關(guān)秋莉 郭 靜

1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院針灸中心，北京 100011；2.首都醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)藥臨床醫(yī)學(xué)院，北京 100069；3.針灸神經(jīng)調(diào)控北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100011

原發(fā)性失眠癥（primary insomnia，PI）指因軀體疾病、嚴(yán)重精神疾病或藥物濫用所引發(fā)的一類睡眠障礙，患者對(duì)睡眠的質(zhì)和/或量不滿意，入睡困難、易醒或醒后無(wú)法恢復(fù)精神，從而不同程度的損害社會(huì)功能[1]，其患病率高達(dá)2%～5%[2]。過(guò)度覺醒為其重要的發(fā)病機(jī)制，表現(xiàn)為身體、認(rèn)知和皮層活動(dòng)增加[3]。靜息態(tài)功能磁共振（rs-fMRI）無(wú)創(chuàng)、干擾因素少、可重復(fù)性強(qiáng)。常用的分析方法包括：①區(qū)域研究方法，如低頻振蕩振幅（ALFF）、局部一致性（ReHo）；②整合研究方法，如基于種子點(diǎn)的相關(guān)分析（SCA）、獨(dú)立成分分析（ICA）[4]；③基于圖論的研究方法，如基于度中心度的研究。本文通過(guò)分析以上方法在PI 中的應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)PI 靜息態(tài)功能異常腦區(qū)主要集中在認(rèn)知-情緒相關(guān)、聽覺、視覺腦區(qū)以及部分靜息態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)。

1 情緒相關(guān)腦區(qū)

情緒相關(guān)腦區(qū)主要包括前額皮層、杏仁核、海馬、前扣帶回（ACC）、紋狀體、丘腦等[5-6]。

1.1 ALFF

ALFF 與解剖相對(duì)應(yīng)，可準(zhǔn)確反映靜息狀態(tài)下神經(jīng)元自發(fā)神經(jīng)活動(dòng)的變化特點(diǎn)。PI 患者右側(cè)海馬、海馬旁回、杏仁核及丘腦、扣帶回等區(qū)域神經(jīng)活動(dòng)水平上調(diào)[7-8]，與睡眠恐懼、焦慮及入睡困難相關(guān)[7]，且與匹茨堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PSQI）、及焦慮、抑郁量表得分呈正相關(guān)。杏仁核及其聯(lián)系密切的海馬、海馬旁回均為邊緣系統(tǒng)中最重要的組成結(jié)構(gòu)[8]，而丘腦是覺醒系統(tǒng)和注意網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)[9]，其神經(jīng)活動(dòng)水平增高，影響睡眠啟動(dòng)或維持，提示過(guò)度覺醒的存在。

1.2 ReHo

ReHo 反映大腦一個(gè)體素與周圍體素時(shí)間序列的一致性，PI 患者情緒相關(guān)腦區(qū)ReHo 異常[8]，左島葉、右ACC、雙前中央回[10]、邊緣系統(tǒng)腦區(qū)[11]及左海馬旁回的ReHo 升高[12]，而右海馬旁回、右中央扣帶回和左梭狀回降低，雙前額葉內(nèi)側(cè)回[11]、右扣帶回[12]等腦區(qū)ReHo 值減低。PI 患者情緒相關(guān)腦區(qū)區(qū)域活動(dòng)異常，與抑郁焦慮情緒過(guò)度活躍相關(guān)。

1.3 SCA

SCA 指設(shè)定感興趣區(qū)為種子點(diǎn)，計(jì)算其與全腦的功能連接度（FC）[13]。目前PI 研究多選取情緒相關(guān)區(qū)域作為種子點(diǎn)。

1.3.1 杏仁核 情感反應(yīng)度增高是失眠的病因之一，杏仁核是恐懼情緒的處理中心，失眠者杏仁核及島葉、紋狀體、丘腦的FC 降低，提示情緒環(huán)路的調(diào)節(jié)功能下降；而杏仁核與運(yùn)動(dòng)前區(qū)、感覺運(yùn)動(dòng)區(qū)的連接增強(qiáng)，提示克服睡眠不足的代償[14]。且睡眠障礙與杏仁核對(duì)失眠刺激引起的過(guò)度反應(yīng)有關(guān)[15]。

