盛佳敏 俞曉晴 李暉 范云

非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，約10%-20%的NSCLC患者初診時(shí)即可發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，隨著疾病進(jìn)展，腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率可高達(dá)30%-50%[1-3]。近年來，基于診斷水平的不斷提高及NSCLC患者生存時(shí)間的顯著延長(zhǎng)，腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率隨之升高[4]。NSCLC患者一旦發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，總體預(yù)后欠佳。手術(shù)和放療等局部治療手段雖可緩解癥狀，但在患者總生存時(shí)間（overall survival,OS）的延長(zhǎng)上作用有限。因大部分化療藥物不能較好地透過血腦屏障（blood brain barrier,BBB），化療仍然不是NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者主要的治療手段。靶向治療的興起為驅(qū)動(dòng)基因陽性的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者提供了新的選擇，以奧希替尼、阿來替尼等為代表的酪氨酸激酶抑制劑能有效透過BBB，顯著延長(zhǎng)驅(qū)動(dòng)基因陽性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的生存時(shí)間，已成為該類患者的標(biāo)準(zhǔn)治療[3,5]。但驅(qū)動(dòng)基因陰性的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，亟需新的治療手段。

免疫治療是腫瘤治療的“變革者”，以程序性死亡因子-1（programmed death-1,PD-1）/程序性死亡因子配體-1（programmed death ligand 1,PD-L1）抑制劑為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors,ICIs）在晚期NSCLC開展了一系列III期隨機(jī)對(duì)照研究，顯示出驚人療效。晚期NSCLC患者的5年生存率由化療時(shí)代的5%提高至16%-23%[6]。一些小樣本的回顧性研究和真實(shí)世界研究[7,8]顯示，ICIs對(duì)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶也能表現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性。本文就腦轉(zhuǎn)移灶的免疫微環(huán)境、ICIs對(duì)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶的作用機(jī)制及其臨床研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1 腦轉(zhuǎn)移灶的免疫微環(huán)境

由于血腦屏障和血脊髓屏障對(duì)外周免疫細(xì)胞的阻隔，同時(shí)缺乏與外周淋巴結(jié)的有效淋巴引流，大腦一直被認(rèn)為是免疫豁免器官，一旦腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移至顱內(nèi)，則可躲避免疫系統(tǒng)的監(jiān)視和殺傷。近年來隨著腦膜淋巴管的發(fā)現(xiàn)，以及血腦屏障的完整性會(huì)被腦轉(zhuǎn)移灶破壞的理論得到證實(shí)，目前普遍認(rèn)為免疫細(xì)胞可從外周循環(huán)浸潤(rùn)至顱內(nèi)[9-11]。血液來源的免疫細(xì)胞與顱內(nèi)駐留細(xì)胞（如星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元等）共同構(gòu)成了一個(gè)復(fù)雜、動(dòng)態(tài)的腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment,TME）[12]。

根據(jù)“種子-土壤”學(xué)說，TME對(duì)腫瘤細(xì)胞在顱內(nèi)生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移有重要作用，而腦轉(zhuǎn)移灶TME總體上是處于免疫抑制狀態(tài)。顱內(nèi)TME中不同的刺激可使小膠質(zhì)細(xì)胞分化成M1型和M2型：M1型小膠質(zhì)細(xì)胞可增加信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子1（signal transducer and activator of transcription 1,STAT1）的表達(dá)，產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子，抑制腫瘤生長(zhǎng)；M2型小膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)釋放免疫抑制因子，如白細(xì)胞介素（interleukin,IL）-10和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（transforming growth factor β,TGF-β），增加STAT3的表達(dá)，抑制抗原呈遞，從而促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)[13,14]。小膠質(zhì)細(xì)胞/腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumor associated macrophages,TAMs）亦可協(xié)助腫瘤細(xì)胞穿過血腦屏障，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)[12]。星型膠質(zhì)細(xì)胞與小膠質(zhì)細(xì)胞一樣亦具有兩面性。星形膠質(zhì)細(xì)胞生理狀態(tài)下維持微環(huán)境穩(wěn)態(tài)，早期與腫瘤細(xì)胞接觸時(shí)，可誘導(dǎo)可溶性凋亡相關(guān)因子配體（soluble apoptosis-related factor ligand,sFasl）引起腫瘤細(xì)胞凋亡，從而阻止腫瘤的轉(zhuǎn)移定植[15]。但腫瘤細(xì)胞-星形膠質(zhì)細(xì)胞之間的縫隙連接可激活星形膠質(zhì)細(xì)胞，使其促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖，保護(hù)腫瘤細(xì)胞免受化療殺傷[16]。此外，星形膠質(zhì)細(xì)胞外泌體中的microRNA可導(dǎo)致顱內(nèi)微環(huán)境中腫瘤細(xì)胞第10號(hào)染色體同源丟失性磷酸酶基因和張力蛋白（phosphate and tension homology deleted on chromsome ten,PTEN）的表達(dá)可逆性下調(diào)，繼而促進(jìn)腦轉(zhuǎn)移瘤的生長(zhǎng)[17]。Henrik等[18]發(fā)現(xiàn)由于星形膠質(zhì)細(xì)胞-小膠質(zhì)細(xì)胞復(fù)雜的相互作用，分泌大量免疫抑制因子（如IL-10、TGF-β），產(chǎn)生免疫抑制微環(huán)境，繼而使T細(xì)胞活性減弱。

