董麗娟 高飛

1.山西醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，山西 太原 030000

2.山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院，山西 太原 030000

骨骼是由有機(jī)物(主要是骨膠原)和無機(jī)礦物質(zhì)(主要是鈣和磷酸鹽)構(gòu)成，骨膠原提供韌性，無機(jī)礦物質(zhì)提供強(qiáng)度，兩者有機(jī)結(jié)合，骨骼才能既堅(jiān)固又有韌性。但是隨著機(jī)體衰老、體內(nèi)激素的變化，兩種物質(zhì)的流失就會(huì)引起“骨量減少”，發(fā)展到一定程度就會(huì)發(fā)生“骨質(zhì)疏松”。骨質(zhì)疏松癥可發(fā)生于任何年齡任何性別的人，多見于絕經(jīng)后女性及老年男性。高危因素包括：種族(白種人>黃種人>黑種人)、家族史、絕經(jīng)、老年、女性、吸煙、飲酒、低體重、運(yùn)動(dòng)少、長(zhǎng)期服用影響骨代謝的藥物、骨骼畸形及骨折等。目前有研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于骨質(zhì)疏松癥患者來說，高同型半胱氨酸血癥是其一大高危因素。

1 同型半胱氨酸及其代謝

同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)是一種含硫氨基酸，由必需氨基酸蛋氨酸(Met) 向半胱氨酸(Cys)代謝過程中形成的。Hcy主要通過兩條途徑代謝：甲硫氨酸循環(huán)和轉(zhuǎn)硫化過程。其中亞甲基-4氫葉酸還原酶(methylenetetrap-hydrofolate ruductase，MTHFR) 和胱硫醚-β-合成酶(cystathionineβ synthase，CBS)是上述兩個(gè)途徑中的酶，這兩個(gè)代謝關(guān)鍵酶活性的改變都可以影響Hcy水平。MTHFR是葉酸代謝中的關(guān)鍵酶，隨著年齡的增高，血管彈性下降，該酶的活性下降。研究顯示，MTHFR基因發(fā)生突變，血中Hcy的代謝受阻，Hcy在血漿中堆積，從而產(chǎn)生高同型半胱氨酸血癥[1]。以往的研究都是高同型半胱氨酸血癥(HHcy)，或Hcy循環(huán)水平升高，是冠狀動(dòng)脈、大腦和周圍動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。近年來幾項(xiàng)研究的重點(diǎn)是同型半胱氨酸(Hcy)血漿濃度升高、骨密度降低和骨折風(fēng)險(xiǎn)增加之間的關(guān)系。影響其代謝的因素主要有遺傳和非遺傳因素，后者主要包括環(huán)境、藥物、生活方式、其他基礎(chǔ)疾病等，均有可能引起Hcy代謝通路的異常，導(dǎo)致Hcy的堆積。

2 同型半胱氨酸與骨質(zhì)疏松的關(guān)系

2.1 同型半胱氨酸與骨細(xì)胞的關(guān)系

Hcy可能通過降低成骨細(xì)胞活性，使骨形成減少，增加破骨細(xì)胞活性，骨吸收增加，影響骨的血液灌注，進(jìn)而干擾破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞功能，并與細(xì)胞外基質(zhì)蛋白相互作用導(dǎo)致結(jié)構(gòu)改變而影響骨的結(jié)構(gòu)。以前的研究表明氧化應(yīng)激機(jī)制可導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生。其機(jī)制是通過影響成骨和破骨細(xì)胞活性來降低骨密度和引起骨質(zhì)疏松癥的。骨質(zhì)疏松癥的主要風(fēng)險(xiǎn)就是骨折，其脆性增加的主要原因是骨的吸收大于骨的形成，導(dǎo)致骨的破壞增加。同型半胱氨酸可以導(dǎo)致骨髓基質(zhì)細(xì)胞雌激素受體α基因啟動(dòng)子A區(qū)甲基化，骨髓基質(zhì)細(xì)胞雌激素受體α基因表達(dá)減少，從而引起成骨細(xì)胞的增殖和分化減少使其脆性增加，易發(fā)生骨折[2]。近期研究表明破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞的活性均與HCY有關(guān)。Herrmann等[3]通過將30歲左右的健康男子的外周單核細(xì)胞放在不同濃度的Hcy培養(yǎng)皿中將其分化出破骨細(xì)胞，Hcy濃度與破骨細(xì)胞的活性成正比。Koh等[4]更進(jìn)一步提出了Hcy是如何影響破骨細(xì)胞的活性，是通過生成細(xì)胞內(nèi)活性氧(reactive oxygen species，ROS)，通過氧化應(yīng)激來影響破骨細(xì)胞的形成與破壞。Kim等[5]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，Hcy通過細(xì)胞內(nèi)活性氧機(jī)制，可以促進(jìn)成骨細(xì)胞的凋亡，從而使骨的吸收大于骨的形成，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的發(fā)生。有幾項(xiàng)研究報(bào)道Hcy水平升高是骨質(zhì)疏松性骨折的危險(xiǎn)因素[6]。van Meurs等[7]未發(fā)現(xiàn)Hcy與脊柱骨密度之間有任何關(guān)系，但發(fā)現(xiàn)Hcy與骨折發(fā)生率有很強(qiáng)的關(guān)系。他們推測(cè)Hcy水平與骨折風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)機(jī)制可能與Hcy干擾膠原交聯(lián)有關(guān)，而與骨中礦物質(zhì)含量無關(guān)，這可能是Hcy與骨密度之間缺乏關(guān)聯(lián)的原因。

