管雅喆 任萌 郭冬利 賀宇彤

肺癌是威脅人類(lèi)生命健康最大的惡性腫瘤之一，據(jù)估計(jì)，2018年全球范圍內(nèi)約有209萬(wàn)例新發(fā)病例，占全部癌癥新發(fā)病例的11.6%，死亡病例約有176萬(wàn)例，占所有癌癥死亡病例的18.4%[1]。與多數(shù)國(guó)家相比，我國(guó)肺癌死亡率相對(duì)較高，預(yù)計(jì)從2015年-2030年，我國(guó)肺癌死亡率可能會(huì)增加40%左右[2,3]。早期肺癌患者癥狀較輕，臨床表現(xiàn)不明顯，晚期肺癌患者預(yù)后較差，總體5年生存率僅為19.7%，嚴(yán)重影響我國(guó)居民的生命健康[4-6]。同時(shí)，肺癌的醫(yī)療費(fèi)用較高，在診斷后的5年內(nèi)，每例肺癌患者的直接醫(yī)療費(fèi)用約為40,650美元，家庭護(hù)理人員生產(chǎn)力損失的平均成本（704美元）遠(yuǎn)高于患者本身（92美元），這給社會(huì)和家庭都帶來(lái)了嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[7]。因此迫切需要采取有效的防治措施來(lái)降低因患肺癌而造成的疾病和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

早診早治是提高肺癌患者生存率、減輕經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的關(guān)鍵，篩查是早期發(fā)現(xiàn)肺癌的有效手段，應(yīng)用計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography,CT）進(jìn)行篩查可在一定程度上檢查出無(wú)癥狀的早期肺癌，降低肺癌死亡率，但仍存在一些問(wèn)題[8-11]。鑒于此，本文對(duì)肺癌篩查相關(guān)內(nèi)容展開(kāi)綜述。