既然腦轉(zhuǎn)移灶的TME處于免疫抑制狀態(tài)，那么肺癌原發(fā)病灶和腦轉(zhuǎn)移灶的TME之間是否存在差異？Kim等[19]對(duì)比研究了20例NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的肺部原發(fā)灶和腦轉(zhuǎn)移灶，發(fā)現(xiàn)CD3+腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（tumor infiltrates lymphocytes,TILs）、CD4+TILs、CD8+TILs及FoxP+TILs的浸潤(rùn)豐度和PD-L1表達(dá)無明顯統(tǒng)計(jì)差異，但腦轉(zhuǎn)移灶中PD-1+TILs的浸潤(rùn)豐度顯著降低；而在其中15例肺腺癌腦轉(zhuǎn)移灶中，F(xiàn)oxP+TIL及PD-1+TILs的浸潤(rùn)豐度較肺部原發(fā)病灶有明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Teglasi等[20]在61例肺腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的肺部原發(fā)灶和腦轉(zhuǎn)移灶中發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞PD-L1的表達(dá)在腦轉(zhuǎn)移灶與原發(fā)病灶中存在顯著正相關(guān)，且不受化療或激素治療的影響。與肺部原發(fā)灶相比，腦轉(zhuǎn)移灶中PD-L1的表達(dá)和TILs的浸潤(rùn)減少。另有研究[21]通過對(duì)比肺部原發(fā)灶與腦轉(zhuǎn)移灶的免疫相關(guān)基因表達(dá)譜發(fā)現(xiàn)，在腦轉(zhuǎn)移灶中樹突狀細(xì)胞成熟、Th1和白細(xì)胞外滲信號(hào)通路受到抑制，促炎細(xì)胞黏附分子血管細(xì)胞粘附蛋白1（vascular cell adhesion protein 1,VCAM1）表達(dá)顯著下調(diào)，而巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)顯著升高。這一異質(zhì)性在一定程度上可以解釋PD-1/PD-L1抑制劑在顱內(nèi)外病灶中的療效差異。肺部原發(fā)灶與腦轉(zhuǎn)移灶的PD-L1表達(dá)是否可能有時(shí)空異質(zhì)性？Mansfield等[22]對(duì)73例NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的肺部原發(fā)灶和腦轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行配對(duì)比較后發(fā)現(xiàn)肺部原發(fā)灶和腦轉(zhuǎn)移灶在時(shí)間和空間上均存在差異：在空間上，在73例患者中，10例（14%,κ=0.71）患者的PD-L1表達(dá)在配對(duì)病灶中不一致。相比于腫瘤組織，配對(duì)病灶的免疫細(xì)胞PD-L1表達(dá)不一致為19例（26%,κ=0.38）。在時(shí)間上，間隔6個(gè)月以上發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的患者配對(duì)病灶的PD-L1表達(dá)不一致性高于間隔小于6個(gè)月的患者，但是差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。免疫細(xì)胞PD-L1表達(dá)不一致性的趨勢(shì)相同，也不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 PD-1/PD-L1抑制劑治療腦轉(zhuǎn)移灶的可能機(jī)制