1.3.2 海馬 海馬與情緒調(diào)節(jié)密切相關(guān)。PI 患者雙側(cè)海馬與左額中回連接增強(qiáng)，且與失眠嚴(yán)重程度相關(guān)[16]。另有研究發(fā)現(xiàn)[17]，PI 患者海馬區(qū)與腦干、丘腦FC 增強(qiáng)，提示與患者失眠多夢(mèng)有關(guān)。

1.3.3 島葉 島葉是情感通路重要的組成部分，PI 患者右后島葉與左中央后回之間FC 增強(qiáng)[18]，腦島與同側(cè)扣帶中回及額葉FC 增強(qiáng)[19]，從功能整合角度為失眠情緒過(guò)度活躍提供了證據(jù)。而慢性失眠者雙側(cè)島葉分別與雙側(cè)海馬、海馬旁回FC 增強(qiáng)，且與瞬時(shí)記憶評(píng)分呈正相關(guān)，與海馬受損造成瞬時(shí)記憶損害，以及記憶功能代償性增強(qiáng)有關(guān)[20]。

1.3.4 扣帶回 扣帶回是情緒環(huán)路的重要環(huán)節(jié)。PI 患者左ACC 與右丘腦、右ACC 與左眶額回FC 增強(qiáng)[21]，且PI 患者后扣帶回（PCC）與左海馬旁回FC 降低[22]，提示因過(guò)度應(yīng)激導(dǎo)致記憶損害、執(zhí)行功能下降以及焦慮抑郁。

PI 患者的額、頂、枕、顳葉皮質(zhì)及小腦區(qū)域與ACC 的FC 降低，而腦島、邊緣葉、扣帶回內(nèi)側(cè)以及扣帶旁回等均與ACC 連接增強(qiáng)[23]。且PI 患者的ACC、PCC 與邊緣系統(tǒng)、額葉、梭狀回多個(gè)腦區(qū)的FC 異常[17]，均提示失眠與抑郁焦慮有關(guān)。

1.3.5 額腹、背外側(cè)區(qū) 背外側(cè)前額葉皮層（DLPFC）和腹外側(cè)前額葉皮層（VLPFC）為情緒調(diào)節(jié)的核心區(qū)域[24]。PI 患者記憶能力下降，與右VLPFC、右DLPFC和頂葉FC 降低有關(guān)[17]。且PI 患者DLPFC 與顳葉、額葉、丘腦FC 增強(qiáng)，左VLPFC 和左DLPFC 與右額葉及島葉FC 增強(qiáng)[12]，提示其與焦慮情緒及前額區(qū)興奮性增強(qiáng)有關(guān)。

功能連接分析提示[25]，失眠與清醒、情緒、焦慮、警覺、感知-運(yùn)動(dòng)相關(guān)的腦區(qū)連接增強(qiáng)，而處于相互抑制關(guān)系的連接則降低，從全腦角度解釋了過(guò)度覺醒的存在。

1.3 基于度中心度的研究

PI 患者情緒回路的雙額中回（MFG）和ACC 及右腦島等區(qū)域度中心度（DC）值明顯降低[26]，提示PI 情緒回路功能分化異常；同時(shí)左側(cè)楔葉DC 值升高，提示PI 自控能力下降。右顳葉中回（MTG）、顳中回DC值升高[12,26]，提示自我意識(shí)過(guò)度覺醒、情緒調(diào)整障礙。此外，有研究也發(fā)現(xiàn)DC 值及同倫功能連接（VMHC）異常多發(fā)生在認(rèn)知情感相關(guān)腦區(qū)[27]。

2 聽覺及視覺腦區(qū)

PI 患者尤其女性顳葉及枕葉ALFF 值增高[28-29]，而其視覺皮層與軀體感覺皮層ALFF 值也增高[30-31]，PI 患者在視覺、聽覺及嗅覺皮層等主要感覺皮層和輔助運(yùn)動(dòng)皮層之間的FC 增強(qiáng)[32]，提示視覺意象激活視覺皮質(zhì)。故情緒反應(yīng)同樣可以激活視覺皮質(zhì)[33]，同時(shí)印證了過(guò)度覺醒的存在。

3 認(rèn)知相關(guān)腦區(qū)

失眠導(dǎo)致工作記憶、視覺學(xué)習(xí)和注意/警覺3 個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域受損[34]。PI 患者雙側(cè)島葉分別與左右側(cè)海馬、海馬旁回FC 增強(qiáng)[20]，提示其與瞬時(shí)記憶評(píng)分呈正相關(guān)。其右側(cè)眶額葉、右頂上小葉、左側(cè)楔前葉等區(qū)ReHo 值增高；雙側(cè)楔葉、左頂上小葉ReHo 值降低，提示在認(rèn)知相關(guān)腦區(qū)存在ReHo 值改變[35]。