1 肺癌篩查的研究現(xiàn)狀

1.1 肺癌重大篩查研究項(xiàng)目 目前比較著名的肺癌篩查研究項(xiàng)目包括國(guó)際早期肺癌行動(dòng)計(jì)劃（International Early Lung Cancer Program,I-ELCAP）[12]、美國(guó)國(guó)家癌癥研究所（National Cancer Institute,NCI）實(shí)行的國(guó)家肺癌篩查試驗(yàn)（National Lung Screening Trial,NLST）[9]、荷蘭比利時(shí)的肺癌篩查試驗(yàn)（Dutch-Belgian Randomized Lung Cancer Screening Trial,NELSON）[13]、意大利的肺癌篩查的研究項(xiàng)目（Multicentric Italian Lung Detection,MILD）[10]和德國(guó)肺癌篩查干預(yù)（Lung cancer Screening Intervention,LUSI）[11]等。①I(mǎi)-ELCAP[12]是于1992年啟動(dòng)的一項(xiàng)大型非隨機(jī)對(duì)照肺癌篩查項(xiàng)目，此項(xiàng)目共招募了1,000例無(wú)癥狀志愿者，這些志愿參與者年齡均在60歲或以上，每年至少吸煙10包，并且無(wú)癌癥史。研究發(fā)現(xiàn)，低劑量螺旋計(jì)算機(jī)斷層掃描（low-dose computed tomography,LDCT）篩查可以極大地提高非鈣化小結(jié)節(jié)檢出的可能，從而在較早并且可以治愈的階段檢測(cè)出肺癌；②NLST[9]是于2002年由美國(guó)癌癥研究所開(kāi)展實(shí)施的一項(xiàng)關(guān)于國(guó)家肺癌篩查實(shí)驗(yàn)的大型隨機(jī)對(duì)照研究項(xiàng)目，該項(xiàng)目將納入符合要求的人群隨機(jī)分配到LDCT篩查組和對(duì)照組中，經(jīng)過(guò)多年的隨訪證明了使用LDCT篩查可以降低肺癌的死亡率；③NELSON[13]：近期的NELSON進(jìn)行了最后一輪篩查，其時(shí)間間隔為2.5年。在納入篩查組的7,915名參與者中，共有5,279名參與者參加了最后一輪篩查。結(jié)果發(fā)現(xiàn)與1年篩查間隔相比，2.5年的篩查間隔發(fā)現(xiàn)IIIb期/IV期癌癥的比例更高，鱗狀細(xì)胞癌、支氣管肺泡癌和小細(xì)胞癌的比例也更高。與2年篩查間隔相比，雖然2.5年篩查間隔發(fā)現(xiàn)IIIb期/IV期癌癥比例高，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，在2.5年的篩查間隔中出現(xiàn)的間隔性癌癥比1年和2年篩查間隔出現(xiàn)的更多。這表明2.5年的時(shí)間間隔可能太長(zhǎng)了，降低了篩查的效果；④MILD篩查計(jì)劃[10]又稱(chēng)為多中心意大利肺部檢測(cè)，始于2000年在米蘭的一項(xiàng)試點(diǎn)研究，并于2005年進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)，共納入4,099名參與者，隨機(jī)分為對(duì)照組1,723名，篩查組2,376名（1,190名進(jìn)行年度LDCT篩查，1,186名進(jìn)行兩年一次LDCT篩查），2005年-2018年，累計(jì)進(jìn)行了39,293人年的隨訪。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在隨訪的10年中LDCT組顯示出肺癌死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低了39%，與對(duì)照組相比總體死亡率降低了20%。通過(guò)LDCT篩查的收益在篩查的第5年以后有所改善，肺癌死亡率降低了58%，總死亡率降低了32%。MILD試驗(yàn)提供了更多關(guān)于LDCT篩查的證據(jù)，與NLST試驗(yàn)相比，延長(zhǎng)5年以上的篩查可以增強(qiáng)早期檢測(cè)的益處，實(shí)現(xiàn)更大的肺癌死亡率和總體死亡率的降低；⑤LUSI[11]是一項(xiàng)針對(duì)4,052例年齡在50歲-69歲之間的長(zhǎng)期吸煙者進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)，LDCT篩查組有2,029名參與者，對(duì)照組有2,023名參與者，平均觀察8.8年后發(fā)現(xiàn)，男女肺癌死亡率危險(xiǎn)比為0.74。按性別進(jìn)行建模顯示，只有女性的肺癌死亡率出現(xiàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著降低。這說(shuō)明，與男性相比，經(jīng)LDCT篩查后女性肺癌死亡率降低的幅度更大。

