王琦，林珍，周艷輝，馬添翼

吸煙已被確定為發(fā)生射血分數(shù)保留的心力衰竭（HFpEF）的獨立危險因素［1］，也是HFpEF患者死亡的重要預測指標［2］。但是，吸煙與HFpEF不良臨床結局（需要住院治療的心力衰竭、死亡和心源性死亡）之間的關系尚未得到驗證。由于HFpEF占所有心力衰竭病例的50%以上［3］，因此需要更好地了解吸煙與HFpEF之間的關系。吸煙可能是改善心力衰竭患者這一亞群預后的重要可控危險因素［4］。基于此，本研究設計研究、收集數(shù)據(jù)并探討吸煙與HFpEF患者不良事件之間的關系，以期改善患者預后。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2013—2018年中南大學湘雅醫(yī)學院附屬?？卺t(yī)院心血管內科、全科醫(yī)學科診斷的HFpEF患者為研究對象。HFpEF的診斷依據(jù)2016年歐洲心臟病學會（ESC）急性心力衰竭診治指南［5］。納入標準：（1）具有心力衰竭的癥狀和體征；（2）左心室射血分數(shù)（LVEF）≥50%；（3）B型利鈉肽（BNP）＞35 ng/L和/或N末端B型利鈉肽原前體（NT-proBNP）＞125 ng/L；（4）超聲心動圖提示，左心室肥厚、左心房擴大或舒張功能不全。排除標準：（1）急性冠脈綜合征（ACS）；（2）心肌損傷非繼發(fā)于心力衰竭，如嚴重的快速心律失常、藥物毒性、休克；（3）嚴重肝、腎功能不全，肌酐清除率＜30 ml/min；（4）嚴重高血壓，收縮壓＞180 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）， 或 舒 張 壓＞110 mm Hg；（5）3個月內由于 HFpEF 住院；（6）慢性阻塞性肺疾?。唬?）急性感染；（8）3個月內嚴重創(chuàng)傷和/或手術；（9）腫瘤。

1.2 研究方法 患者接受了詳細的基線特點評估。性別、年齡、民族、吸煙史通過自我報告的歷史獲得。收集患者的收縮壓、體質指數(shù)（BMI）、血肌酐等資料，通過自我報告和病歷記錄統(tǒng)計既往病史〔糖尿病、冠狀動脈疾病、腦卒中、紐約心臟病協(xié)會（NYHA）心功能分級、既往住院治療心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病〕。藥物治療數(shù)據(jù)包括阿司匹林、他汀類藥物和降壓藥物〔螺內酯、β-受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ACEI/ARB）、鈣通道阻滯劑、利尿劑、長效硝酸酯類和其他降壓藥物〕。

1.3 研究終點及臨床結果的認定 隨訪時間被定義為從隨機化分組開始到陽性結果出現(xiàn)、死亡、失去隨訪的時間，范圍為1～4年。臨床結果的分析包括以下內容：需要住院治療的心力衰竭、死亡和心源性死亡。需要住院治療的心力衰竭定義為在醫(yī)院急診科、心血管內科、全科醫(yī)學科或其他相關科室的過夜停留，癥狀和實驗室檢查結果與心力衰竭一致，并采用靜脈血管擴張劑、正性肌力藥物、靜脈使用利尿劑或血流動力學支持等治療。死亡包括心源性和非心源性死亡。心源性死亡定義為以下原因之一導致的死亡：心肌梗死、心力衰竭惡化、猝死、腦卒中、肺栓塞、心血管相關手術中發(fā)生的死亡或其他心血管死亡。吸煙狀況分為：目前吸煙（每天吸煙至少1支，連續(xù)或累積吸煙超過1年且目前仍在吸煙）、既往吸煙（已經(jīng)戒煙，且戒煙時間≥1年）和從未吸煙，再比較以上三類研究對象的基線特點。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 23.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)的分析與整理。計量資料以（）表示，多組間比較采用單因素方差分析；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗；采用Kaplan-Meier檢驗分析需要住院治療的心力衰竭患者未校準的累積發(fā)病率、生存概率，并使用Log-rank檢驗比較差異；Cox比例風險回歸分析比較不同吸煙狀況相關的臨床結果的風險，使用以下臨床相關變量構建多變量模型：模型1針對性別、年齡、民族進行校準，模型2為模型1協(xié)變量的基礎上再校準收縮壓、BMI、血肌酐、糖尿病、冠狀動脈疾病、腦卒中、NYHA心功能分級、慢性阻塞性肺疾病、阿司匹林、他汀類藥物、降壓藥物，再進行二次分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 最終入組1 717例HFpEF患者，其中男857例，女860例；年齡58～87歲，平均年齡（72.2±10.3）歲。根據(jù)吸煙狀況分為目前吸煙116例（6.7%）、既往吸煙872例（50.8%）、從未吸煙729例（42.5%）。不同吸煙狀況HFpEF患者的性別、年齡、漢族所占比例、血肌酐、冠狀動脈疾病、NYHA心功能分級Ⅲ～Ⅳ級所占比例、慢性阻塞性肺疾病、阿司匹林、他汀類藥物、利尿劑使用情況比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。不同吸煙狀況HFpEF患者的收縮壓、BMI、糖尿病、腦卒中、既往住院治療心力衰竭、螺內酯、β-受體阻滯劑、ACEI/ARB、鈣通道阻滯劑、長效硝酸酯類、其他降壓藥物使用情況比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，見表1）。

