魏鴻，劉光喜，張傳峰，王秀芹

(1山東省腫瘤防治研究院，濟(jì)南250117；2泰安市第一人民醫(yī)院)

腫瘤患者多存在免疫功能下降，圍手術(shù)期創(chuàng)傷和術(shù)后疼痛均會(huì)導(dǎo)致患者血液循環(huán)中的炎性細(xì)胞因子水平上升，導(dǎo)致其免疫功能進(jìn)一步下降，從而增加術(shù)后感染和腫瘤復(fù)發(fā)概率[1,2]。羥考酮為純阿片受體激動(dòng)劑，主要作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，在術(shù)后鎮(zhèn)痛中應(yīng)用廣泛，但是會(huì)引起惡心、嘔吐、瘙癢、尿潴留等不良反應(yīng)。右美托咪定為α2腎上腺素能受體(α2AR)激動(dòng)劑，具有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、抗交感神經(jīng)興奮和免疫調(diào)節(jié)作用[3～5]。既往研究中右美托咪定的應(yīng)用方式均為麻醉手術(shù)中持續(xù)泵注，而其復(fù)合羥考酮應(yīng)用于患者術(shù)后鎮(zhèn)痛目前鮮有報(bào)道。因此，本研究觀察了右美托咪定復(fù)合羥考酮用于胸腔鏡肺癌根治術(shù)后患者自控靜脈鎮(zhèn)痛中的應(yīng)用效果，以期為患者術(shù)后自控鎮(zhèn)痛用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2016年1月～2017年12月于山東省腫瘤防治研究院擬行胸腔鏡下肺癌根治術(shù)患者84例，ASA分級(jí)Ⅰ～Ⅲ級(jí)，年齡20～70歲，體質(zhì)量45～80 kg。納入標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前其他無重要臟器相關(guān)疾??；②無精神病史；③無藥物濫用史，近期未使用過阿片類藥物、非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥等。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重心、腦、肝臟、腎臟疾?。虎谛g(shù)前經(jīng)放、化療及抗生素治療；③合并心動(dòng)過緩或心臟傳導(dǎo)阻滯；④既往同側(cè)胸部手術(shù)。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組和對(duì)照組，每組42例。觀察組男20例、女22例，年齡(54.25±9.98)歲，體質(zhì)量(60.8±10.1)kg，BMI(21.93±2.12)kg/m2；對(duì)照組男21例、女 21例，年齡(55.63±11.20)歲，體質(zhì)量(62.1±10.2)kg，BMI(22.10±2.13)kg/m2。兩組性別構(gòu)成比、年齡等一般資料均具有可比性。本研究通過醫(yī)院倫理委員會(huì)審核，患者及其家屬均簽署知情同意書。

1.2 麻醉及手術(shù)方法 兩組常規(guī)術(shù)前準(zhǔn)備，禁食6～8 h，禁飲4 h。進(jìn)入手術(shù)室后，連接多功能監(jiān)護(hù)儀，持續(xù)監(jiān)測(cè)心電圖(ECG)、心率(HR)、血氧飽和度(SpO2)。開放靜脈通道，患者均行中心靜脈、有創(chuàng)橈動(dòng)脈穿刺及測(cè)壓，術(shù)中監(jiān)測(cè)呼氣末二氧化碳分壓(PETCO2)及腦電雙頻譜指數(shù)(BIS)。兩組全身麻醉誘導(dǎo)藥物均為咪達(dá)唑侖0.05 mg/kg、丙泊酚1.5～2.5 mg/kg、芬太尼1～3 μg/kg和羅庫溴銨0.8 mg/kg。根據(jù)不同手術(shù)側(cè)肺選擇雙腔氣管導(dǎo)管為左側(cè)或右側(cè)，連接Detex-Ohmeda Aespire7900麻醉機(jī)，設(shè)置新鮮氣流量1～2 L/min、呼吸頻率12～16次/min、潮氣量7～10 mL/kg。誘導(dǎo)插管后，吸入七氟醚0.8%～1%，麻醉維持選用靜吸復(fù)合，靜脈持續(xù)泵注丙泊酚4～10 mg/(kg·h)和吸入七氟醚0.8%～2%。兩組常規(guī)進(jìn)行胸腔鏡下肺癌根治術(shù)，術(shù)中鎮(zhèn)痛按需給予芬太尼1～3 μg/kg，肌松維持按需給予羅庫溴銨0.15 mg/kg，手術(shù)結(jié)束前半小時(shí)不再給予芬太尼和羅庫溴銨。維持PETCO235～45 mmHg，BIS 40～60。MAP<60 mmHg時(shí)，靜脈推注適量鹽酸麻黃堿；HR<40次/min時(shí)，靜脈推注適量硫酸阿托品。觀察組麻醉誘導(dǎo)前給予右美托咪定0.5 μg/kg，持續(xù)輸注10 min，對(duì)照組以等量生理鹽水代替。觀察組術(shù)后自控靜脈鎮(zhèn)痛泵藥物為右美托咪定2.5 μg/kg復(fù)合羥考酮50 mg，對(duì)照組為羥考酮50 mg，均用生理鹽水稀釋至100 mL。靜脈鎮(zhèn)痛泵設(shè)置背景輸注速度1 mL/h，單次給藥劑量2 mL，鎖定時(shí)間15 min，術(shù)后48 h撤除鎮(zhèn)痛泵。