盡管有基礎(chǔ)研究顯示，腦轉(zhuǎn)移灶的腫瘤微環(huán)境相對(duì)處于免疫抑制狀態(tài)，但多項(xiàng)研究及一些個(gè)案報(bào)道證明ICIs治療腦轉(zhuǎn)移灶仍然具有一定療效。那么，ICIs作用于顱內(nèi)病灶的可能機(jī)制是什么？有以下幾個(gè)問題一直引起廣泛關(guān)注：①PD-1/PD-L1抑制劑是否能夠透過血腦屏障？一些臨床前動(dòng)物數(shù)據(jù)證實(shí)ICIs可穿透血腦屏障，但I(xiàn)CIs不直接作用于腫瘤，而是激活免疫系統(tǒng)來對(duì)抗腫瘤[23]。因此，藥物對(duì)血腦屏障的滲透性并不是至關(guān)重要的；②活化的T淋巴細(xì)胞能否浸潤(rùn)腦部病灶？抗原遞呈細(xì)胞處理腫瘤細(xì)胞抗原活化后，激活T細(xì)胞及NK細(xì)胞，兩者均可通過腦膜淋巴系統(tǒng)進(jìn)入腦轉(zhuǎn)移瘤內(nèi)發(fā)揮殺傷腫瘤的作用[24]。有研究[25,26]報(bào)道，ICIs可顯著促進(jìn)T淋巴細(xì)胞（主要是CD8+T淋巴細(xì)胞）由顱外向顱內(nèi)募集（顱內(nèi)T淋巴細(xì)胞數(shù)量可增長(zhǎng)為原有的14倍），進(jìn)而殺傷顱內(nèi)腫瘤細(xì)胞，產(chǎn)生有效的抗腫瘤效應(yīng)；③腦轉(zhuǎn)移灶的免疫環(huán)境是否影響療效？有研究[19,27,28]報(bào)道肺癌腦轉(zhuǎn)移灶中的腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)水平和TILs的浸潤(rùn)程度與預(yù)后相關(guān)。Teglasi等[27]在208例肺腺癌腦轉(zhuǎn)移患者中發(fā)現(xiàn)瘤周存在單核細(xì)胞環(huán)提示預(yù)后較好，而PD-1和PD-L1的低表達(dá)與較好的預(yù)后相關(guān)。但Kim等[19]在15例肺腺癌腦轉(zhuǎn)移人群中發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)CD3+TIL及PD-1+TILs的高浸潤(rùn)與較差的預(yù)后相關(guān)，而PD-1+TILs在腦轉(zhuǎn)移瘤中的低浸潤(rùn)與顱內(nèi)病灶免疫治療響應(yīng)較差密切相關(guān)。Berghoff等[28]在116例腦轉(zhuǎn)移樣本中（包括61例NSCLC）發(fā)現(xiàn)CD3+TILs、CD8+TILs和CD45RO+TILs的浸潤(rùn)豐度與生存預(yù)后成正相關(guān)，且CD8+TILs的浸潤(rùn)豐度與術(shù)前顱腦磁共振顯像中瘤周水腫程度呈正相關(guān)。綜上所述，免疫治療使NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者獲益，從機(jī)制上是可行的。

3 PD-1/PD-L1抑制劑治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的療效

NSCLC腦轉(zhuǎn)移在臨床癥狀、影像表現(xiàn)、疾病進(jìn)程及治療方案的選擇上均存在明顯的異質(zhì)性。到目前為止，尚無PD-1/PD-L1抑制劑針對(duì)NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者開展的前瞻性III期隨機(jī)對(duì)照研究。目前報(bào)道的有關(guān)PD-1/PD-L1抑制劑治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的療效數(shù)據(jù)主要來自3個(gè)方面：①針對(duì)晚期NSCLC的大型III期隨機(jī)對(duì)照研究中的腦轉(zhuǎn)移亞組分析；②針對(duì)腦轉(zhuǎn)移開展的前瞻性、小樣本的單臂研究；③真實(shí)世界的臨床研究數(shù)據(jù)。

Nivolumab、Pembrolizumab及Atezolizumab在晚期NSCLC的二線及一線治療中開展了多項(xiàng)大型、III期隨機(jī)對(duì)照研究，旨在比較免疫單藥/聯(lián)合化療與標(biāo)準(zhǔn)化療之間的療效與不良反應(yīng)。多項(xiàng)研究結(jié)果證明PD-1/PD-L1抑制劑與標(biāo)準(zhǔn)化療相比具有明顯的優(yōu)效性及良好的耐受性，從而奠定了PD-1/PD-L1抑制劑在晚期NSCLC中的一線/二線標(biāo)準(zhǔn)治療的地位。這些III期隨機(jī)對(duì)照臨床研究中有部分研究允許無癥狀或經(jīng)治且穩(wěn)定的腦轉(zhuǎn)移患者入組，我們將對(duì)其中的腦轉(zhuǎn)移亞組進(jìn)行具體的闡述與分析。

