左健，李子林

（中國人民解放軍空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院 心臟大血管外科，陜西 西安 710032）

腹主動脈瘤（abdominal aortic aneurysm，AAA）是以腹主動脈持續(xù)性擴(kuò)張，直至破裂為特征的病變[1]。腹主動脈瘤發(fā)病率與年齡具有正相關(guān)性[2]。我國逐漸步入老齡化腹主動脈瘤發(fā)病率也隨之增高。我們也發(fā)現(xiàn)近2年臨床治療的腹主動脈瘤患者明顯多于往年。腹主動脈瘤一旦破裂其病死率極高[3]。目前沒有成熟的針對發(fā)病機(jī)制層面抑制其形成的干預(yù)措施[4]。腹主動脈瘤的治療主要是待瘤體達(dá)到治療標(biāo)準(zhǔn)后行外科人工血管置換術(shù)或腔內(nèi)隔絕術(shù)（EVAR）[5]。其中EVAR以其成功率高、損傷小、恢復(fù)快的優(yōu)點(diǎn)廣泛應(yīng)用于臨床[6]。手術(shù)時機(jī)方面臨床上主要以腹主動脈瘤最大直徑作為主要評價標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)瘤體直徑＞55 mm或增長率＞5 mm/半年時需要接受腔內(nèi)或傳統(tǒng)手術(shù)治療。該標(biāo)準(zhǔn)實(shí)用性及可操作性均被公眾認(rèn)可。但是，多數(shù)患者在隨訪過程中需要接受手術(shù)治療，一部分患者則發(fā)生瘤體破裂，危及生命[7]。同時，EVAR對瘤體解剖結(jié)構(gòu)要求較高，伴隨瘤體進(jìn)行性變化可能失去最佳解剖結(jié)構(gòu)，術(shù)后并發(fā)癥增加甚至導(dǎo)致死亡[8]。由此可見，臨床篩查及隨訪顯得尤為重要。

小腹主動脈（直徑30～54 mm）需要定期隨訪[9]。一般來說，直徑30～34 mm每3年復(fù)查1次，直徑35～44 mm每1年復(fù)查1次，直徑45～54 mm每6個月復(fù)查1次[10]。一項納入15000例的Meta分析[9]指出對于直徑在40 mm的腹主動脈瘤長期隨訪是安全可靠的。那么，直徑在40～54 mm之間的患者如何隨訪可最大限度降低破裂發(fā)生呢？幾項大樣本臨床研究結(jié)果：（1）UK Small Aneurysm Trial[11]，針對1090例患者展開研究，其中女性占17.2%，年齡在60～76歲，主動脈最大直徑在40～55 mm之間。其中的563例常規(guī)接受開放手術(shù)，527例行超聲隨訪。隨訪的4.6年時間內(nèi)，約60%患者因瘤體進(jìn)行性擴(kuò)張或出現(xiàn)癥狀接受手術(shù)治療。通過12年隨訪提示小腹主動脈瘤接受手術(shù)沒有提高患者生存率。研究中發(fā)現(xiàn)超聲測量瘤體直徑在5.0～5.4 cm之間的患者中近70%CTA結(jié)果超過5.5 cm。說明超聲檢查在判定手術(shù)時機(jī)方面與CTA相比存在一定不足。（2）ADAM trial[12]隨機(jī)臨床試驗(yàn)，收錄1136例，其中女性占0.8%，研究對象為50～79歲，瘤體直徑在4.0～5.5 cm之間人群。試驗(yàn)開始全部行CTA檢查，隨訪采用CTA與超聲檢查相結(jié)合的方式。隨訪3.5～8年，兩組患者生存率無差別。（3）PIVOTAL[13]，收錄728例，其中女性占13.3%，年齡區(qū)間63～79歲，瘤體直徑在4.0～5.0 cm之間的人群。隨機(jī)分組接受EVAR的患者有366例，超聲隨訪362例。通過短期隨訪，兩組患者的瘤體破裂率和動脈瘤相關(guān)性病死率均無差別。（4）CEASAR[8]，該研究收錄病例數(shù)360例，其中女性占4.2%，年齡在50～79之間，瘤體直徑在4.0 ～5.0cm。隨機(jī)分組接受EVAR或者隨訪。EVAR在病死率和破裂率方面未表現(xiàn)出明顯優(yōu)勢。該研究特別指出：在臨床觀察的36 個月期間，60%隨訪患者需要接受修復(fù)治療，重點(diǎn)是其中1/6的腹主動脈瘤形態(tài)變化使EVAR手術(shù)難度加大。