1.3 相關(guān)指標(biāo)觀察 ①VAS、Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分：記錄兩組術(shù)后4、6、24、48 h靜息及運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下的VAS、Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分。VAS共10分，0分為完全無痛，10分為劇烈疼痛。Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分共6分，0分為焦慮、躁動(dòng)，6分為對(duì)刺激無反應(yīng)。②術(shù)后4、6、24、48 h自控靜脈鎮(zhèn)痛累計(jì)羥考酮消耗量和總按壓次數(shù)。③血清高遷移率族蛋白B1(HMGB1)、TNF-α、白細(xì)胞介素10(IL-10)和IL-6：兩組分別于術(shù)前及術(shù)后1、2 d采集空腹靜脈血，分離血清，采用ELISA法檢測(cè)血清HMGB1、TNF-α、IL-10和IL-6水平，嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。④不良反應(yīng)：記錄兩組術(shù)后6 h內(nèi)及術(shù)后6～48 h惡心、嘔吐發(fā)生情況。

2 結(jié)果

最終80例患者完成實(shí)驗(yàn)，觀察組2例不能完成后期評(píng)估，對(duì)照組2例術(shù)中轉(zhuǎn)為開胸手術(shù)。

2.1 兩組不同時(shí)間點(diǎn)VAS、Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分、羥考酮消耗量比較 兩組不同時(shí)間點(diǎn)Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。觀察組術(shù)后4、6、24 h靜息及運(yùn)動(dòng)狀態(tài)VAS均低于對(duì)照組(P均<0.01)，兩組術(shù)后48 h靜息及運(yùn)動(dòng)狀態(tài)VAS比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。觀察組術(shù)后4、6、24、48 h羥考酮消耗量均低于對(duì)照組(P均<0.01)。見表1。

表1 兩組不同時(shí)間點(diǎn)VAS、Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分、羥考酮消耗量比較[M(Q1,Q3)]

注：與對(duì)照組同時(shí)間點(diǎn)比較，aP<0.01。

2.2 兩組術(shù)后總按壓次數(shù)比較 觀察組按壓1(1，1)次，對(duì)照組為7(5，8)次，兩組比較P<0.01。

2.3 兩組手術(shù)前后血清HMGB1、TNF-α、IL-10和IL-6水平比較 觀察組術(shù)后1 d血清HMGB1、TNF-α、IL-10和IL-6水平均高于術(shù)前，對(duì)照組術(shù)后1、2 d血清HMGB1、TNF-α、IL-6水平均高于術(shù)前，對(duì)照組術(shù)后1 d血清IL-10水平高于術(shù)前(P均<0.05)。觀察組術(shù)后1、2 d血清HMGB1、TNF-α均低于對(duì)照組，術(shù)后1 d血清IL-6水平低于對(duì)照組(P均<0.05)。兩組術(shù)后1、2 d血清IL-10水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見表2。

2.4 兩組惡心、嘔吐發(fā)生率比較 術(shù)后6 h，觀察組惡心3例(7.5%)，對(duì)照組惡心20例(50.0%)、嘔吐5例(12.5%)，觀察組惡心、嘔吐發(fā)生率均低于對(duì)照組(P均<0.05)。兩組術(shù)后6～48 h均未發(fā)生惡心、嘔吐。

表2 兩組手術(shù)前后血清HMGB1、TNF-α、IL-10和IL-6水平比較

注：與同組術(shù)前比較，aP<0.05；與同組術(shù)后1 d比較，bP<0.05；與對(duì)照組同時(shí)間點(diǎn)比較，cP<0.05。

3 討論

右美托咪定用于術(shù)后鎮(zhèn)痛可減少阿片類藥物用量，改善鎮(zhèn)痛效果，降低阿片類藥物不良反應(yīng)發(fā)生率，目前臨床應(yīng)用廣泛[6,7]。羥考酮具有良好鎮(zhèn)痛效果，且呼吸抑制作用輕，其用于術(shù)后鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于芬太尼和阿芬太尼[8,9]。本研究將兩者復(fù)合用于術(shù)后靜脈鎮(zhèn)痛，結(jié)果顯示觀察組術(shù)后4、6、24 h靜息及運(yùn)動(dòng)狀態(tài)VAS均低于對(duì)照組，兩組不同時(shí)間點(diǎn)Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；說明胸腔鏡下肺癌根治術(shù)患者術(shù)后自控靜脈鎮(zhèn)痛應(yīng)用右美托咪定復(fù)合羥考酮可有效減輕術(shù)后疼痛。分析原因，右美托咪定作用于中樞和外周α2AR而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，羥考酮作用于阿片受體發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，二者復(fù)合后鎮(zhèn)痛作用協(xié)同增強(qiáng)。由于本研究所用右美托咪定劑量偏低，因此兩組鎮(zhèn)靜作用相似。

