王支龍,李平,孫鑫，張鋒利

(1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，安徽 合肥 230038；2.安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，安徽 合肥 230000)

腫瘤是目前嚴(yán)重威脅人類健康的重大疾病之一，每年腫瘤疾病的發(fā)病率及死亡率居于前列。隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，腫瘤治療有了突飛猛進(jìn)的跨越，但基本治療還是放化療、靶向等。在臨床工作當(dāng)中，尤其化療藥物的選擇大多具有多樣性，且選擇并未有明顯的區(qū)別及優(yōu)先順序，多為根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)用藥，這給醫(yī)務(wù)工作者帶來藥物選擇的困難，導(dǎo)致用藥的盲目性，難以收獲滿意的臨床療效及對(duì)病情的控制。通過分析四性理論的起源及發(fā)展，從中剖析如何劃分藥物的四性屬性，充分把四性理論運(yùn)用到抗腫瘤藥物當(dāng)中，對(duì)提高療效、降低或消除抗腫瘤藥物治療毒副作用有積極意義。

1 四性理論的起源與發(fā)展

四性，即寒、熱、溫、涼四種藥性[1]。中藥學(xué)認(rèn)為，病證寒熱根本上講是由于人體陰陽偏盛、偏衰而引起的。四氣反映了藥物在影響人體陰陽盛衰，寒熱變化方面的作用傾向，是說明藥物作用性質(zhì)的中藥概念之一。

1.1 四性理論的起源

四性理論最早叫做“四氣”，起源主要來源于兩方面。一方面來源于古代醫(yī)療實(shí)踐活動(dòng)的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，可以歸納為兩種方法。第一種即“直接法”，古人通過人體簡單的口嘗及鼻嗅，推測藥物的寒熱屬性。比如，附子、干姜因入口就有比較明顯的熱辣刺激感及明顯的芳香刺激感，就認(rèn)為是溫?zé)崴?；寒水石、石膏入口就有明顯的冷涼刺激感及無明顯的刺激性氣味，可認(rèn)為是寒涼藥。第二種就是“對(duì)證反推法”，古人在醫(yī)療活動(dòng)中，認(rèn)識(shí)及治療疾病，從而積累歸納經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)識(shí)疾病本質(zhì)。陰陽為人體根本，若人體陰陽平衡被打破，偏于陰則表現(xiàn)為寒證，偏于陽則表現(xiàn)為熱證，即“陽勝則熱，陰勝則寒”。那么能夠治療寒證，對(duì)抗寒證的藥物，即具有“熱”屬性；治療熱證，對(duì)抗熱證的藥物，就具有“寒”屬性。另一方面是受古代陰陽五行哲學(xué)思想的影響下推導(dǎo)藥物。古人尊崇氣、陰陽、五行等哲學(xué)理論，道德經(jīng)曰：“萬物負(fù)陰而抱陽，沖氣以為和”，認(rèn)為一切事物的都是一個(gè)既相對(duì)立又相統(tǒng)一的整體，事物之間有著內(nèi)在的聯(lián)系。所以，古人在認(rèn)識(shí)上，很大程度地采用“取象比類[2]”的方法，把相關(guān)的兩種事物進(jìn)行類比，推導(dǎo)未知事物的屬性等。例如，將外來的藏紅花和紅花進(jìn)行類比，推導(dǎo)出藏紅花有活血化瘀的功效；西洋參與人參進(jìn)行類比，推導(dǎo)出西洋參具有益氣功效等。這兩者在藥性形成及發(fā)展的道路上，相互補(bǔ)充、融合，形成獨(dú)特的四性理論，并指導(dǎo)臨床選方用藥。隨后，《黃帝內(nèi)經(jīng)》提出以四氣學(xué)說為基礎(chǔ)的理論，如《素問·五常政大論》曰:“治熱以寒，溫而行之；治寒以熱，涼而行之；治溫以清，冷而行之；治清以溫，熱而行之”等。在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中“寒者熱之，熱者寒之”學(xué)術(shù)思想影響下，《神農(nóng)本草經(jīng)》正式提出“療寒以熱藥，療熱以寒藥”的臨床用藥思想，明確指出了四氣的概念，確立了四氣在臨床用藥的重要地位。