1.2 國(guó)內(nèi)外肺癌篩查指南/肺結(jié)節(jié)處理指南 Fleischner協(xié)會(huì)于2005年發(fā)布了關(guān)于肺實(shí)性結(jié)節(jié)的處理指南，于2013年發(fā)布了關(guān)于肺亞實(shí)性結(jié)節(jié)的處理指南，并在2017年發(fā)表了肺部小結(jié)節(jié)管理指南[14]。2011年美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network,NCCN）發(fā)布了肺癌篩查指南，隨后每年至少進(jìn)行一次更新，主要包括肺癌篩查個(gè)體的選擇、篩查的益處與風(fēng)險(xiǎn)和篩查的成本效益等內(nèi)容[15]。美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)（American Cancer Society,ACS）于2013年更新了肺癌篩查指南，并于2018年進(jìn)行了澄清與修改，修改后的指南建議每年對(duì)55歲-74歲健康狀況良好的成年人進(jìn)行LDCT肺癌篩查，這些人群包括：過(guò)去15年內(nèi)戒煙并至少有30包/年吸煙史的人群；接受循證戒煙咨詢(xún)的當(dāng)前吸煙者；經(jīng)歷了關(guān)于使用LDCT篩查潛在益處和危害的知情/共同決策程的人群；并可以使用大量、高質(zhì)量的肺癌篩查和治療中心的人群。關(guān)于2013年重點(diǎn)關(guān)注當(dāng)前吸煙者戒煙咨詢(xún)的指導(dǎo)，2018年的更新中指出，戒煙咨詢(xún)的重要性被更明確地描述為是確定符合肺癌篩查標(biāo)準(zhǔn)的高危人群的重要組成部分，根據(jù)減少肺癌死亡率以及平衡篩查利益和傷害的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，意圖將重點(diǎn)放在一個(gè)積極的篩查建議上[16]。美國(guó)預(yù)防服務(wù)工作組（U.S.Preventive Services Task Force,USPSTF）發(fā)表了肺癌的篩查建議，USPSTF建議對(duì)年齡在55歲-80歲、有30包/年吸煙史并且在過(guò)去15年內(nèi)吸煙的所有吸煙者進(jìn)行年度LDCT篩查。當(dāng)戒煙時(shí)間超過(guò)15年并沒(méi)有出現(xiàn)健康問(wèn)題時(shí)，則建議停止篩查[17]。美國(guó)胸科協(xié)會(huì)（American Thoracic Society,ATS）和美國(guó)肺臟協(xié)會(huì)（American Lung Association,ALA）合作發(fā)布了指南，旨在幫助克服肺癌篩查計(jì)劃實(shí)施和管理障礙，為開(kāi)展高質(zhì)量的肺癌篩查提供了框架[18]。2015年，英國(guó)胸科學(xué)會(huì)（British Thoraic Society,BTS）發(fā)表了關(guān)于英國(guó)肺結(jié)節(jié)的管理指南[19]。加拿大放射醫(yī)師協(xié)會(huì)（Canadian Association of Radiologists,CAR）根據(jù)當(dāng)前可獲得的肺癌篩查最佳實(shí)踐的文獻(xiàn)作為建議發(fā)布了指南，該指南對(duì)肺癌篩查的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)、篩查的頻率和時(shí)間以及篩查的潛在影響等問(wèn)題進(jìn)行了相關(guān)描述[20]。我國(guó)國(guó)家衛(wèi)健委肺癌早診早治專(zhuān)家組根據(jù)本國(guó)的肺癌篩查技術(shù)，結(jié)合NLST的研究結(jié)果，在2009年“農(nóng)村癌癥早診早治”項(xiàng)目和2012年“城市癌癥早診早治”項(xiàng)目的基礎(chǔ)上，分別于2015年和2018年發(fā)布了《中國(guó)肺癌低劑量螺旋CT篩查指南》。2018年的指南同2015年的指南類(lèi)似，均包括NLST篩查試驗(yàn)、LDCT篩查系統(tǒng)評(píng)價(jià)、中國(guó)LDCT篩查實(shí)踐等內(nèi)容，并在此基礎(chǔ)上補(bǔ)充了經(jīng)LDCT診斷的不同結(jié)節(jié)或包塊的特定臨床干預(yù)和隨訪等內(nèi)容[21]。

2 肺癌篩查成本效益研究進(jìn)展

2.1 CT篩查費(fèi)用 考慮篩查項(xiàng)目的經(jīng)濟(jì)效益，合理使用衛(wèi)生資源并且取得較高的成本效益和衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)效果，是肺癌篩查的理想目標(biāo)。目前大多數(shù)肺癌篩查項(xiàng)目常用馬爾可夫模型和決策樹(shù)模型結(jié)合起來(lái)進(jìn)行模擬，并用成本效益分析方法來(lái)評(píng)價(jià)肺癌篩查的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)效果。常用的評(píng)價(jià)指標(biāo)有壽命年（life year,LY）、質(zhì)量調(diào)整壽命年（quality adjusted life year,QALY）或增量成本效果比（incremental cost effectiveness ratio,ICER）等。