3.1 PD-1/PD-L1抑制劑單藥治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移

3.1.1 晚期NSCLC III期臨床研究的腦轉(zhuǎn)移亞組 PD-1/PD-L1抑制劑單藥治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的療效一直是大家關(guān)心的問題，因?yàn)閱嗡幠軌蛑庇^地觀察到藥物的療效。在上述大型III期隨機(jī)對(duì)照研究中，腦轉(zhuǎn)移入組病例數(shù)相對(duì)較多的有OAK研究。OAK研究[7]共納入850例經(jīng)治晚期NSCLC患者，其中Atezolizumab組和多西他賽組分別納入61例和62例無癥狀小腦幕上轉(zhuǎn)移的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者。研究結(jié)果顯示，Atezolizumab組和多西他賽組腦轉(zhuǎn)移患者的中位OS分別為16.0個(gè)月和11.9個(gè)月（HR=0.74,95%CI:0.49-1.13,P=0.163,3）；腦轉(zhuǎn)移患者出現(xiàn)腦部新發(fā)轉(zhuǎn)移灶的中位時(shí)間，Atezolizumab組未達(dá)到，多西他賽組為9.5個(gè)月（HR=0.38,95%CI:0.16-0.91,P=0.023,9）。在安全性方面，使用Atezolizumab治療的腦轉(zhuǎn)移患者僅2例（3%）出現(xiàn)3級(jí)神經(jīng)相關(guān)的不良事件（adverse event,AE），未觀察到4級(jí)/5級(jí)神經(jīng)相關(guān)AE。盡管在腦轉(zhuǎn)移亞組，Atezolizumab組相比多西他賽組的中位OS未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但對(duì)顱內(nèi)新發(fā)病灶有一定的預(yù)防作用；Atezolizumab在腦轉(zhuǎn)移患者的治療中安全性可控。

Nivolumab單藥在晚期NSCLC的二線治療中有3項(xiàng)主要臨床研究：CheckMate-017研究、CheckMate-057研究和CheckMate-063研究，但這3項(xiàng)臨床研究中入組的腦轉(zhuǎn)移患者數(shù)均偏少。Goldman等[8]將這3項(xiàng)研究中的腦轉(zhuǎn)移亞組進(jìn)行薈萃分析，共納入腦轉(zhuǎn)移患者88例，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Nivolumab組較化療組中位OS有獲益趨勢(shì)，分別為8.4個(gè)月（95%CI:5.0-11.6）和6.2個(gè)月（95%CI:4.4-9.2）；6個(gè)月顱內(nèi)新病灶發(fā)生率有降低（13%vs17%）。該薈萃分析提示，Nivolumab治療腦轉(zhuǎn)移患者有OS獲益趨勢(shì)，能延緩顱內(nèi)新病灶發(fā)生。

這兩項(xiàng)數(shù)據(jù)基本說明了目前晚期NSCLC大型臨床研究中有關(guān)腦轉(zhuǎn)移亞組的情況，由于這些研究對(duì)腦轉(zhuǎn)移的入組有非常嚴(yán)格的限制，入組的腦轉(zhuǎn)移患者數(shù)量十分有限，且都是顱內(nèi)腫瘤負(fù)荷較小的穩(wěn)定腦轉(zhuǎn)移患者，并不能很好地代表NSCLC腦轉(zhuǎn)移的整體人群，所以無法完整反映PD-1/PD-L1抑制劑治療腦轉(zhuǎn)移人群的療效，但基本可以觀察到PD-1/PD-L1抑制劑對(duì)腦轉(zhuǎn)移的療效。

