薛曉靜 周瑞玲 付萌萌 謝忞之 陳 昂 李宏偉 李永坤*

（1 福建省立醫(yī)院，福建 福州 350001；2 深圳大學(xué)總醫(yī)院，廣東 深圳 518065）

腓骨肌萎縮癥（Charcot-Marie-Tooth disease，CMT）是臨床常見(jiàn)的周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病之一，發(fā)病率為1/2500[1]。CMT由學(xué)者Tooth于1886首先報(bào)道，又被稱(chēng)為遺傳運(yùn)動(dòng)性感覺(jué)神經(jīng)?。╤ereditary motor and sensory neuropathies，HMSN）。目前，臨床確診CMT主要依賴(lài)于表型、遺傳方式、電生理的區(qū)別，可分成脫髓鞘型（CMT 1型）、軸索型（CMT 2型）及中間型（intermediate CMT，ICMT）[2-3]。CMT患者的主要臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性遠(yuǎn)端肌無(wú)力、萎縮、足部畸形、遠(yuǎn)端感覺(jué)喪失及腱反射減弱等。國(guó)內(nèi)缺乏該疾病的相關(guān)統(tǒng)計(jì)學(xué)資料。本研究旨在探討CMT的神經(jīng)電生理及基因特點(diǎn)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年1月至2019年12月于福建省立醫(yī)院被確診的15例CMT患者的神經(jīng)電生理及基因特點(diǎn)進(jìn)行回顧性分析。所有患者均符合以下診斷標(biāo)準(zhǔn)：①起病隱匿，存在肌萎縮；②肌電圖檢查結(jié)果顯示神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢，存在廣泛慢性神經(jīng)源性損害；③經(jīng)神經(jīng)活檢證實(shí)為CMT；④存在陽(yáng)性家族史；⑤基因檢測(cè)確診；⑥排除其他疾病。具備③、④、⑤中任意一條加上①、②、⑥即可確診?；颊叩陌l(fā)病年齡為8～59歲，平均31歲，其中有2例患者有血緣關(guān)系。按照正中神經(jīng)的傳導(dǎo)速度進(jìn)行分型[2]，正中神經(jīng)傳導(dǎo)速度＜38 m/s為脫髓鞘型（CMT 1型），正中神經(jīng)傳導(dǎo)速介于38～45 m/s或＞45 m/s并伴有低波幅為軸索型（CMT 2型）。其中，CMT 1型10例，平均年齡32歲；CMT 2型1例，平均年齡22歲。4例有陽(yáng)性家族史，均為慢性起病，病情進(jìn)展往往較為緩慢。

1.2 方法 采用維迪KEYPOIT肌電誘發(fā)電儀進(jìn)行神經(jīng)電生理檢測(cè)。檢測(cè)內(nèi)容包括運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度（motor nerve conduction velocity，MNCV）、感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度（sensory nerve conduction velocity，SNCV）、F反應(yīng)及針極肌電圖。臨床常選擇拇短展肌、第一背側(cè)骨間肌、脛前肌、腓腸肌、股四頭肌在放松狀態(tài)下觀察有無(wú)失神經(jīng)電位，輕收縮時(shí)收集運(yùn)動(dòng)單位電位、觀察時(shí)限、波幅，大力收縮時(shí)的電位位相及峰值電位。檢測(cè)值的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)參照北京協(xié)和醫(yī)院肌電圖室給出的結(jié)果。應(yīng)用多重連接 酶探針依賴(lài)擴(kuò)增技術(shù)和Sanger一代測(cè)序的方法對(duì)患者CMT相關(guān)基因拷貝數(shù)變異情況進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 神經(jīng)傳導(dǎo) 15例患者中有14例進(jìn)行了神經(jīng)傳導(dǎo)檢查，正中神經(jīng)MNCV為17.20～54.80 m/s，平均（30.15±12.24）m/s，末端潛伏期為3.20～14.10 ms，平均（6.52±2.89）ms；尺神經(jīng)有2例在肘部刺激未引出，余12例MNCV為14.10～66.60 m/s，平均（33.72±15.22）m/s，末端潛伏期為2.50～12.50 ms，平均（5.41±2.99）ms；腓總神經(jīng)有10例運(yùn)動(dòng)波幅未引出，余4例MNCV為18.90～36.80 m/s，平均（27.65±7.92）m/s，末端潛伏期為5.40～7.46 ms，平均（6.02±0.78）ms；脛神經(jīng)有3例運(yùn)動(dòng)波幅未引出，余11例末端潛伏期為5.03～12.80 ms，平均（7.66±2.46）ms。與上肢神經(jīng)相比，下肢運(yùn)動(dòng)神經(jīng)波幅降低的更明顯。所有患者四肢感覺(jué)神經(jīng)動(dòng)作電位（sensory nerve action potentials，SNAPs）均有不同程度的下降或缺失。對(duì)14例患者進(jìn)行正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、脛后神經(jīng)F反應(yīng)檢查，正中神經(jīng)有3例未引出F波，余F反應(yīng)潛伏期為21.70～76.80 ms，平均（42.43±17.37）ms；尺神經(jīng)有4例未引出F波，余F反應(yīng)潛伏期為23.80～78.70 ms，平均（43.93±15.70）ms；脛后神經(jīng)有9例未引出F波，余F反應(yīng)潛伏期為52.70～89.40 ms，平均（72.36±13.72）ms。

