王璐娜 李若坤 強(qiáng)金偉

MR灌注成像是利用快速成像技術(shù)和圖像后處理技術(shù)來反映組織內(nèi)的微血管分布及血流灌注情況，可以通過半定量、定量參數(shù)來反映組織血流動(dòng)力學(xué)信息，由Villriger等于1988年首先應(yīng)用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。根據(jù)其是否需要引用外源性對(duì)比劑分為以下4種：①動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)磁共振成像（dynamic contrast enhanced-MRI， DCE-MRI）；②動(dòng)態(tài)磁敏感對(duì)比磁共振成像(dynamic susceptibility contrast MRI，DSC-MRI)；③體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)擴(kuò)散加權(quán)成像(intravoxel incoherent motion diffusion weighted imaging， IVIM-DWI)；④動(dòng)脈血質(zhì)子自旋標(biāo)記技術(shù)(arterial spin labeling， ASL)。MR灌注成像在中樞神經(jīng)系統(tǒng)應(yīng)用已較為成熟，近年來隨著MR設(shè)備發(fā)展及新序列的研發(fā)，在肝纖維化、脂肪肝、肝腫瘤等領(lǐng)域均有較多研究報(bào)道。本文主要就MR灌注成像在肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma， HCC）中的應(yīng)用做一綜述。

DCE-MRI

常規(guī)MR增強(qiáng)掃描只能獲得腫瘤的解剖信息，不能從功能影像學(xué)層面反映腫瘤的情況，而DCEMRI結(jié)合藥代動(dòng)力學(xué)模型，基于腫瘤新生血管內(nèi)皮的通透性強(qiáng)等特點(diǎn)來反映腫瘤血管特性及血管生成活性?，F(xiàn)階段用于DCE-MRI數(shù)據(jù)分析的參數(shù)主要分為：①半定量參數(shù)：初始曲線下面積(initial area under the gadolinium concentration-time curve，iAUC)、 達(dá) 峰 時(shí) 間 (time to peak)、 峰 值 (peak)、最大信號(hào)強(qiáng)度(maximum signal intensity)、斜率(slope)、廓清速率(washout rate)等。②定量參數(shù)：對(duì)比劑從血管到組織間的滲透率(Ktrans)、細(xì)胞外間隙容積(Ve)、血管內(nèi)容積(Vp)、細(xì)胞外間隙容積與血管內(nèi)容積比(Kep)，其中Kep=Ktrans/ve，定量參數(shù)的可重復(fù)性好，準(zhǔn)確性高[1]。

HCC是肝硬化患者死亡的最常見原因，從再生結(jié)節(jié)(regenerative nodule， RN)、不典型增生結(jié)節(jié)(dysplastic nodule， DN)到HCC的轉(zhuǎn)變是一個(gè)復(fù)雜的多步驟的過程。監(jiān)測肝硬化結(jié)節(jié)進(jìn)展對(duì)于患者的預(yù)后有至關(guān)重要的作用。Zhang等[2]對(duì)N-亞硝基二乙胺誘導(dǎo)的大鼠模型的3種肝臟結(jié)節(jié)進(jìn)行DCEMRI掃描，結(jié)果顯示HCC的Ktrans和iAUC值最高，其次是DN和RN(P＜0.05)，提示具有高Ktrans值的肝臟結(jié)節(jié)有惡變可能性，而Ktrans和iAUC的受試者曲線下面積（AUROC）高于Kep和Ve(P＜ 0.05)，具有較高的特異性（0.821、0.858）及敏感性（0.730、0.703）。此項(xiàng)研究表明DCE-MRI有助于診斷RN、DN、HCC，為治療提供一定指導(dǎo)作用。近年來研究表明在HCC患者中，發(fā)現(xiàn)Ki67表達(dá)與腫瘤的生長密切相關(guān)，并且其表達(dá)水平具有與Edmonson-Steiner分級(jí)相似的預(yù)后價(jià)值。針對(duì)以上觀點(diǎn)，Chen等[3]對(duì)34例HCC患者進(jìn)行DCE-MRI掃描并與Ki67、微血管密度(microvascular density，MVD)進(jìn)行比較，得出Ktrans值與Ki67指數(shù)（rho=-0.408，P=0.017）及病理分級(jí)之間有顯著的負(fù)相關(guān)(rho=-0.444，P=0.009)，Kep 和 Ve分別與腫瘤微血管密度有顯著相關(guān)性 (rho=-0.405、rho=0.385)，Ktrans、Kep和iAUC在區(qū)別高級(jí)別及低級(jí)別HCC時(shí)診斷性能適中 (AUROC 分別為 0.78，0.77，0.80)，Ktrans值敏感性最高（93.9%），iAUC特異性最高（78.9%）。此研究表明DCE-MRI可區(qū)分不同的病理分級(jí)的HCC，并且能對(duì)HCC的血管生理學(xué)進(jìn)行非侵入性評(píng)估。