3.1.2 小樣本、單臂的前瞻性研究 目前針對(duì)NSCLC腦轉(zhuǎn)移開展的前瞻性研究尚處于I期/II期，樣本量較小。Goldberg等[29]在一項(xiàng)Pembrolizumab治療黑色素瘤及NSCLC腦轉(zhuǎn)移的II期臨床研究中，納入39例伴有至少1個(gè)5 mm-20 mm腦轉(zhuǎn)移病灶的NSCLC患者，分成隊(duì)列1包括34例PD-L1陽性的NSCLC患者和隊(duì)列2包括5例PD-L1表達(dá)陰性的NSCLC患者。隊(duì)列1的研究結(jié)果顯示，顱內(nèi)客觀緩解率（intracranial objective response rate,iORR）為29.4%，中位OS為8.9個(gè)月（95%CI:6.6-29.7），顱內(nèi)中位無進(jìn)展生存期（intracranial progression free survival,iPFS）為10.7個(gè)月（95%CI：6.6-未達(dá)到）；31%的腦轉(zhuǎn)移患者存活超過2年（95%CI:19%-51%）。此外，研究未出現(xiàn)大于1級(jí)且與治療相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)AE。

FIR研究[30]是一項(xiàng)旨在評(píng)估Atezolizumab治療晚期NSCLC患者療效和安全性的II期臨床研究，該研究中一個(gè)隊(duì)列納入了13例經(jīng)治的無癥狀NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，應(yīng)用Atezolizumab治療的客觀緩解率（objective response rate,ORR）為23%，中位OS為6.8個(gè)月（95%CI:3.2-19.5），中位無進(jìn)展生存期（progression free survival,PFS）為4.3個(gè)月（95%CI:1.1-16.2）。CheckMate-012研究[8]是一項(xiàng)I期多隊(duì)列研究，其中一個(gè)隊(duì)列納入了12例初治的無癥狀NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，接受單藥Nivolumab治療的ORR為16.7%，疾病控制率（disease control rate,DCR）為16.7%，中位OS為8.0個(gè)月（95%CI:1.38-15.50），中位PFS為1.6個(gè)月（95%CI:0.92-2.50）。從這些小樣本、前瞻性研究中可以觀察到，PD-1/PD-L1抑制劑治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，顱內(nèi)病灶的近期療效與顱外病灶類似，但PFS及OS似乎較短，這種現(xiàn)象是因?yàn)樾颖狙芯康钠钸€是其他可能，值得進(jìn)一步研究觀察。

3.1.3 真實(shí)世界的回顧性研究 除了大型臨床研究的腦轉(zhuǎn)移亞組及小樣本的前瞻性研究，來自真實(shí)世界的回顧性研究數(shù)據(jù)是這方面的有力補(bǔ)充。一項(xiàng)意大利Nivolumab擴(kuò)展入組計(jì)劃（expanded access programme,EAP）研究分別對(duì)經(jīng)治晚期的肺鱗癌患者（n=371）和非鱗NSCLC患者（n=1,588）展開研究，其中納入了37例經(jīng)治的無癥狀肺鱗癌腦轉(zhuǎn)移患者[31]，Nivolumab治療腦轉(zhuǎn)移患者的ORR為19%，DCR為49%，中位OS為5.8個(gè)月（95%CI:1.9-9.8），中位PFS為4.9個(gè)月（95%CI:2.7-7.1），腦轉(zhuǎn)移患者和總?cè)巳旱?年OS率分別為35%和39%，1年P(guān)FS率分別為31%和27%。而在409例經(jīng)治無癥狀非鱗NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的亞組分析中[32]，ORR為17%，DCR為39%。腦轉(zhuǎn)移人群和總?cè)巳旱闹形籔FS分別為3.0個(gè)月（95%CI:2.7-3.3）和3.0個(gè)月（95%CI:2.9-3.1），1年P(guān)FS率分別為20%和22%，中位OS分別為8.6個(gè)月（95%CI:6.4-10.8）和11.3個(gè)月（95%CI:10.2-12.4），1年OS率分別為43%和48%。上述EAP研究結(jié)果表明，Nivolumab對(duì)NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的療效與總?cè)巳夯疽恢隆?/p>