1.2 四性理論的發(fā)展

經(jīng)過起初提綱式地提出四氣概念之后，藥性的發(fā)展頗為迅速。魏晉南北朝時(shí)期，《名醫(yī)別錄》相對(duì)于《神農(nóng)本草經(jīng)》而言，新增了大寒、大溫、大熱三類四性屬性描述，并對(duì)《神農(nóng)本草經(jīng)》未標(biāo)明四氣屬性的藥物加以補(bǔ)充說明，各藥均記載“有毒”“無毒”，對(duì)藥性的認(rèn)識(shí)進(jìn)一步加深。之后的四氣理論的發(fā)展逐步得到了細(xì)化，尤其到了宋金元期間，四氣理論有了突破性的進(jìn)展，一方面是“四性”之說的正式提出，以北宋寇宗奭為代表, 他主張將“四氣”改稱為“四性”，并對(duì)“四氣”與“四性”各自的定義加以區(qū)分，認(rèn)為寒熱溫涼應(yīng)是指中藥的四性而言，氣有香臭之分，易與四氣相混淆，此說法被后世所認(rèn)可。另一方面，在寒熱溫涼“四性”的基礎(chǔ)上，先后又加了“大”“微”等修飾詞，來劃分層次，實(shí)際上雖無具體的數(shù)量涵義，但反映了“四性”發(fā)展。直至明清時(shí)期，在不斷加深對(duì)中藥四性理論重要性的認(rèn)識(shí)基礎(chǔ)上，進(jìn)一步開展深化研究，形成了比較完善的理論體系。因此時(shí)期西藥的引入，張錫純就提出“西為中用”的創(chuàng)造性思維，并做出許多這方面的嘗試，如創(chuàng)立“石膏阿司匹林湯[3]”，他把阿司匹林當(dāng)作“性味辛涼”的中藥，用能發(fā)汗的解表藥配伍清熱瀉火的生石膏作為合劑，并解釋阿司匹林最善長達(dá)表散熱，使內(nèi)部郁熱由內(nèi)及表的消退。隨后，也有學(xué)者做過大量這方面的嘗試，這種舉動(dòng)更加擴(kuò)大了“四性”的適用范圍，使“四性”應(yīng)用對(duì)象從有形質(zhì)的中藥擴(kuò)展到無形質(zhì)的西藥范疇，是“四性”的再一次探索。

1.3 古人對(duì)外來“中藥”的處理

在“四性”的發(fā)展過程中，新的藥用動(dòng)植物不斷從國外引進(jìn)，充實(shí)著中藥“寶庫”，而要使其“外為中用”，亦是需要大量且反復(fù)的實(shí)踐和歸納總結(jié)。當(dāng)然，古人對(duì)待這種外來物時(shí)，也是應(yīng)用“四性”理論判定。

例如，馬錢子，為馬錢科植物云南馬錢、馬錢的成熟種子，又習(xí)稱番木鱉。最早以“番木鱉”記載于《本草綱目》中，并注明“番木鱉生回回國，今西土邛州諸處皆有之”，明確馬錢子是從阿拉伯國家傳入我國的外來藥。但在《本草綱目》之前該藥就已經(jīng)廣泛使用，最為著名的就是南唐皇帝李煜在亡國被俘，寫下的一首絕唱《虞美人》后，被毒酒“牽肌藥”賜死的事件。可以推測出北宋至明初，前后數(shù)百年必定是經(jīng)歷大量的臨床實(shí)踐以及經(jīng)驗(yàn)歸納，才會(huì)有《本草綱目》中的氣味苦，寒，無毒。因其味苦，而苦熱之藥甚少，并且該藥多用于咽喉腫痛，此病多為熱病，遂誤認(rèn)為“苦寒”之性。但因?yàn)楫?dāng)時(shí)歷史條件的局限，從其主治“傷寒熱病，咽喉腫痛，消痞塊，并含之咽汁，或磨水噙咽”中可以看出馬錢子只作為局部用藥，只能明確其消腫止痛功效，未作為口服藥，不能全面的剖析馬錢子的“四性”。隨著醫(yī)療實(shí)踐活動(dòng)的深入，馬錢子被廣泛運(yùn)用于治療風(fēng)濕寒痹、跌打損傷、癰疽腫痛等病中，代表方劑如《醫(yī)宗金鑒》的八厘散、《急救應(yīng)驗(yàn)良方》的九分散等均以馬錢子為主藥，后于1995年版《中國藥典》定為“苦，溫，大毒”。藏紅花，亦是源自于阿拉伯國家，因其外形與紅花相似，通過“取像類比”的哲學(xué)思想，認(rèn)為有紅花類似的活血化瘀功效，最早以“撒馥蘭”記載在《品匯精要》，味：甘、微酸，性：平、溫，主解郁調(diào)血。從其功效上看，“陽化氣，陰成陰”，解郁與調(diào)血均為陽，陽性主動(dòng)主升，所以番紅花性溫。后以“番紅花”載入《本草綱目》，主心氣郁結(jié)，結(jié)悶不散，有活血散結(jié)之功效。諸如此類，外來“中藥”眾多，不再贅述。