在HCC的療效評(píng)估中，DCE-MRI同樣發(fā)揮重要的作用。Hsu等[4]在評(píng)估索拉菲尼聯(lián)合細(xì)胞毒性藥物治療進(jìn)展期HCC的療效時(shí)，分別測量HCC患者化療前后的Ktrans值，結(jié)果顯示部分緩解和病情穩(wěn)定組的基線Ktrans值較進(jìn)展組高，治療14天后部分緩解組及疾病穩(wěn)定組的平均Ktrans值下降47.1%，疾病進(jìn)展組的Ktrans值增加9.6%，故認(rèn)為Ktrans值及其變化值與HCC患者對(duì)治療反應(yīng)性及無病生存時(shí)間有良好的相關(guān)性。以上研究表明DCE-MRI在HCC的診斷、生物學(xué)行為及療效和預(yù)后評(píng)估中一定的作用，但采用何種定量及半定量的參數(shù)更能準(zhǔn)確的評(píng)價(jià)疾病尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，有待進(jìn)一步的研究。

DSC-MRI

DSC對(duì)血管內(nèi)對(duì)比劑敏感，可以反映組織灌注及血容量等情況，目前在中樞神經(jīng)系統(tǒng)應(yīng)用較為廣泛。磁敏感成像技術(shù)是利用T2權(quán)重為主的序列，基于納米氧化鐵的血管成像技術(shù)，目前已經(jīng)在腦外的臟器用已經(jīng)開始應(yīng)用。Fredrickson等[5]報(bào)道通過體內(nèi)注射納米氧化鐵分析腦、肝臟、腎臟、肺等血管，并提取血管大小的圖像特征。腫瘤血管的生成被認(rèn)為與腫瘤組織的生長、組織侵襲及轉(zhuǎn)移相關(guān)，研究這一過程有助于制定治療惡性腫瘤的新策略。Davide等[6]對(duì)45例不同類型的肝臟良惡性病變（包括血管瘤、局灶性結(jié)節(jié)性增生、HCC、轉(zhuǎn)移癌、膽管細(xì)胞癌等）的DSC-MRI圖像進(jìn)行分析，顯示：良性病灶的灌注參數(shù)均較惡性病灶高，如相對(duì)靜脈期增強(qiáng)(66.03% vs 40.54%，P=0.01)，最大增強(qiáng)（776.00%vs 448.78%，P=0.05），最大相對(duì)增強(qiáng) (86.27% vs 49.85%，P=0.01)；且不同病灶之間的參數(shù)值也存在差異，這與腫瘤血供及微血管特征有關(guān)。DSC-MRI可以提供較多的病變組織的灌注及血管生成活性的信息，在肝臟腫瘤中的應(yīng)用將會(huì)得到更加廣泛地應(yīng)用。

IVIM-DWI

擴(kuò)散加權(quán)成像（diffusion-weighted imaging，DWI）是基于水分子自由擴(kuò)散的單指數(shù)模型、用表觀擴(kuò)散系數(shù)（apparent diffusion coefficient， ADC）量化水分子擴(kuò)散信息的成像技術(shù)，ADC值同時(shí)包括真性水分子擴(kuò)散和微循環(huán)灌注引起的假擴(kuò)散信息，導(dǎo)致ADC值反映的信息失真?；贗VIM雙指數(shù)模型的DWI是采用多個(gè)b值掃描成像，可以分離出組織的真實(shí)擴(kuò)散系數(shù)和微循環(huán)灌注信息，根據(jù)IVIM理論 Sb/S0=(1-f)·exp(-bD)+f·exp[-b(D+D*)]，其中Sb、S0分別代表b取某個(gè)b值(b≠0)及b=0時(shí)的信號(hào)強(qiáng)度，其中S代表體素內(nèi)的信號(hào)強(qiáng)度，D代表體素內(nèi)真性水分子擴(kuò)散；D*代表體素內(nèi)微循環(huán)灌注；f代表灌注分?jǐn)?shù)，是體素內(nèi)微循環(huán)灌注效應(yīng)占總體擴(kuò)散效應(yīng)的容積率。低b值時(shí)(通常指b＜200s/mm2)測得的信號(hào)衰減主要反映微循環(huán)灌注效應(yīng)；高b值(通常指b＞200s/mm2)測得的信號(hào)衰減主要體現(xiàn)水分子擴(kuò)散。