盡管NLST研究[9]已表明經(jīng)過(guò)LDCT篩查可以降低20%的肺癌死亡率，但是針對(duì)是否可以通過(guò)篩查獲得成本效益還需做進(jìn)一步的討論。美國(guó)NLST實(shí)驗(yàn)研究[9,22]表明，進(jìn)行LDCT篩查，每篩查320例才能預(yù)防一例肺癌死亡，每預(yù)防一例肺癌死亡大約需額外花費(fèi)240,000美元。如果通過(guò)NLST的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，在全國(guó)范圍內(nèi)的普通人群中進(jìn)行篩查費(fèi)用十分高昂，每年僅CT篩查的費(fèi)用就超過(guò)20億美元[23]。Goulart等[22]研究發(fā)現(xiàn)，不進(jìn)行任何篩查的預(yù)期治療費(fèi)用為28億美元，當(dāng)LDCT篩查率達(dá)75%時(shí)，治療費(fèi)用將減少6,600萬(wàn)美元。并且與不進(jìn)行篩查相比，經(jīng)過(guò)LDCT篩查，每個(gè)人額外花費(fèi)1,631美元可獲得0.020，1個(gè)QALY[24]。因此需要客觀評(píng)價(jià)肺癌篩查的成本效益，采用合理的篩查策略，減少肺癌的篩查成本。

2.2 LDCT篩查成本效益

2.2.1 高危人群 NCCN指南將肺癌的高危人群定義為年齡在55歲-74歲之間，戒煙＜15年；年齡＞50歲，有≥20包/年的吸煙史或其他可以將肺癌風(fēng)險(xiǎn)增加到≥1.3%的風(fēng)險(xiǎn)因素（二手煙除外）的人群，并建議對(duì)高危人群進(jìn)行LDCT篩查[15]。

有研究[24]對(duì)53,302名參與者進(jìn)行研究分析發(fā)現(xiàn)，和年輕人群相比，對(duì)老年人進(jìn)行LDCT篩查更具成本效益，高年齡組的ICER低于低年齡組（60歲-64歲、65歲-69歲、70歲-74歲每挽救一個(gè)QALY分別需花費(fèi)48,000美元、54,000美元和117,000美元，55歲-59歲每挽救一個(gè)QALY需花費(fèi)152,000美元）。與曾經(jīng)吸煙者相比，對(duì)目前吸煙者進(jìn)行LDCT篩查更具有成本效益，曾經(jīng)吸煙者每挽救一個(gè)QALY需花費(fèi)61,500美元，當(dāng)前吸煙者每挽救一個(gè)QALY需花費(fèi)43,000美元，當(dāng)前吸煙者的ICER低于曾經(jīng)的吸煙者。通過(guò)模型模擬發(fā)現(xiàn)，采用嚴(yán)格吸煙資格的標(biāo)準(zhǔn)，在吸煙率高的國(guó)家進(jìn)行肺癌篩查可能具有成本效益[25,26]。