2 抗腫瘤藥物的四性屬性

2.1 借助四性理論判斷抗腫瘤藥物的寒熱屬性

如何對(duì)待及處理“外來物種”，古人已給出明確的答復(fù)，并為我們提供了大量的成功案例，也充分展示四性理論的實(shí)用性。歷史證明中國最不缺的就是“海納百川，有容乃大”的精神，在現(xiàn)代化的今天，筆者認(rèn)為抗腫瘤藥物與中藥是不同的，它沒有中藥的形質(zhì)，多為提取物或結(jié)合物，那么四性判定思維也需要做出調(diào)整，不能僅僅是生搬硬套，要給予它新的活力。

馬錢子改性寒為性溫，這就是很好的例子。馬錢子在1995版《中國藥典》出版之前，學(xué)術(shù)界大多醫(yī)家認(rèn)為性寒，但管建新[4]提出質(zhì)疑，認(rèn)為馬錢子性溫，并從以下幾個(gè)方面進(jìn)行說明論證。

①對(duì)其適應(yīng)病種進(jìn)行分析，馬錢子多用于風(fēng)濕寒痹、血瘀腫痛等病療效甚佳，用“寒者熱之，熱者寒之”理論對(duì)其適應(yīng)癥進(jìn)行反推分析，認(rèn)為馬錢子溫經(jīng)通絡(luò)，消腫散結(jié)功效確切，這類功效屬于性溫。②對(duì)馬錢子為主藥的代表方進(jìn)行分析，如《醫(yī)林改錯(cuò)》的龍馬自來丹是用來治療寒痹，功效為溫經(jīng)散寒，祛風(fēng)除濕，其中主藥為馬錢子，配以咸寒的地龍進(jìn)行反佐，若馬錢子性寒，則會(huì)使風(fēng)濕寒痹雪上加霜，而事實(shí)是該方療效良好。③對(duì)服用過量馬錢子中毒的臨床癥狀進(jìn)行分析，馬錢子中毒臨床多表現(xiàn)為頭昏頭痛，煩躁不安，呼吸增強(qiáng)，血壓增高，直至強(qiáng)制性驚厥等，中醫(yī)認(rèn)為鎮(zhèn)靜為陰，興奮為陽，興奮過度為陽盛，可以推導(dǎo)出馬錢子為溫?zé)崴?。④在馬錢子中毒的眾多搶救案例中，多將患者置于安靜陰涼的房間，使用麻醉鎮(zhèn)靜之品，抑制驚厥，療效迅速可靠；中醫(yī)治療馬錢子中毒，多使用綠豆，黃芩等寒涼藥物解其毒，亦可以總結(jié)出馬錢子性溫。⑤通過現(xiàn)代化的科技手段分析馬錢子的成分，其主要成分為番土鱉堿(士的寧)和馬錢子堿，對(duì)人體有止痛，升壓，促進(jìn)血液循環(huán)，興奮呼吸，增加胃腸蠕動(dòng)等作用，而現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為寒涼藥對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)呈現(xiàn)抑制性影響，表現(xiàn)鎮(zhèn)靜、催眠、解熱、鎮(zhèn)痛等；溫?zé)崴巹t具有中樞興奮作用，那么由此可以推斷馬錢子為溫?zé)崴?。綜上所述，綜合判斷馬錢子為性溫。

可以發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)科技也是一種可以借助的分析手段，其詳細(xì)微觀的生理、病理及藥理，可以提供明確的事實(shí)依據(jù)，更加有助于我們分析藥性。