1999年IVIM-DWI技術(shù)首次應(yīng)用于肝臟磁共振成像。目前局灶性肝臟病變的診斷成為在日常臨床工作的重點(diǎn)，準(zhǔn)確評(píng)估病灶的性質(zhì)對(duì)于患者的預(yù)后至關(guān)重要。Ma等[7]采用11個(gè)b值(0～800s/mm2)對(duì)良惡性病灶進(jìn)行分析，結(jié)果顯示惡性組的ADC、D和f值顯著低于良性組（P＜0.05），而D*沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，D值A(chǔ)UROC較大(0.968)，靈敏度較高(92.30%)，可用于HCC和肝血管瘤的鑒別。Choi等[8]的研究結(jié)果同樣表明，D值在區(qū)分良惡性病灶中顯示較大的優(yōu)勢（AUROC=0.933），HCC的D值明顯低于膽管細(xì)胞肝癌（P＜0.001），f值明顯高于膽管細(xì)胞肝癌（P＜0.01）和轉(zhuǎn)移癌（P=0.027），這表明IVIM的衍生參數(shù)在鑒別局灶性結(jié)節(jié)時(shí)有一定價(jià)值。微血管浸潤（microvascular invasion， MVI）目前被認(rèn)為是HCC復(fù)發(fā)和預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，但目前只能根據(jù)病理評(píng)估HCC的MVI情況。而Zhao等[9]對(duì)IVIM在預(yù)測HCC中MVI的情況進(jìn)行研究，結(jié)果顯示MVI（+）患者的D值（0.99±0.21 vs 1.59±0.49， P=0.007）高于 MVI（-）者，提示IVIM有望作為術(shù)前評(píng)估HCC是否存在MVI的一個(gè)重要檢查。Woo等[10]學(xué)者就IVIM、ADC與HCC的組織學(xué)分級(jí)的關(guān)系以及f值與動(dòng)脈增強(qiáng)之間的關(guān)系進(jìn)行了研究，結(jié)果表明ADC、IVIM相關(guān)參數(shù)D與其病理分級(jí)之間存在顯著負(fù)相關(guān)性（r=-0.448，P=0.002；r=-0.604，P＜ 0.0001），其 中D值較ADC值對(duì)于鑒別高級(jí)別肝癌的診斷能力更好（AUROC 0.838 vs 0.728，P=0.026），且 f值與動(dòng)脈增強(qiáng)百分比之間存在顯著相關(guān)性（r=0.621，P＜0.001）。此研究表明IVIM的衍生參數(shù)在診斷高低分化的HCC時(shí)有一定的優(yōu)勢。

IVIM也可以用于肝臟腫瘤療效的評(píng)估。IVIMDWI對(duì)治療后腫瘤內(nèi)細(xì)胞結(jié)構(gòu)、水分子擴(kuò)散等變化十分敏感，其病理生理學(xué)的變化明顯早于腫瘤形態(tài)學(xué)的改變。Guo等[11]用IVIM-DWI監(jiān)測10只荷VX2瘤兔對(duì)射頻消融治療的反應(yīng)性，結(jié)果顯示消融壞死區(qū)的f、D*顯著降低，D顯著增加(P＜0.001)，提示f、D和D*具有顯示治療反應(yīng)的潛力。索菲拉尼是晚期HCC的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，其治療效果主要源于抑制血管的作用，IVIM可以早期反映腫瘤組織微血管的變化，術(shù)前預(yù)測索菲拉尼對(duì)HCC患者的療效，將會(huì)帶來更多的價(jià)值。Shirota等[12]在評(píng)估IVIM的參數(shù)和索菲拉尼治療晚期肝癌之間的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)治療有效組D值基線水平高于無效組（P=0.048），敏感性及特異性分別為100%、67%，表明治療前的D值水平可能是預(yù)測索菲拉尼治療晚期HCC療效的有用參數(shù)，IVIM有望在HCC治療前預(yù)測治療結(jié)果，且能夠早期評(píng)估索菲拉尼療效。