2.2.2 風(fēng)險(xiǎn)指數(shù) 通過(guò)應(yīng)用比NLST的總體納入標(biāo)準(zhǔn)更為詳細(xì)的風(fēng)險(xiǎn)目標(biāo)，可以為每位篩查患者更多地避免早期肺癌死亡[27]。Kumar等[27]的一項(xiàng)研究中將肺癌的風(fēng)險(xiǎn)因素指數(shù)分為十個(gè)等級(jí)（由低到高為0.1-1），并采用一種新穎的多狀態(tài)模型來(lái)計(jì)算每個(gè)NLST參與者的預(yù)期壽命和收益，研究發(fā)現(xiàn)LDCT篩查肺癌的收益隨著肺癌死亡風(fēng)險(xiǎn)因素等級(jí)的增加而增加，對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)最低的患者（風(fēng)險(xiǎn)因素指數(shù)為0.1），每10,000人年可預(yù)防1.2例的肺癌死亡，而對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)最高的患者（風(fēng)險(xiǎn)因素指數(shù)為1），每10,000人年則可預(yù)防9.5例的肺癌死亡。當(dāng)用增加的生命年（當(dāng)肺癌死亡風(fēng)險(xiǎn)因素指數(shù)分別為0.1和1時(shí)，增加的生命年分別為0.015和0.056）和獲得的QALY（當(dāng)肺癌死亡風(fēng)險(xiǎn)因素指數(shù)分別為0.1和1時(shí)，獲得的QALY分別為0.011和0.028）表示時(shí)，隨著風(fēng)險(xiǎn)因素的增加，收益也會(huì)增加。低風(fēng)險(xiǎn)因素的ICER為每挽救一個(gè)QALY花費(fèi)75,000美元，高風(fēng)險(xiǎn)因素的ICER為每挽救一個(gè)QALY花費(fèi)53,000美元。擁有高風(fēng)險(xiǎn)因素的參與者通過(guò)LDCT篩查來(lái)預(yù)防肺癌的死亡所獲收益最大，肺癌死亡風(fēng)險(xiǎn)最高的參與者（60%）占篩查死亡率收益的88%[27,28]。使用風(fēng)險(xiǎn)模型來(lái)確定最高風(fēng)險(xiǎn)的患者可以使篩查更具成本效益[29]。

2.2.3 戒煙干預(yù) CT篩查程序的成本效益將受到篩查參與者戒煙率的強(qiáng)烈影響，美國(guó)一項(xiàng)用當(dāng)時(shí)現(xiàn)有的肺癌患者模擬出六個(gè)隊(duì)列的研究[30]表明，除非進(jìn)行篩查會(huì)增加戒煙的可能性，否則與不進(jìn)行年度干預(yù)相比，采用LDCT篩查的費(fèi)用可能要高出100,000美元/QALY，成本會(huì)更昂貴。Villanti等[31]使用模型對(duì)吸煙人群進(jìn)行篩查成本效益的評(píng)估發(fā)現(xiàn)，篩查15年的花費(fèi)為278億美元，獲得985,284個(gè)QALY，即每挽救一個(gè)QALY需花費(fèi)28,240美元。當(dāng)加入戒煙因素后，每挽救一個(gè)QALY需16,198美元-23,185美元，肺癌篩查的成本效益提高了20%-45%。這表明肺癌篩查應(yīng)與戒煙干預(yù)相結(jié)合，戒煙因素的加入可以提高肺癌篩查的成本效益，使篩查變得更加合理[13,31]。

2.2.4 篩查時(shí)間間隔 除了篩查人群的選擇和戒煙的干預(yù)會(huì)影響成本效益，時(shí)間間隔也會(huì)影響LDCT篩查的效益。NELSON試驗(yàn)使用兩次篩選之間的間隔（1年、2年和2.5年）來(lái)確定最佳篩選頻率，較長(zhǎng)的時(shí)間間隔可能使早期癌癥的比例下降，間隔性癌癥增加，而較短時(shí)間間隔可能會(huì)導(dǎo)致成本的增加[13,26]。

有研究[32,33]認(rèn)為，兩年一次的篩查是一種經(jīng)濟(jì)有效的策略，在篩查十年后顯示與年度篩查相似的肺癌死亡率和總體死亡率。而加拿大的一項(xiàng)研究通過(guò)使用模型對(duì)三個(gè)不同的隊(duì)列進(jìn)行模擬發(fā)現(xiàn)，雖然每年進(jìn)行一次CT篩查的額外費(fèi)用要更高，但是與兩年一次的篩查相比，每年一次的篩查可顯著降低肺癌死亡率并獲得生命年數(shù)，因?yàn)镮a階段的生存期比其他階段高，與年度篩查相比，兩年一次的篩查可能更難檢測(cè)出Ia期的肺癌[26]。