2.2 借助四性理論應(yīng)用抗腫瘤藥物

以非小細(xì)胞肺癌為例，在2018NCCN原發(fā)性肺癌診療指南中，明確指出非小細(xì)胞肺癌其一線化療方案為NP(長春瑞濱+鉑類)、TP(紫杉醇+鉑類)、GP(吉西他濱+鉑類)或DP(多西他賽+鉑類)及PP(培美曲塞+鉑類)(非鱗癌)，這幾者之間沒有明確的優(yōu)先性。這雖然給了醫(yī)生更多的選擇性，但在“病者治之”的思維下，反而給他們?cè)谶x擇上出了難題，順鉑與卡鉑及奈達(dá)鉑的選擇也只是在患者體質(zhì)強(qiáng)弱以及副作用程度上進(jìn)行選擇，一般化療方案大多都是根據(jù)經(jīng)驗(yàn)與以往療效進(jìn)行選擇，由此可見，選擇具體藥物具有很大的盲目性。而中醫(yī)理論治病最大的特點(diǎn)就是“辨證論治，病證結(jié)合”，就是在辨證論治的基礎(chǔ)上，結(jié)合該病的特點(diǎn)，最后進(jìn)行針對(duì)性地選方用藥。那么劃分抗腫瘤藥物的寒熱屬性就具有很大的臨床意義。

李平教授[5]認(rèn)為機(jī)體元?dú)饣惓?，瘤毒?nèi)生，瘤毒也是人體的一部分，有“陰瘤”與“陽瘤”之分，兩者在人體的寒熱傾向具體表現(xiàn)不同，癥狀也不同，可以借此加以區(qū)分，再結(jié)合中醫(yī)“療寒以熱藥，療熱以寒藥”理論，針對(duì)性地選擇用藥。例如，肺鱗癌多表現(xiàn)為陽熱之象，可為“陽瘤”?；颊叨酁槟行裕遗c吸煙有巨大的相關(guān)性[6]，發(fā)病部位約2/3為中心型，在臨床上常表現(xiàn)為劇烈咳嗽、咳血、胸痛，痰黃量多，舌紅苔黃膩等，中醫(yī)認(rèn)為患者肺部長期承受煙火毒熏，火毒溜滯肺絡(luò)，肺絡(luò)不通則咳嗽胸痛；熱迫血行，血出脈外則為咳血。肺鱗癌發(fā)展較為迅速，且最易出現(xiàn)血行及淋巴轉(zhuǎn)移，與中醫(yī)的“陽熱主動(dòng)”相合。肺腺癌多表現(xiàn)為陰寒之象，可為“陰瘤”?；颊叨酁榕?，大多無吸煙史，疾病發(fā)展速度也相對(duì)較緩，發(fā)病部位大多是周圍型，極易出現(xiàn)胸腔積液及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，臨床常表現(xiàn)為咳嗽痰少，痰白質(zhì)稀，舌暗紅苔薄白等，中醫(yī)認(rèn)為“陽化氣，陰成形”，陽虛運(yùn)化無力，則陰寒內(nèi)生、痰濕凝聚，發(fā)為有形之邪，即為轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)；并且肺腺癌出現(xiàn)的胸腔積液多為清澈透明，無血性之象，據(jù)病機(jī)十九條“諸病水液，澄澈清冷，皆屬于寒”提示為陰寒之象。所以，選擇合適的化療藥結(jié)合中醫(yī)“熱者寒之，寒者熱之”理論，針對(duì)性地用藥，會(huì)收獲到意想不到的療效，那么我們就得運(yùn)用古人的“四性”判定思維，區(qū)別化療藥物的寒熱屬性。