IVIM-DWI作為傳統(tǒng)DWI的補(bǔ)充，是一種無創(chuàng)且有效的檢查方法，可定量鑒別局灶性良惡性病變，評(píng)估早期治療反應(yīng)及判斷患者預(yù)后等。但不同的學(xué)者對(duì)于IVIM衍生參數(shù)在疾病中的應(yīng)用尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，有待于進(jìn)一步的臨床研究。

ASL

ASL是一種無創(chuàng)性的灌注測量技術(shù)，它利用血液中的自由水質(zhì)子作為內(nèi)源性示蹤劑，用特殊脈沖序列對(duì)成像層面的上游血流中的質(zhì)子作自旋標(biāo)記，標(biāo)記的血流進(jìn)入觀察層面的組織后使局部磁場的均勻性發(fā)生改變，產(chǎn)生信號(hào)差別從而判斷局部組織的血液循環(huán)狀態(tài)。根據(jù)質(zhì)子標(biāo)記方法的不同，ASL分為3類：連續(xù)動(dòng)脈自旋標(biāo)記(continuous arterial spin labeling，CASL)；脈沖動(dòng)脈自旋標(biāo)記(pulsed arterial spin labeling， PASL)；假連續(xù)自旋標(biāo)記(pseudocontinuous arterial spin labeling， pCASL)。

ASL在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的應(yīng)用比較廣泛，由于肝臟血供的復(fù)雜性及腹部呼吸偽影的影響，沒有得到廣泛的應(yīng)用。Pan等[13]對(duì)5個(gè)健康的志愿者進(jìn)行pCASL掃描，采用兩種不同的標(biāo)記方案，在肝臟上方的降主動(dòng)脈施加標(biāo)記，并且在進(jìn)入肝臟之前垂直于門靜脈分別標(biāo)記肝動(dòng)脈和門靜脈，結(jié)果顯示使用多次延遲pCASL的肝臟灌注測量值與文獻(xiàn)中報(bào)道的值有一致性。Ramasawmy等[14]首次評(píng)估了小鼠肝動(dòng)脈自旋標(biāo)記的可行性，得出平均肝灌注為2.2±0.8ml/g/min，實(shí)驗(yàn)可重復(fù)性高，且數(shù)據(jù)與之前的文獻(xiàn)報(bào)道有良好的相關(guān)性；并繼續(xù)將其應(yīng)用于結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的小鼠模型，平均肝灌注血流為1.1.±0.5ml/g/min，較前明顯降低，這些數(shù)據(jù)表明ASL技術(shù)可以對(duì)肝臟灌注進(jìn)行精確的評(píng)估。

一些學(xué)者也將ASL逐步應(yīng)用于肝臟腫瘤性疾病治療后的評(píng)估中。Johnson等[15]利用ASL評(píng)估血管靶向藥物治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的反應(yīng)，以反映藥物治療后血管破壞的情況，結(jié)果顯示腫瘤灌注顯著減少（-43.33%，P＜0.005），表明ASL可以無創(chuàng)性的檢測腫瘤血管破壞的急性反應(yīng)。

ASL具有無創(chuàng)、可重復(fù)使用且無需注射對(duì)比劑、無輻射性，可以選擇性的標(biāo)記肝臟血管等優(yōu)點(diǎn)，目前已經(jīng)廣泛應(yīng)用于評(píng)估腦、肺、腎、心臟等器官的血流灌注情況，在肝臟中的應(yīng)用將會(huì)有很大的潛能。

綜上所述，磁共振灌注成像是一種很有發(fā)展?jié)摿Φ某上窦夹g(shù)，可以為臨床提供更深層次的信息，但其在肝臟的應(yīng)用仍然有很多的限制，如何提高它的實(shí)用性并將其廣泛應(yīng)用于臨床仍然需要進(jìn)一步的研究。