手術(shù)創(chuàng)傷會(huì)導(dǎo)致機(jī)體炎性細(xì)胞因子釋放，引發(fā)炎癥反應(yīng)，而機(jī)體促炎與抑炎機(jī)制的平衡對(duì)患者預(yù)后和轉(zhuǎn)歸有重要影響。HMGB1屬于高遷移率族蛋白家族成員，由免疫細(xì)胞如單核巨噬細(xì)胞，或由受損的組織、細(xì)胞釋放。HMGB1被稱為晚期炎癥介質(zhì)，通過多種信號(hào)通路引起下游基因轉(zhuǎn)錄，產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子，參與炎癥應(yīng)答反應(yīng)[10]。HMGB1在缺血-再灌注損傷、肺部疾病和多種炎性反應(yīng)中均呈顯著升高趨勢(shì)[11,12]，右美托咪定的抗炎作用可能與其抑制HMGB1生成有關(guān)。TNF-α和IL-6是與調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)有關(guān)的細(xì)胞因子，二者水平升高提示炎癥反應(yīng)的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)，胃癌手術(shù)患者術(shù)中持續(xù)輸注右美托咪定，可顯著升高其CD3+、CD4+T細(xì)胞及NK細(xì)胞比例[3]。另一項(xiàng)類似研究也認(rèn)為，術(shù)中持續(xù)輸注右美托咪定有助于降低患者血清TNF-α水平、升高IL-10水平，從而抑制炎性反應(yīng)[4]。右美托咪定對(duì)心臟具有保護(hù)作用，表現(xiàn)為可有效抑制HMGB1、IL-6水平升高[5,13]。本研究結(jié)果顯示，觀察組術(shù)后1 d血清HMGB1、TNF-α、IL-6水平均高于術(shù)前，對(duì)照組術(shù)后1、2 d血清HMGB1、TNF-α、IL-6水平均高于術(shù)前，說明患者術(shù)后血清HMGB1、TNF-α、IL-10和IL-6水平均呈升高趨勢(shì)；但觀察組術(shù)后1、2 d血清HMGB1、TNF-α均低于對(duì)照組，術(shù)后1 d血清IL-6水平低于對(duì)照組，說明右美托咪定復(fù)合羥考酮術(shù)后鎮(zhèn)痛可降低患者血清促炎因子HMGB1、TNF-α、IL-6水平。

右美托咪定可能通過抑制HMGB1的釋放發(fā)揮抗炎、減輕免疫抑制的作用。研究顯示，HMGB1在細(xì)胞損傷等刺激下，與Toll樣受體4結(jié)合，通過MyD88依賴性途徑，激活NF-κB；NF-κB一旦激活，即啟動(dòng)或調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄，有助于釋放促炎因子IL-6、TNF-α[14]。右美托咪定的抗炎作用與其通過Toll樣受體4抑制NF-κB活化有關(guān)，其可能通過與α2AR結(jié)合引起促炎因子水平降低，也可能同時(shí)有其他不依賴α2AR的相關(guān)通路抑制HMGB1釋放[15]。右美托咪定分子中有咪唑啉結(jié)構(gòu)，其是否通過咪唑啉結(jié)構(gòu)激活相應(yīng)受體發(fā)揮抗炎作用，仍有待進(jìn)一步研究。IL-10屬于IL-10細(xì)胞因子家族成員之一，具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)作用。但本研究?jī)山M術(shù)后1、2 d血清IL-10水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其原因可能與本研究觀察時(shí)間點(diǎn)和血清IL-10水平變化時(shí)間不一致有關(guān)。

研究顯示，阿片類藥物具有免疫抑制作用，可促進(jìn)T細(xì)胞凋亡，削弱中性粒細(xì)胞的吞噬作用，抑制NK細(xì)胞活性[16]。嗎啡對(duì)體液免疫和細(xì)胞免疫均有一定抑制作用，而羥考酮可能通過與嗎啡相似的作用機(jī)制抑制機(jī)體免疫功能[17]。研究顯示，羥考酮僅在長(zhǎng)時(shí)間用藥(≥14 d)時(shí)才能表現(xiàn)出抗炎作用[18]。本研究中觀察組術(shù)后4、6、24、48 h羥考酮消耗量均低于對(duì)照組，總按壓次數(shù)少于對(duì)照組，說明復(fù)合用藥可顯著提高鎮(zhèn)痛效果，減少鎮(zhèn)痛需求。本研究中兩組惡心、嘔吐均發(fā)生在術(shù)后6 h內(nèi)，且觀察組惡心、嘔吐發(fā)生率均低于對(duì)照組，說明復(fù)合用藥可減少羥考酮用量，從而降低不良反應(yīng)發(fā)生率。

綜上所述，胸腔鏡下肺癌根治術(shù)患者術(shù)后自控靜脈鎮(zhèn)痛中應(yīng)用右美托咪定復(fù)合羥考酮有助于減輕術(shù)后疼痛，并降低血清HMGB1、TNF-α、IL-6等促炎因子水平，減少羥考酮用量，降低術(shù)后惡心、嘔吐發(fā)生率。