2.2 同型半胱氨酸與骨膠原的關(guān)系

膠原交聯(lián)作為一種穩(wěn)定骨基質(zhì)強(qiáng)度的物質(zhì)，同型半胱氨酸(Hcy)可以干擾膠原交聯(lián)，并且降低骨血流量，增加組織蛋白酶，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的發(fā)生。組織蛋白酶-k(Cathepsin-K，CathK)主要在破骨細(xì)胞中表達(dá)，對(duì)骨吸收起重要作用。研究表明，高胱氨酸尿病患者膠原纖維交聯(lián)紊亂和纖原蛋白-1、纖原蛋白-2沉積減少導(dǎo)致骨基質(zhì)結(jié)構(gòu)紊亂[4，8]。生理的Hcy濃度直接激活破骨細(xì)胞形成和活動(dòng)通過刺激p38 MAPK和整合素α3。Hcy還能上調(diào)TRACP+多核細(xì)胞和TRACP活性，刺激肌動(dòng)蛋白環(huán)的形成，增加每個(gè)細(xì)胞的細(xì)胞核數(shù)量。體外研究表明，Hcy干擾膠原交聯(lián)的形成，阻止膠原纖維的不溶性，抑制lysyl氧化酶，維生素B6是該氧化酶的輔酶，從而產(chǎn)生晚期糖基化終產(chǎn)物，并可能延遲膠原中更復(fù)雜的交聯(lián)的合成[9-10]，從而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的發(fā)生。膠原交聯(lián)作為一種骨的穩(wěn)定物，是骨質(zhì)量的決定因素。另外，膠原交聯(lián)還受組織成熟程度和礦化程度的影響。

既往研究報(bào)道血漿Hcy可通過增加活性氧的產(chǎn)生，使破骨細(xì)胞活性增加，抑制成骨細(xì)胞活性，激活基質(zhì)金屬蛋白酶活性，從而干擾膠原交聯(lián)，導(dǎo)致細(xì)胞外骨基質(zhì)降解，骨的灌注減少，骨微結(jié)構(gòu)強(qiáng)度降低，導(dǎo)致骨生物力學(xué)性能的破壞，降低骨質(zhì)量，從而增加骨折風(fēng)險(xiǎn)。研究發(fā)現(xiàn)血漿Hcy與S-CTX呈弱相關(guān)。血清S-CTX是一種相對(duì)敏感的骨吸收標(biāo)志物，本研究中報(bào)道的Hcy與S-CTX的相關(guān)性也支持了之前的發(fā)現(xiàn)，即Hcy可以增加成骨細(xì)胞活性。一些研究認(rèn)為，Hcy可以通過線粒體介導(dǎo)的途徑改變骨的性質(zhì)。已證實(shí)高同型半胱氨酸血癥存在線粒體異常，線粒體在活性氧的處理過程中起著非常重要的作用。Saito1等[11]和Kimura等[12]發(fā)現(xiàn)減少同型半胱氨酸水平和骨氧化應(yīng)激的藥物，如雷洛昔芬和bazedoxifene[13-14]，可降低高同型半胱氨酸血癥患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)。另有研究表明，骨的周轉(zhuǎn)率高(骨吸收和骨形成轉(zhuǎn)化率高)也是骨折的危險(xiǎn)因素。在高Hcy水平的個(gè)體中，較高的骨周轉(zhuǎn)率導(dǎo)致骨密度下降，從而易發(fā)生骨折。

2.3 同型半胱氨酸與骨骼肌的關(guān)系

Hcy可能會(huì)限制肝臟肌酐的供應(yīng)，降低肌肉耐力，增加肌肉損傷[15-16]。過量的Hcy可能影響一氧化氮信號(hào)傳導(dǎo)，使肌肉和血管的血液流動(dòng)減慢，導(dǎo)致機(jī)體缺氧、疲勞、缺血和身體耐力下降。研究發(fā)現(xiàn)，高血漿Hcy水平的老年人運(yùn)動(dòng)耐受性較差。Petras等[17]研究指出，高同型半胱氨酸的神經(jīng)毒性、血管內(nèi)皮氧化應(yīng)激損傷、自身過氧化、脂質(zhì)過氧化、蛋白質(zhì)過氧化以及鈣離子調(diào)節(jié)紊亂、微小RNA可使神經(jīng)細(xì)胞凋亡和血腦屏障破壞，從而誘發(fā)微小動(dòng)脈硬化和栓塞，均可影響神經(jīng)軸索和髓鞘蛋白的代謝。近年來，有報(bào)道稱Hcy可降低骨骼肌血管連接蛋白的表達(dá)，使血管舒張和組織灌注功能受到影響[18]。Hcy還能引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激異常，導(dǎo)致肌肉疾病。對(duì)Hcy在肌肉疾病中的作用進(jìn)行深入的研究，將為老年患者骨或骨骼肌無力引起的骨折跌倒提供新的治療方法。