2.2 針極肌電圖 對(duì)12例患者腓腸肌、脛前肌、股四頭肌、拇短 展肌、第一背側(cè)骨間肌進(jìn)行肌電圖檢查，結(jié)果均表現(xiàn)為神經(jīng)源性損害。其中，10例肌電圖檢查可見(jiàn)正銳、顫動(dòng)等失神經(jīng)電位；8例運(yùn)動(dòng)單位時(shí)限增寬，波幅增高，有2例可見(jiàn)巨大電位；11例募集相減少，表現(xiàn)為單純相或混單相。

2.3 基因檢測(cè) 15例患者中有8例進(jìn)行了基因測(cè)序，其中有4例PMP22基因存在重復(fù)突變；1例PHTKD1基因存在雜合缺失突變，其母該位點(diǎn)也有雜合變異；1例MPZ基因發(fā)現(xiàn)1處可能致病突變，其父親與弟弟均為雜合突變；1例NEFH基因存在臨床意義未明的雜合突變；1例未檢測(cè)到PMP22基因的缺失和重復(fù)突變。

3 討論

CMT是一種遺傳性、慢性運(yùn)動(dòng)感覺(jué)性多發(fā)性神經(jīng)病，以進(jìn)行性遠(yuǎn)端肌無(wú)力、萎縮、足部畸形、遠(yuǎn)端感覺(jué)喪失、腱反射減弱為主要臨床特征，個(gè)體癥狀表現(xiàn)差異往往較大。CMT的主要致病機(jī)制是基因突變影響髓鞘細(xì)胞的形成，導(dǎo)致細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)功能和細(xì)胞代謝障礙，是一種基因缺陷疾病。脫髓鞘型是臨床最常見(jiàn)的類(lèi)型，此型遺傳方式是常染色體顯性遺傳，肌電圖檢查可見(jiàn)神經(jīng)源性損害，神經(jīng)活檢可見(jiàn)周?chē)窠?jīng)脫髓鞘和Schuarn細(xì)胞增生形成，呈“洋蔥頭”樣改變。本研究中CMT 1型有10例，神經(jīng)傳導(dǎo)速度檢查表現(xiàn)為上、下肢周?chē)窠?jīng)均嚴(yán)重?fù)p害，針電極可見(jiàn)正銳、顫動(dòng)等失神經(jīng)電位，募集相為單純相或混單相。