篩查的最佳時(shí)間間隔尚未確定，與固定間隔相比，更好的選擇可能是根據(jù)個(gè)體患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)調(diào)整篩查間隔，與開(kāi)發(fā)用于選擇篩查對(duì)象的模型不同，為了優(yōu)化篩查間隔而計(jì)算個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)的模型可以基于LDCT圖像中檢測(cè)到的患者特征和病變體征，將患者特征、臨床成本與人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)結(jié)合在一起，以評(píng)估健康結(jié)果和經(jīng)濟(jì)影響，針對(duì)不同的人群，采用不同篩查間隔[20,34-36]。

關(guān)于肺癌篩查的成本效益仍有待進(jìn)一步研究，選擇什么樣的篩查人群、如何有效戒煙干預(yù)、篩查的頻率和間隔時(shí)間是多少以及如何準(zhǔn)確的辨識(shí)良惡性腫瘤顯得十分關(guān)鍵。

3 肺癌篩查的問(wèn)題與展望

3.1 LDCT篩查

3.1.1 輻射暴露 在目前的篩查實(shí)驗(yàn)[17,37,38]中，肺部每次進(jìn)行LDCT檢查的輻射范圍為0.61 mSv-1.5 mSv，常規(guī)CT的平均輻射劑量約為7 mSv，而全球平均自然本底輻射水平大約為2.4 mSv，進(jìn)行一次常規(guī)CT檢查的輻射劑量約為自然本地輻射的3倍。意大利肺癌篩查試驗(yàn)[39]最新分析估計(jì)，經(jīng)過(guò)10年LDCT篩查的中位累計(jì)輻射劑量男性為9.3 mSv，女性為13.0 mSv，每108例肺癌患者中就有1例由輻射誘發(fā)的重大癌癥。輻射危害（包括由于累積暴露于輻射而導(dǎo)致的潛在癌癥）會(huì)因篩查開(kāi)始時(shí)的年齡、患者性別、接受的掃描次數(shù)以及暴露于其他電離輻射源（尤其是其他醫(yī)學(xué)影像）而異[17,39,40]。對(duì)于某些患者，其輻射帶來(lái)的危害可能超過(guò)了與篩查相關(guān)的潛在益處，因此我們應(yīng)該關(guān)注LDCT篩查引起的輻射問(wèn)題[41]。

3.1.2 假陽(yáng)性結(jié)果 研究[42]發(fā)現(xiàn)LDCT圖像的高假陽(yáng)性率導(dǎo)致24.2%的篩查參與者需要進(jìn)一步檢查。假陽(yáng)性結(jié)果隨肺癌風(fēng)險(xiǎn)的增加而增加，通過(guò)肺部CT篩查報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)來(lái)評(píng)估篩查假陽(yáng)性率和肺癌風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，隨著肺癌風(fēng)險(xiǎn)的增加，篩查結(jié)果假陽(yáng)性的比例由最低風(fēng)險(xiǎn)的12.9%增加到了最高風(fēng)險(xiǎn)的25.9%，同時(shí)發(fā)現(xiàn)假陽(yáng)性結(jié)果后進(jìn)行侵入性檢查的比例也從最低風(fēng)險(xiǎn)的0.7%增加到了最高風(fēng)險(xiǎn)的2.0%，假陽(yáng)性結(jié)果可能會(huì)導(dǎo)致因焦慮而引起的生活質(zhì)量下降，還可能導(dǎo)致3.76倍的死亡風(fēng)險(xiǎn)[43,44]。

3.1.3 過(guò)度診斷 過(guò)度診斷也是LDCT肺癌篩查中一個(gè)不可忽視的問(wèn)題，除了篩查的結(jié)果為假陽(yáng)性外，病情進(jìn)行緩慢的惰性肺癌也可導(dǎo)致過(guò)度診斷[45]。美國(guó)的一項(xiàng)研究使用經(jīng)過(guò)充分驗(yàn)證的微觀模型估算了2016年-2030年美國(guó)人群進(jìn)行年度篩查的利弊發(fā)現(xiàn)，在篩查出的252,429例肺癌患者中，有9,054例被過(guò)度診斷，過(guò)度診斷率為3.59%，而加拿大的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)在所有篩查出的肺癌患者中，過(guò)度診斷的比例可達(dá)12.53%[26,46]。