有文獻(xiàn)[11-12]綜合分析以上4項臨床試驗(yàn)后指出：手術(shù)干預(yù)與臨床觀察對比，小腹主動脈瘤患者生存率沒有顯著性差異。當(dāng)然也有不同的聲音，回顧性研究[14]顯示臨床觀察患者致命性腹主動脈瘤破裂發(fā)生率是腔內(nèi)干預(yù)患者的4倍。但是，仔細(xì)分析上述臨床試驗(yàn)后可發(fā)現(xiàn)一些問題不容忽視。提示當(dāng)前干預(yù)標(biāo)準(zhǔn)和衡量手段仍有提升空間。那么，目前小腹主動脈瘤臨床隨訪存在哪些問題呢？我們還可能從哪些方面加以改進(jìn)，從而為每位患者提供更精準(zhǔn)的治療策略呢？

1 隨訪手段存在的不足

采用超聲為主要臨床隨訪手段可能會使部分患者錯過最佳治療時機(jī)。UKSAT實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)高達(dá)70%的患者超聲隨訪未發(fā)現(xiàn)瘤體直徑已＞55 mm[11]。這導(dǎo)致部分隨訪患者暴露于更高的瘤體破裂風(fēng)險中。

超聲檢查具有限制性小、費(fèi)用低廉、無電離輻射及造影劑損害等優(yōu)點(diǎn)，同時在腹主動脈瘤的篩查中具有極高的特異性和敏感性[15]。因此，廣泛應(yīng)用于腹主動脈瘤的診斷工作。但是，超聲診斷腹主動脈瘤受人為因素較大。Beales等[16]系統(tǒng)回顧了9項超聲篩查動脈瘤實(shí)驗(yàn)研究中超聲醫(yī)生自身和不同超聲醫(yī)生間重復(fù)性的差異。其中5項研究發(fā)現(xiàn)超聲醫(yī)生自身重復(fù)性的差異在1.6～4.4 mm之間，不同超聲醫(yī)生間重復(fù)性的差異＜5 mm[16]。但是，其余4項研究的結(jié)果則提示不同超聲醫(yī)生間重復(fù)性的差異性可高達(dá)10 mm以上[16]。說明超聲診斷腹主動脈瘤受人為因素干擾較大。類似問題在國內(nèi)，尤其是很多基層單位表現(xiàn)的尤為突出，根據(jù)每位超聲醫(yī)生的培訓(xùn)經(jīng)歷不同，接觸的病例數(shù)不同，測量誤差各有不同。因此，我們認(rèn)為定期開展該領(lǐng)域規(guī)范化培訓(xùn)很有必要，指在盡量減小測量誤差，降低破裂風(fēng)險?？傊暀z查在腹主動脈瘤人群篩查中有其明顯優(yōu)勢，但作為手術(shù)時機(jī)及治療方案制定的依據(jù)性檢查手段就略顯不足。

通過超聲篩查瘤體在40～54 mm之間人群我們認(rèn)為有必要行CTA檢查[10]。雖然具有費(fèi)用較高，X線輻射、造影劑損害等潛在風(fēng)險。但是，作為腹主動脈瘤診斷金標(biāo)準(zhǔn)，可以完美呈現(xiàn)瘤體全貌，對瘤體直徑可以精確測量。不管是瘤體破裂風(fēng)險評估還是手術(shù)方案制定都具有絕對的參考價值。