有研究顯示[26]，PI 患者前額葉腦區(qū)ALFF 值降低，且與失眠時(shí)間呈負(fù)相關(guān)，提示失眠導(dǎo)致警覺性、注意力及高級(jí)認(rèn)知功能下降，病程延長(zhǎng)可加重額葉功能的減退。慢性失眠與記憶及注意有關(guān)的頂葉和枕葉ALFF 值下降[36]，提示慢性失眠損害記憶認(rèn)知且存在過(guò)度覺醒狀態(tài)。

4 靜息態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)

失眠者存在腦網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部活動(dòng)與連接異常現(xiàn)象[37]。PI 患者存在默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)（DMN）連接異常，如ACC、PCC與多個(gè)腦區(qū)FC 異常[17]，中央前回與右側(cè)內(nèi)側(cè)顳葉的FC 降低，左側(cè)內(nèi)顳葉與左頂下小葉（IPL）的FC 降低[38]。長(zhǎng)期失眠者的內(nèi)側(cè)前額葉（MPFC）與右側(cè)中顳葉、PCC，PCC 與海馬的FC 降低[39]，短期失眠者的MPFC 與右側(cè)中顳葉、左側(cè)外側(cè)顳葉與左側(cè)IPL 的FC 降低[38]，提示病程對(duì)DMN 局部腦區(qū)活動(dòng)也有影響[28,31]

PI 患者的DMN 內(nèi)部也存在功能活動(dòng)異常，左側(cè)IPL 的ALFF 值降低，提示過(guò)度覺醒導(dǎo)致DMN 能量?jī)?chǔ)存障礙。慢性失眠者DMN 的后區(qū)ALFF 值升高，而前額區(qū)局部ALFF 值降低，提示與睡眠質(zhì)量下降及焦慮相關(guān)[31]。

PI 患者的突顯網(wǎng)絡(luò)（SN）左側(cè)前島葉、雙后島葉及左側(cè)丘腦和腦干信號(hào)下降，左側(cè)丘腦fALFF 值與早醒分?jǐn)?shù)呈負(fù)相關(guān)，提示失眠與SN 及覺醒網(wǎng)絡(luò)異?；顒?dòng)有關(guān)[30]。短期失眠者的背側(cè)前腦島和腹側(cè)前腦島[40]、左右丘腦間、雙側(cè)前腦島的FC 增強(qiáng)[41]，而左側(cè)前腦島與左側(cè)丘腦活動(dòng)均減弱[30]；而長(zhǎng)期失眠者右側(cè)前腦島活動(dòng)減弱[31]。

失眠導(dǎo)致認(rèn)知控制網(wǎng)絡(luò)（CCN）FC 異常，如頂上小葉（SPL）與右ACC 之間的FC 增強(qiáng)[42]，而IPL 與DLPFC 的FC 降低[39]。短期失眠者右ACC、雙中央前回活動(dòng)增加[10,30]，且ACC 與大腦后部節(jié)點(diǎn)的FC 增強(qiáng)。長(zhǎng)期失眠者的DLPFC 活動(dòng)減少[29,31]，與大腦后部節(jié)點(diǎn)的FC 降低，提示長(zhǎng)期失眠導(dǎo)致認(rèn)知功能降低。

失眠者負(fù)性情緒網(wǎng)絡(luò)（AN）內(nèi)部活動(dòng)連接異常，如杏仁核與腦島[14]，左側(cè)杏仁核與ACC 前部的FC 降低[43]，左側(cè)腦島活動(dòng)增加[10]，而后腦島活動(dòng)減少[30]。失眠者杏仁核和運(yùn)動(dòng)前區(qū)FC 程度與PSQI 得分呈正相關(guān)[15]，提示失眠與情緒環(huán)路的調(diào)節(jié)功能下降有關(guān)。

5 小結(jié)

盡管失眠患者rs-fMRI 研究結(jié)果可重復(fù)性較差，但異常腦區(qū)主要集中在認(rèn)知-情緒相關(guān)腦區(qū)，而且存在腦網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部活動(dòng)連接異常。失眠與負(fù)性情緒密切相關(guān)，長(zhǎng)期失眠導(dǎo)致認(rèn)知功能減退，并存在過(guò)度覺醒狀態(tài)。