因此輻射風(fēng)險(xiǎn)、假陽(yáng)性結(jié)果、過(guò)度診斷等問(wèn)題值得我們關(guān)注，這些潛在危害進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了以適當(dāng)和有組織的方式進(jìn)行篩查的必要性，同時(shí)這也給篩查成本效益的評(píng)估帶來(lái)了新的問(wèn)題，有關(guān)LDCT篩查早期肺癌還需要做進(jìn)一步的研究與討論。

3.2 生物標(biāo)志物 近年來(lái)生物標(biāo)志物逐漸受到人們關(guān)注，主要包括微小RNA（microRNA,miRNA）、甲基化DNA、循環(huán)腫瘤DNA（circulating tumor DNA,ctDNA）、自身抗體等[47]。雖然越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)血清生物標(biāo)志物對(duì)肺癌的診斷具有一定的輔助價(jià)值，但仍有一定的局限性。如miRNA可作為肺癌檢測(cè)或預(yù)后的潛在生物標(biāo)志物，但與腫瘤的分期和突變體無(wú)關(guān)[48,49]。血漿和尿液的DNA高甲基化可以作為CT篩查的輔助手段，痰液DNA高甲基化分析可能在臨床前疾病的檢測(cè)中有潛在的價(jià)值，但是需要互補(bǔ)的診斷標(biāo)記來(lái)提高敏感性[50,51]。ctDNA作為晚期腫瘤標(biāo)志物具有一定的價(jià)值，然而其在早期肺癌檢測(cè)中的作用仍不確定，并且成本較高，納入臨床用途比較有限[52-55]。肺癌自身抗體具有特異性，但是敏感性較差，仍需要多種肺癌自身抗體聯(lián)合檢測(cè)才對(duì)肺癌的輔助診斷具有一定的臨床價(jià)值[56,57]。與LDCT篩查試驗(yàn)相比，大多數(shù)生物標(biāo)志物研究源于相對(duì)較小的人群和晚期肺癌的臨床實(shí)踐，用于早期檢測(cè)肺癌的分子生物標(biāo)志物目前仍限于研究試驗(yàn)，目前尚無(wú)高質(zhì)量的證據(jù)支持或指導(dǎo)這些生物標(biāo)記物在臨床實(shí)踐中實(shí)施[58,59]。作為單一的篩查診斷方法，生物標(biāo)志物尚不能滿(mǎn)足肺癌早期檢查的需求。

3.3 展望 肺癌篩查利弊共存，通過(guò)篩查可以檢測(cè)及診斷早期肺癌、減輕中晚期疾病負(fù)擔(dān)并提高肺癌患者的生存質(zhì)量，潛在益處非常大。然而，篩查的成本、輻射暴露、假陽(yáng)性率高、過(guò)度診斷以及生物標(biāo)志物不敏感等問(wèn)題仍需考慮。隨著科技的進(jìn)步，人工智能、生物標(biāo)志物和影像學(xué)相結(jié)合為肺癌篩查開(kāi)辟了新途徑[56,60-62]，但成本效益和新方法存在的潛在風(fēng)險(xiǎn)不容忽視。構(gòu)建科學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型，不斷調(diào)整完善肺癌篩查模式和指南，設(shè)計(jì)可以提高成本效益的篩查策略，使肺癌的早期篩查更加精準(zhǔn)化、經(jīng)濟(jì)化和合理化，在節(jié)約成本的同時(shí)準(zhǔn)確地鑒別出良惡性腫瘤，這將對(duì)肺癌的早診早治、提高患者生存率有著重大的意義。