2.2.1 陽盛則熱，用寒藥

非小細(xì)胞肺癌一線化療藥物中，紫杉醇的毒副作用多表現(xiàn)為明顯的肌肉和關(guān)節(jié)痙攣痛，支氣管痙攣性呼吸困難等，中醫(yī)認(rèn)為“寒主收引”，肌肉關(guān)節(jié)及支氣管的收引是寒邪所致，所謂“熱脹冷縮”就是這樣的道理；而血壓降低，骨髓抑制(白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞減少)，心臟毒性等癥狀，中醫(yī)認(rèn)為腎主骨生髓，主一身之陽，骨髓功能受損，則衛(wèi)陽與心陽亦受損，導(dǎo)致骨髓抑制和心率過緩等虛弱癥狀，而陽氣根于腎陽，腎陽虛弱則寒濕內(nèi)生，所以有一派寒涼之象。孟林鳳[7]在通過比較非小細(xì)胞肺癌經(jīng)TP方案治療前后中醫(yī)證型變化的研究中，得出患者經(jīng)TP方案化療后多傾向于寒證癥狀增多，熱證癥狀減少，提示紫杉醇性寒。并且美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)( American Society of Clincal Oncology，ASCO) 就指出紫杉醇對(duì)肺腺癌無效，對(duì)肺鱗癌有效，而肺腺癌屬陰瘤，多表現(xiàn)為寒證，此時(shí)使用寒涼的紫杉醇會(huì)加重肺腺癌陰寒之毒，這也間接證明了紫杉醇性寒。所以紫杉醇適用于偏陽熱的肺鱗癌。

2.2.2 寒則生濕，用熱藥

培美曲塞的副作用多表現(xiàn)為劇烈的胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、皮疹、發(fā)熱，感染，皮膚瘙癢、口腔炎(潰瘍及紅斑等)等，中醫(yī)認(rèn)為陽盛則熱，提示該藥性溫?zé)?。國外SCAGLIOTTI等[8]進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、Ⅲ期臨床試驗(yàn)比較PP(培美曲塞+順鉑)與GP(吉西他濱聯(lián)合順鉑)治療晚期非小細(xì)胞肺癌療效，亞組分析總生存期(overall survival，OS)發(fā)現(xiàn)，在腺癌和大細(xì)胞癌亞組，培美曲塞組優(yōu)于吉西他濱組(OS分別為12.6個(gè)月和10.9個(gè)月，10.4個(gè)月和6.7個(gè)月)，提示培美曲塞更適合偏寒濕的肺腺癌；并且根據(jù)2018年NCCN指南中提示培美曲塞不建議用于肺鱗癌，也提示培美曲塞不為寒性，偏于溫?zé)嶂?。吉西他濱也是非小細(xì)胞肺癌的一線選擇，其副作用與培美曲塞相似，也表現(xiàn)為劇烈的化療后骨髓抑制、輕中度的消化道癥狀、發(fā)熱、皮疹、口腔炎(如潰瘍和紅斑)等，這也提示吉西他濱偏于溫?zé)?。?jù)以往臨床研究顯示，GP方案(吉西他濱聯(lián)合順鉑)治療中醫(yī)辨證為痰濕證的非小細(xì)胞肺癌患者療效較好[9]，對(duì)陰虛患者療效較差，而中醫(yī)認(rèn)為寒則生濕，痰濕證偏于寒性，治療上當(dāng)以溫藥化之；而陰虛生內(nèi)熱，本是陰偏衰，陽偏勝，此時(shí)用溫藥，助長陽氣，進(jìn)一步損耗陰精，所以療效較差。由此，可以考慮吉西他濱藥性偏溫。因此，對(duì)肺腺癌患者可以考慮有培美曲塞或吉西他濱的方案治療。

3 總結(jié)

綜上所述，通過對(duì)四性理論的剖析，深度挖掘古人四性判定思維，應(yīng)用于抗腫瘤藥物當(dāng)中，進(jìn)行寒熱屬性的劃分，并且對(duì)腫瘤患者整體和局部的聯(lián)系進(jìn)行辨證，判斷腫瘤的陰陽屬性，結(jié)合中醫(yī)“辨證論治”理論，在指南的范圍內(nèi)選擇合適的抗腫瘤藥物，做到“陽盛則熱，用寒藥；寒則生濕，用熱藥”。這樣才能避免盲目用藥，提高用藥的針對(duì)性，有利于患者的治療療效及預(yù)后。抗腫瘤藥物品類繁多，作用機(jī)制各不相同，多具有毒副作用，所以劃分抗腫瘤藥物的“四性”工作量巨大，非一朝一夕能完成，需要各大腫瘤臨床中心經(jīng)過大量的臨床實(shí)踐探索和經(jīng)驗(yàn)總結(jié)。