2.2 HFpEF患者的生存分析 中位隨訪時間為2.9年。387例（22.5%）患者出現(xiàn)需要住院治療的心力衰竭，374例（21.8%）死亡，218例（12.7%）心源性死亡。不同吸煙狀況HFpEF患者需要住院治療的心力衰竭未校準的累積發(fā)病率、生存概率比較，差異均有統(tǒng)計學意義（Log-rank P=0.003、0.044，見圖 1～2）。

2.3 HFpEF患者臨床結果的多因素Cox風險比例回歸分析 分別以是否需要住院治療的心力衰竭（賦值：是=1，否=0）、是否死亡（賦值：是=1，否=0）、是否心源性死亡（賦值：是=1，否=0）為因變量，以吸煙情況（賦值：從不吸煙=0，既往吸煙=1，目前吸煙=2）為自變量，在對若干心血管危險因素進行校準后，目前吸煙是HFpEF患者發(fā)生需要住院治療的心力衰竭、死亡、心源性死亡的影響因素（P＜0.05，見表2）。

3 討論

本研究結果顯示，目前吸煙與HFpEF患者發(fā)生需要住院治療的心力衰竭、死亡和心源性死亡的風險增加有關。目前吸煙是HFpEF患者一個重要的危險因素，戒煙有可能會改善這一亞群心力衰竭患者的預后。

ABDULLAH等［6］研究證實，吸煙與HFpEF患者死亡風險增加有關。新加坡因心力衰竭癥狀入院的HFpEF患者登記數(shù)據(jù)表明，吸煙與2年隨訪后死亡風險增加有關［7］。來自慢性心力衰竭Meta分析發(fā)現(xiàn)，吸煙與HFpEF患者的死亡率相關［8］。本研究數(shù)據(jù)證實，目前吸煙與死亡風險增加相關，并且還會產生與目前吸煙相關的負面結果，包括需要住院治療的心力衰竭和心源性死亡。因此，吸煙是降低HFpEF患者心血管不良結局的重要可控制的危險因素。

表2 HFpEF患者臨床結果的多因素Cox比例風險回歸分析Table 2 Multivariate Cox proportional hazard regression analysis of clinical outcomes among patients with HFpEF

表1 三組患者的一般資料比較Table 1 Comparison of baseline data of patients among three groups

圖1 不同吸煙狀況HFpEF患者未校準的需要住院治療的心力衰竭累積發(fā)病率Figure 1 Unadjusted cumulative incidence of hospitalization for heart failure in three groups

圖2 不同吸煙狀況HFpEF患者的未校準的Kaplan-Meier生存概率曲線Figure 2 Unadjusted Kaplan-Meier survival probability curve in three groups

吸煙與心血管不良事件的病理生理機制可能有以下幾個方面。主動吸煙與心肌結構和功能性變化相關，例如左心室質量增加和舒張功能障礙［9］，其中吸煙誘發(fā)的氧化應激和炎性反應被認為是這些結構改變和發(fā)展的重要遞質［10］。目前吸煙還可以導致血流動力學變化，從而引起血管內皮損傷，可能在HFpEF患者中引起不良事件，例如心肌需氧量增加和血管收縮［11］。主動和被動吸煙均與亞臨床心肌損傷有關，隨著時間的推移，可能導致心肌收縮功能失代償［12］。盡管為觀察到的發(fā)現(xiàn)提供了幾種解釋，但是需要更多的研究來充分解釋HFpEF患者與目前吸煙相關的不良事件風險增加的潛在機制。

隨著HFpEF患病率的增加以及缺乏有效的疾病改善療法，戒煙可能是HFpEF管理的一個重要組成部分［13］，可以降低這一高危人群的發(fā)病率和死亡率。此外，戒煙可能有助于減少急性失代償性心力衰竭患者的住院治療［14］。然而，目前的指南并沒有特別強調HFpEF管理中的戒煙。本研究中的數(shù)據(jù)表明，目前吸煙是HFpEF中一個嚴重的可改變的危險因素，需要進一步研究以確定戒煙策略是否能夠減少這一重要心血管患者的心力衰竭特異性結果。

本研究的局限性，吸煙狀況采用自我報告，有結果偏差。在單個時間點評估吸煙情況，結果可能會因重復評估吸煙量而有所不同。此外，無法解釋吸煙的類型，這些數(shù)據(jù)可能會影響調查結果。需要進一步的研究，包括臨床試驗，以適當調查吸煙和戒煙策略對HFpEF患者的作用。最后，目前吸煙者可能比不吸煙者更快更頻繁地退出研究，導致信息審查偏倚。

總之，目前吸煙是HFpEF未來心血管事件的重要可改變風險因素。需要進一步調查以確認研究結果，并確定吸煙治療策略是否能夠改善心力衰竭患者這一高風險亞組的不良預后。

作者貢獻：王琦負責研究的實施，撰寫論文；林珍負責研究的設計與實施，統(tǒng)計學處理，結果解釋及論文修訂；王琦、周艷輝負責數(shù)據(jù)收集與整理；馬添翼負責文章的質量控制和審校。

本文無利益沖突。