2.4 同型半胱氨酸及維生素與骨折的關(guān)系

骨質(zhì)疏松癥是一種復(fù)雜的多因素疾病，具有骨量低、易骨折的特點(diǎn)。強(qiáng)大的遺傳成分和生活方式因素也參與維持骨量。營(yíng)養(yǎng)是維持骨骼健康的因素之一。在生命的25～30歲以前，充足的營(yíng)養(yǎng)攝入(Ca2+和維生素D)是建立骨質(zhì)峰值的必要條件。兒童時(shí)期營(yíng)養(yǎng)缺乏會(huì)導(dǎo)致兒童骨骼發(fā)育受損。在成年人中，骨骼受損主要與骨質(zhì)流失有關(guān)。以前，人們發(fā)現(xiàn)關(guān)鍵的維生素，如維生素B12、B6和葉酸，可以使同型半胱氨酸向蛋氨酸轉(zhuǎn)換。缺乏這些關(guān)鍵維生素負(fù)調(diào)控蛋氨酸循環(huán)將導(dǎo)致血漿Hcy的積累。許多流行病學(xué)研究報(bào)告說，血漿Hcy水平與關(guān)鍵維生素?cái)z入量的減少有關(guān)，與骨質(zhì)量下降有關(guān)。大約幾十年前，血漿中同型半胱氨酸(Hcy)水平被發(fā)現(xiàn)與骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生呈正相關(guān)[7，19]。維生素B12和(或)葉酸作為Hcy向蛋氨酸轉(zhuǎn)換的重要輔助材料，維生素B12和(或)葉酸缺乏往往導(dǎo)致血漿中同型半胱氨酸的升高[20]。隨后補(bǔ)充這些維生素已被證明是有效降低Hcy[21]的水平。因此，補(bǔ)充維生素D也被假設(shè)與較低的骨折發(fā)生率有關(guān)。然而，補(bǔ)充B族維生素的干預(yù)骨折的研究發(fā)現(xiàn)其預(yù)防骨折的效果并不一致[22]。Hcy與骨折之間的潛在聯(lián)系機(jī)制仍有待進(jìn)一步確定。Bahtiri等[23]通過研究139名絕經(jīng)后婦女血清Hcy與維生素B12與骨密度的關(guān)系，血清Hcy水平骨質(zhì)疏松婦女明顯高于其他骨密度組，且與腰椎骨密度和股骨頸骨密度呈負(fù)相關(guān)。體重指數(shù)和血清Hcy水平是預(yù)測(cè)腰椎、股骨頸和全髖關(guān)節(jié)骨密度的重要指標(biāo)。薈萃分析顯示，骨質(zhì)疏松患者血清Hcy水平明顯高于正常骨密度患者。這項(xiàng)研究表明，Hcy水平而不是維生素B12水平，與絕經(jīng)后婦女的骨密度有關(guān)。說明可以通過提前干預(yù)Hcy的水平，來預(yù)防骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生。

綜上所述，骨質(zhì)疏松癥最根本的病理生理基礎(chǔ)是骨質(zhì)吸收過多和骨質(zhì)成骨減少兩方面，前者為主要原因，導(dǎo)致骨的吸收與形成失衡，盡管目前已有大量的實(shí)驗(yàn)表明體內(nèi)Hcy的水平與骨質(zhì)疏松癥存在密切的關(guān)系，主要是通過影響骨膠原的交聯(lián)，降低骨質(zhì)量，刺激破骨細(xì)胞的形成和活性增加，及通過氧化應(yīng)激產(chǎn)生ROS促進(jìn)成骨細(xì)胞的凋亡從而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松甚至骨折的發(fā)生，以及降低肌肉耐力，導(dǎo)致肌肉疾病，但也可能有部分機(jī)制尚未發(fā)現(xiàn)。因此，對(duì)于其確切作用機(jī)制仍有待于未來工作者的進(jìn)一步研究與探索，對(duì)于高同型半胱氨酸血癥的患者，通過降低其水平進(jìn)行干預(yù)，可能早期預(yù)防骨質(zhì)疏松的發(fā)生，降低骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生率，為骨質(zhì)疏松癥患者提供新的治療方案。