害。由于無須顧慮對生育的不良反應(yīng)，雷公藤是中重度老年AD 患者系統(tǒng)抗炎治療的一個重要選擇，在密切關(guān)注血細(xì)胞水平及肝腎功能的前提下應(yīng)用雷公藤可取得較好的效果。短期系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素對控制急性皮損療效較好。重度患者也可系統(tǒng)應(yīng)用免疫抑制劑如環(huán)孢素，但可能會增加惡性腫瘤的發(fā)生率并造成器官損害。目前生物制劑抗IL?4/IL?13 受體單抗Dupilumab 已應(yīng)用于臨床，并顯示出較高的有效性和安全性［21］，但老年AD的免疫類型以Th1/Th17和Th22為主，抗IL?4/IL?13的治療效果可能不如成人AD，具體的療效需進(jìn)一步研究。今后JAK抑制劑、磷酸二酯酶4 抑制劑等更多的新藥將陸續(xù)進(jìn)入臨床，為老年AD 患者提供更多療效確切且不良反應(yīng)小的治療方案。

五、展望

目前在皮膚病學(xué)和變態(tài)反應(yīng)學(xué)領(lǐng)域，已將老年AD作為按年齡劃分的第4個亞型。這一亞型在流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、診斷和治療等方面尚存在很多空白，迫切需要深入研究。隨著我國社會人口老齡化程度的加深，重視老年AD有重要的意義。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突