2 針對重點(diǎn)患者，從哪些方面精準(zhǔn)隨訪

臨床研究[8]發(fā)現(xiàn)近60%小腹主動脈瘤患者經(jīng)隨訪最終需要接受手術(shù)治療。說明臨床隨訪該人群非常必要。更重要的是在隨訪過程中有相當(dāng)一部分患者其瘤體進(jìn)行性擴(kuò)張的同時瘤體形態(tài)也隨之發(fā)生改變，部分瘤體形態(tài)改變的直接后果是加大了手術(shù)難度[8]。一些早期非常適合EVAR干預(yù)的情況變得不那么適合，這樣無形中增加了術(shù)后并發(fā)癥。一些患者甚至失去腔內(nèi)微創(chuàng)治療機(jī)會，不得已轉(zhuǎn)為常規(guī)外科治療[8]。如何避免此類情況發(fā)生，減少患者承擔(dān)不必要的痛苦和風(fēng)險呢？我們認(rèn)為小腹主動脈瘤患者的臨床隨訪主要目的在于找到最佳干預(yù)時機(jī)。該時機(jī)的選擇主要取決于瘤體增長速度，以及癥狀和預(yù)期的干預(yù)風(fēng)險的綜合評判。目前，瘤體直徑的大小是手術(shù)時機(jī)的判定標(biāo)準(zhǔn)。不可否認(rèn)其特異性和敏感性在指導(dǎo)臨床工作方面都是可圈可點(diǎn)的。但我們認(rèn)為在瘤體直徑評價的基礎(chǔ)上，對于部分特殊患者還需要參考以下更為精確的指標(biāo)給予評估，做到及時給予相應(yīng)處理，降低瘤體破裂風(fēng)險及減小手術(shù)創(chuàng)傷。

2.1 瘤體容積

小腹主動脈瘤生長相對緩慢，采用瘤體直徑作為監(jiān)測指標(biāo)時反映的僅為單個橫截面上的瘤體尺寸，其敏感性方面存在較弱的風(fēng)險[17-18]。有些瘤體形態(tài)的變化可能并不導(dǎo)致瘤體直徑的增加[19]。而動脈瘤容積變化對形態(tài)改變的敏感性則高于直徑[17]。Parr等[20]研究發(fā)現(xiàn)直徑為30 mm腹主動脈其直徑增加1 mm容積變化率增加6.8%，而直徑為60 mm腹主動脈其直徑增加1 mm容積變化率增加僅3.4%。Meyrignac等[21]對81例腹主動脈瘤患者給予1年隨訪后發(fā)現(xiàn)，瘤體穩(wěn)定組其容積變化平均增加3 mL，不穩(wěn)定組容積平均增加21 mL；而瘤體最大直徑平均差異僅有3 mm，低于年增長5 mm的標(biāo)準(zhǔn)。Parr等[20]對24例瘤體容積增加大于6 cm3的患者進(jìn)行瘤體最大直徑測量，發(fā)現(xiàn)僅有1/2的患者存在正交直徑的增加。就瘤體類型方面，囊狀動脈瘤并不符合梭形動脈瘤直徑增大與破裂風(fēng)險呈正比的關(guān)系[17]。該類型瘤體不僅容易破裂，且預(yù)測困難[17]。通過對囊性瘤體容積變化的測量可掌握其增長速度，對干預(yù)時機(jī)的選擇提供指導(dǎo)性作用。

雖然像瘤體容積這樣的三維參數(shù)可以很好的反應(yīng)瘤體增長情況，但是容積測量需要專業(yè)軟件的同時還會需要較長時間。目前還不適合作為常規(guī)臨床篩查指標(biāo)。而且很多地區(qū)腹主動脈瘤隨訪仍以超聲為主。二維參數(shù)的潛在臨床影響仍然很大。

2.2 瘤壁應(yīng)力的重要性

盡管在臨床工作中瘤體直徑的大小被廣泛用于衡量腹主動脈瘤。但是，一些研究提出直徑在腹主動脈瘤破裂預(yù)測方面存在不足，需要更具特異性的標(biāo)準(zhǔn)。Fillinger等[22]對無癥狀腹主動瘤與有癥狀或破裂腹主動脈瘤的CT掃描數(shù)據(jù)進(jìn)行3D模型并進(jìn)行有限元分析。該研究發(fā)現(xiàn)有癥狀或破裂腹主動脈瘤的瘤體壁應(yīng)力（PWS）明顯高于無癥狀患者[22]。提示瘤體壁應(yīng)力可能與腹主動脈瘤破裂存在密切聯(lián)系[23]。Vorp等[24]研究發(fā)現(xiàn)壁內(nèi)應(yīng)力和破裂的可能性與動脈瘤的形狀具有密切關(guān)系。這可能是某些瘤體直徑并不大就出現(xiàn)破裂，而有些瘤體直徑達(dá)到10 cm仍未破裂的原因[25]。Soto等[26]研究發(fā)現(xiàn)腹主動脈瘤患者中瘤體直徑、生物力學(xué)參數(shù)（PWS等）在有癥狀與無癥狀組之間具有顯著性差異。但是，當(dāng)瘤體≥65 mm時兩組瘤體直徑無差異情況下，有癥狀組生物力學(xué)參數(shù)依然高于無癥狀組[26]。說明PWS等生物力學(xué)參數(shù)在腹主動脈瘤風(fēng)險評估方面靈敏度優(yōu)于瘤體直徑。