此外，Hendriks等[33]收集了1,025例接受PD-1/PD-L1抑制劑治療的晚期NSCLC患者，其中腦轉(zhuǎn)移患者255例（39.2%為活動(dòng)性腦轉(zhuǎn)移患者，27.4%接受皮質(zhì)類固醇治療）。伴腦轉(zhuǎn)移患者較不伴腦轉(zhuǎn)移患者的中位OS和PFS較短（8.6個(gè)月vs11.4個(gè)月，P=0.035；1.7個(gè)月vs2.1個(gè)月，P=0.009）?；顒?dòng)性腦轉(zhuǎn)移患者iORR為27.3%，比穩(wěn)定性腦轉(zhuǎn)移更易發(fā)生顱內(nèi)疾病進(jìn)展（progressive disease,PD）（54.2%vs30%,P＜0.001）。在腦轉(zhuǎn)移亞組的多變量分析中，使用皮質(zhì)類固醇與較差的生存預(yù)后有關(guān)（HR=2.37），而穩(wěn)定的腦轉(zhuǎn)移（HR=0.62）和更高的疾病相關(guān)性預(yù)后分級(jí)（diagnosis-specific graded prognostic assessment,ds-GPA）（HR=0.48-0.52）有較好的生存獲益。

這些回顧性研究在很大程度上肯定了PD-1/PD-L1抑制劑在NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者中的治療作用，但由于回顧性研究本身的局限性，并不能全面回答PD-1/PD-L1抑制劑在腦轉(zhuǎn)移治療中的一些關(guān)鍵問題，例如確切的療效、真正獲益的人群、最佳的治療時(shí)機(jī)及治療方案等。

3.2 PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合化療 腫瘤細(xì)胞利用多種機(jī)制發(fā)生免疫逃逸，免疫與化療強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合不僅能增強(qiáng)宿主免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別和消除，還可以改善腫瘤微環(huán)境的免疫抑制狀態(tài)[34]。

KEYNOTE-189研究[35]是一項(xiàng)隨機(jī)雙盲、III期臨床研究，旨在評(píng)估Pembrolizumab聯(lián)合培美曲塞和鉑類一線治療轉(zhuǎn)移性非鱗NSCLC患者的療效。該研究共納入108例EGFR/ALK陰性的非鱗NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，其中Pembrolizumab聯(lián)合化療組和單純化療組分別為73例和35例。研究結(jié)果顯示，Pembrolizumab聯(lián)合化療相較單純化療，可顯著改善NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的中位OS，分別為19.2個(gè)月（95%CI:15.0-25.9）和7.5個(gè)月（95%CI:4.6-10.0）。

Powell等[36]薈萃分析了K EY NOTE-021研究、KEYNOTE-189研究和KEYNOTE-407研究中的腦轉(zhuǎn)移亞組，研究共納入腦轉(zhuǎn)移患者171例，研究結(jié)果顯示，Pembrolizumab聯(lián)合化療比單純化療可改善OS（HR=0.48,95%CI:0.32-0.70）和PFS（HR=0.44,95%CI:0.31-0.62），而且ORR更高（39.0%vs19.7%），中位緩解持續(xù)時(shí)間（duration of response,DOR）更長(zhǎng)（11.3個(gè)月vs6.8個(gè)月）。綜合上述研究提示，免疫聯(lián)合化療可改善NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的生存預(yù)后。

3.3 PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合放療 放療能夠誘導(dǎo)腫瘤抗原釋放，改善腫瘤免疫微環(huán)境，引發(fā)“遠(yuǎn)隔效應(yīng)”，與免疫治療產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤反應(yīng)[37-40]。

一些回顧性研究結(jié)果提示，ICIs與放療聯(lián)合治療腦轉(zhuǎn)移可以增強(qiáng)療效，而且似乎二者同步進(jìn)行相比序貫和單用放療療效更佳。一項(xiàng)回顧性研究[41]分析了260例接受立體定向放射治療（stereotactic radiosurgery,SRS）的腦轉(zhuǎn)移患者（包括157例NSCLC患者，70例黑色素瘤患者和33例腎癌患者）。研究結(jié)果顯示，SRS同步聯(lián)合免疫治療組較非同步聯(lián)合治療組及單純放療組明顯延長(zhǎng)OS（24.7個(gè)月vs14.5個(gè)月vs12.9個(gè)月，P=0.006）。Ahmed等[42]回顧性分析了17例NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，共有49個(gè)腦轉(zhuǎn)移灶。其中22個(gè)病灶為放療后序貫免疫治療，13個(gè)病灶為放療同步免疫治療，14個(gè)病灶為免疫治療后序貫放療。研究結(jié)果顯示，在免疫治療前或同步接受放療的腦轉(zhuǎn)移患者，6個(gè)月iORR為57%，而免疫后序貫放療的腦轉(zhuǎn)移患者則為0%（P=0.05）。上述兩項(xiàng)研究提示，免疫治療同步接受放療對(duì)于腦轉(zhuǎn)移患者可能具有更好的療效。