神經(jīng)電生理對(duì)CMT周?chē)窠?jīng)傳導(dǎo)功能的檢測(cè)可用于判定髓鞘和軸索病變程度，并可幫助臨床醫(yī)師更好的確定分型。本研究中，CMT 1型比CMT 2型更為常見(jiàn)，這與大數(shù)據(jù)的研究結(jié)果一致[4]。詳細(xì)的電生理檢查是診斷CMT必不可少的檢測(cè)方法。本研究結(jié)果顯示，下肢周?chē)窠?jīng)受累較上肢嚴(yán)重，感覺(jué) 纖維受累較運(yùn)動(dòng)纖維嚴(yán)重，F(xiàn)反應(yīng)潛伏期均有不同程度的延長(zhǎng)或者F波未引出，下肢重于上肢。肌電圖絕多表現(xiàn)為慢性神經(jīng)源性改變，提示該疾病病程漫長(zhǎng)。有文獻(xiàn)報(bào)道，CMT的病理變化以遠(yuǎn)端周?chē)窠?jīng)受損為主，本研究上下肢周?chē)窠?jīng)均出現(xiàn)不同程度的嚴(yán)重?fù)p害[5]。有研究報(bào)道，CMT 1型患者中所檢肌肉大力收縮時(shí)動(dòng)作電位募集減少，且在下肢肌肉中表現(xiàn)更為明顯[2]。本研究中所檢肌肉均表現(xiàn)為神經(jīng)源性損傷，募集相均為單純相或者混單相。

CMT是臨床最常見(jiàn)的遺傳性多發(fā)性周?chē)窠?jīng)病之一，多 數(shù)患者為常染色體顯性遺傳或X連鎖遺傳，少數(shù)患者為常染色體隱性遺傳或散發(fā)。本研究中僅有4例有陽(yáng)性家族病史，可能與有些家族史不明確有關(guān)。CMT具有高度的臨床和遺傳異質(zhì)性。據(jù)報(bào)道，至少有80個(gè)基因發(fā)生了突變[6]。臨床最常見(jiàn)的為PMP22基因重復(fù)所致的CMT 1A亞型，約占CMT的40%～50%[4]。GJBI基因點(diǎn)突變所致的CMT X型約占10%。MZP基因突變所致的CMT 1B型占2.5%～5.0%。目前發(fā)現(xiàn)除了PMP22基因外，GJBI基因?yàn)閷?dǎo)致CMT的第二常見(jiàn)致病基因[7]。本研究中PMP 22基因的重復(fù)突變者占多數(shù)，有1例為MZP基因突變。PMP22基因突變導(dǎo)致PMP22蛋白異常聚集以及溶酶體激活致使髓鞘損傷[8]。

在臨床診療工作中，對(duì) 于臨床表現(xiàn)不典型，無(wú)陽(yáng)性家族史者，應(yīng)盡早行神經(jīng)電生理檢查，做到早診斷、早治療。神經(jīng)電生理檢查對(duì)診斷、疾病的療效及預(yù)后判斷有很好的指導(dǎo)作用[9]?；蛟\斷是該疾病可靠、準(zhǔn)確的診斷方法，在發(fā)達(dá)國(guó)家，基因診斷正逐步成為確診CMT的主要依據(jù)，如果條件許可，應(yīng)盡早行基因檢測(cè)，尤其是對(duì)有家族史的患者進(jìn)行家族系基因檢測(cè)尤為重要，但仍有部分患者的致病基因目前尚不明確。

CMT病情進(jìn)展緩慢，目前尚無(wú)特異的治療方法，臨床多采用對(duì)癥支持治療，以延緩疾病的進(jìn)展。臨床一般除給予維生素、細(xì)胞活化劑、活血化瘀等藥物治療外，還通過(guò)理療、按摩及肢體功能訓(xùn)練等康復(fù)措施幫助患者迅速康復(fù)，在治療期間囑患者注意保暖防寒，避免過(guò)勞體力勞動(dòng)。CMT多于青少年期發(fā)病，有家族聚集傾向，因此對(duì)其進(jìn)行家族系基因研究，可進(jìn)一步指導(dǎo)優(yōu)生優(yōu)育，對(duì)預(yù)防疾病的發(fā)生有重大意義。