但是，有研究[27]發(fā)現(xiàn)存在附壁血栓的破裂小腹主動脈瘤，其瘤壁應(yīng)力確低于對照組。提示存在附壁血栓的小腹主動脈瘤情況下生物力學(xué)參數(shù)可能不是主要評判因素[28]。那么，附壁血栓對小腹主動脈瘤破裂會產(chǎn)生什么影響呢？

2.3 瘤體內(nèi)附壁血栓的影響

腹主動脈內(nèi)附壁血栓對瘤體破裂的影響一直以來存在爭議。腹主動脈瘤的主要病理改變是細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）破壞性重構(gòu)和平滑肌細(xì)胞凋亡[29-30]。持續(xù)增長的附壁血栓可活化炎癥、氧化應(yīng)激及纖溶系統(tǒng)，促進(jìn)彈性蛋白酶降解，進(jìn)而破壞細(xì)胞外基質(zhì)。同時還促進(jìn)平滑肌細(xì)胞的凋亡。破壞動脈壁結(jié)構(gòu)，降低管壁強(qiáng)度，從而易于導(dǎo)致瘤體破裂[31-33]。上述附壁血栓破壞動脈壁的理論在多項實(shí)驗(yàn)中也得到了證實(shí)[34-36]。但是，有研究[37-38]則提示附壁血栓可降低動脈壁應(yīng)力，增加了機(jī)械性緩沖，在一定程度上可降低腹主動脈破裂風(fēng)險。一項納入672例的Meta分析[39]指出附壁血栓體積大小與腹主動脈瘤破裂無明顯關(guān)系。Nguyen等[40]研究發(fā)現(xiàn)核磁共振檢查（MRI）呈高信號強(qiáng)度血栓可加速腹主動脈擴(kuò)張，低信號強(qiáng)度血栓則可能通過降低壁應(yīng)力降低瘤體破裂幾率。高信號強(qiáng)度血栓主要由疏松的富含血細(xì)胞成分的較新鮮血栓構(gòu)成[40]。其紅細(xì)胞含量高呈暗紅色，故稱為“紅色血栓”。紅色血栓中血液活性因子含量較高，可在一定程度上破壞管壁細(xì)胞外基質(zhì)，促進(jìn)腹主動脈瘤進(jìn)行性擴(kuò)張。低信號強(qiáng)度血栓主要由聚集的血小板在活化的凝血因子作用下形成的網(wǎng)狀纖維素結(jié)構(gòu)組成[40]。其紅細(xì)胞含量少，呈灰白色，故稱為“白色血栓”。白色血栓質(zhì)硬，且與血管壁連接緊密，在一定程度上可能起到機(jī)械性緩沖作用。因此對瘤體可能起到一定保護(hù)作用。由此推測，小腹主動脈瘤病變時間短，新鮮的紅色血栓占比較高，管壁結(jié)構(gòu)破壞速度較快，擴(kuò)張速度較快，期間可能會導(dǎo)致部分瘤體發(fā)生破裂。上述腹主動脈瘤附壁血栓的患者生理過程可能在一定程度上解釋一直以來存在的爭議。但仍需進(jìn)一步深入研究。MRI作為一項無創(chuàng)性檢查，其是否可通過鑒別血栓性質(zhì)來用于臨床預(yù)測腹主動脈瘤破裂幾率。目前還有待進(jìn)一步的研究證實(shí)。

3 女性患者手術(shù)干預(yù)時機(jī)

女性腹主動脈瘤與男性相比，不僅瘤體破裂率高，而且破裂瘤體直徑普遍小于男性[41-42]。一項針對女性小腹主動脈瘤破裂情況的研究發(fā)現(xiàn)：在年齡、個體大小、初始瘤體直徑無顯著差異的情況下，瘤體在5.0～5.5 cm的大小的女性患者破裂率為2.97%，而男性為0.64%。女性瘤體破裂率是男性的3倍[43]。雖然該研究存在諸多不足之處，如：病例數(shù)過少等。仍然提示女性腹主動脈瘤更易發(fā)生破裂。因此，需要我們在臨床工作中引起足夠關(guān)注。首先，女性腹主動脈直徑小于男性。性別的差別決定了女性身高、體質(zhì)量以及腹主動脈直徑均小于男性[44-45]。有研究[46]發(fā)現(xiàn)女性腹主動脈直徑較男性平均小13%。劉繼芬[47]則對國內(nèi)2242例基本健康人分析發(fā)現(xiàn)：平均腹主動脈直徑，男性為（1.85±0.26）cm，女性為（1.67±0.23）cm，女性較男性平均小9.7%。因此，性別導(dǎo)致的腹主動脈直徑差異需在腹主動脈瘤診療過程中得到充分考慮。