此外，有兩項(xiàng)研究觀察了免疫聯(lián)合放療的安全性。一項(xiàng)回顧性研究[43]收集了54例NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，其中免疫聯(lián)合SRS組37例，單純SRS組17例。該研究結(jié)果顯示，兩組放射性壞死或瘤內(nèi)出血發(fā)生率無明顯增加（5.9%vs2.9%,P=0.99），瘤周水腫發(fā)生率亦無顯著差異（11.1%vs21.7%,P=0.162）。研究提示免疫聯(lián)合放療治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者耐受性較好，不良反應(yīng)無明顯增加。但Martin等[44]回顧性分析了480例接受SRS的腦轉(zhuǎn)移患者（包括294例NSCLC、145例黑色素瘤和41例腎細(xì)胞瘤），其中115例（包括38例NSCLC）腦轉(zhuǎn)移患者接受ICIs聯(lián)合治療（藥物包括Ipilimumab、Pembrolizumab和Nivolumab）。研究結(jié)果顯示，免疫聯(lián)合放療較單純放療的放射性腦壞死發(fā)生率增高（23/115,20%vs25/365,6.8%），且與免疫治療相關(guān)（P=0.004）。研究提示，免疫聯(lián)合放療應(yīng)警惕放射性腦壞死的發(fā)生。

上述回顧性研究提示，免疫聯(lián)合放療顯示出較好的生存獲益，總體安全性較好，但應(yīng)警惕放射性腦壞死的發(fā)生。關(guān)于聯(lián)合治療中放療的最佳時(shí)機(jī)以及如何與其他治療手段進(jìn)行有效整合等仍需進(jìn)一步探究。

4 存在的問題

綜上所述不難發(fā)現(xiàn)，有關(guān)PD-1/PD-L1抑制劑治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的臨床數(shù)據(jù)仍然非常粗糙和有限。盡管我們引用了不少PD-1/PD-L1抑制劑治療NSCLC的大型隨機(jī)對(duì)照研究的腦轉(zhuǎn)移亞組數(shù)據(jù)，但是，這些研究對(duì)腦轉(zhuǎn)移患者的入組有著非常嚴(yán)格的限制；均排除了活動(dòng)性或有癥狀的腦轉(zhuǎn)移患者及所有的腦膜轉(zhuǎn)移患者；有的研究要求腦部病灶必須經(jīng)過腦部放療且病灶穩(wěn)定。顯而易見，這些入組的腦轉(zhuǎn)移患者與真實(shí)世界的腦轉(zhuǎn)移人群存在較大的差距。其次，在這些臨床研究中最終能夠成功入組的腦轉(zhuǎn)移患者數(shù)量非常少，這在很大程度上影響了統(tǒng)計(jì)的效能，導(dǎo)致盡管可以觀察到研究組有較好的OS延長(zhǎng)，但兩組最終并沒有差異。再者，到目前為止，最有指導(dǎo)價(jià)值的前瞻性的臨床研究仍然非常缺乏，哪怕是樣本量稍大一點(diǎn)的單臂II期研究。

5 總結(jié)與展望

PD-1/PD-L1抑制劑單藥治療在NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者中已經(jīng)初步觀察到療效，但這種治療手段是否適合所有的腦轉(zhuǎn)移人群，需要進(jìn)一步研究；因?yàn)?，已?jīng)有研究提示似乎活動(dòng)性腦轉(zhuǎn)移患者并不能從單純的免疫治療中獲益。免疫聯(lián)合化療及抗血管生成治療是晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療，在腦轉(zhuǎn)移人群亦有較好的療效數(shù)據(jù)。放療在NSCLC腦轉(zhuǎn)移的治療中占據(jù)有非常重要的地位；因此，如何將PD-1/PD-L1抑制劑與放療、化療及抗血管生成治療進(jìn)行有機(jī)結(jié)合，是未來的研究關(guān)鍵。進(jìn)一步探索腦轉(zhuǎn)移病灶的免疫微環(huán)境，研究預(yù)測(cè)療效的相關(guān)生物標(biāo)記物，將有助于PD-1/PD-L1抑制劑更加有效地用于NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的治療。