其次，現(xiàn)行腹主動脈瘤手術(shù)干預(yù)標(biāo)準(zhǔn)可能不適用于女性患者。目前相關(guān)指南建議的腹主動脈最大直徑＞55 mm考慮手術(shù)干預(yù)，其制定依據(jù)來源于大樣本臨床研究。由于腹主動脈瘤多發(fā)生于男性，導(dǎo)致多數(shù)臨床實(shí)驗(yàn)中女性患者占比非常低。有些研究女性占比甚至不足1%。由此帶來的直接后果是直徑＞55 mm的治療標(biāo)準(zhǔn)并不適用于女性。多數(shù)女性患者瘤體直徑達(dá)到45 mm，甚至個別身材嬌小女性瘤體直徑達(dá)到40 mm就需要手術(shù)干預(yù)。

另外，女性腹主動脈瘤瘤壁強(qiáng)度可能低于男性[48]。女性絕經(jīng)前腹主動脈瘤發(fā)病率明顯低于同齡男性，但女性絕經(jīng)后發(fā)病率明顯升高。其發(fā)生機(jī)制目前還不十分明確。相關(guān)研究[49]發(fā)現(xiàn)衰老狀態(tài)下機(jī)體氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)水平增高，導(dǎo)致動脈內(nèi)皮功能障礙。這可能是女性腹主動脈壁本身特性及衰老絕經(jīng)后機(jī)體相關(guān)改變加速了動脈內(nèi)皮老化，進(jìn)而附壁血栓形成幾率增加，血栓內(nèi)大量巨噬細(xì)胞在衰老導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)誘導(dǎo)下浸潤至動脈壁，連同動脈組織內(nèi)巨噬細(xì)胞共同釋放MMP-2/MMP-9以及大量炎癥因子導(dǎo)致動脈細(xì)胞外基質(zhì)降解、平滑肌細(xì)胞凋亡，降低腹主動脈瘤瘤壁強(qiáng)度，增加瘤體破裂幾率。

當(dāng)然，我們期待更深入的研究發(fā)現(xiàn)，為制定有效可行的預(yù)防絕經(jīng)后老年女性腹主動脈瘤方案提供理論基礎(chǔ)。有專家認(rèn)為，“女性”可以作為腹主動脈瘤破裂的獨(dú)立危險因素[50]。在目前臨床工作中需要降低女性手術(shù)干預(yù)標(biāo)準(zhǔn)。那么，在目前狀況下如何降低女性手術(shù)干預(yù)門檻才更合理、可行呢？Lo等[51]通過一項納入4045例患者的臨床研究發(fā)現(xiàn)：腹主動脈直徑可預(yù)測男性腹主動脈瘤破裂，對于女性不能完全達(dá)到預(yù)測作用。而女性較小的腹主動脈直徑于體表面積（body surface area，BSA）呈正比。因此，根據(jù)體表面積將腹主動脈直徑測量值標(biāo)準(zhǔn)化可能對女性更具有預(yù)測效應(yīng)。

4 小 結(jié)

綜上所述，小腹主動脈瘤患者的臨床隨訪非常重要。在隨訪過程中對于瘤體直徑在40～55 mm之間的患者需重點(diǎn)關(guān)注。對于特殊患者可以嘗試瘤體容積、瘤壁應(yīng)力、附壁血栓評估等方法預(yù)測瘤體生長速度和破裂風(fēng)險。對于女性患者，目前沒有明確的手術(shù)干預(yù)標(biāo)準(zhǔn)，可以嘗試參照體表面積標(biāo)準(zhǔn)化瘤體直徑后來決定手術(shù)時機(jī)。但是，上述方法的特異性、敏感性及具體衡量標(biāo)準(zhǔn)仍需更深入的研究給出答案。