郭若楠 綜述 王英蘭 審校

暨南大學第二臨床醫(yī)學院，深圳市人民醫(yī)院產科，廣東 深圳 518000

絨毛膜下血腫(subchorionic hematoma，SCH)是指絨毛膜板和底蛻膜之間分離引起的出血，使血液積聚在絨毛和底蛻膜之間形成的血腫，超聲表現(xiàn)為宮腔內宮壁和孕囊之間的液性暗區(qū)。其發(fā)生率報道差異很大，產科人群中發(fā)生率為0.46%～39.5%[1]。目前臨床對SCH的認識存在極大爭議，部分研究認為其為臨床常見現(xiàn)象，隨著妊娠的進展將逐漸吸收，無需特殊治療；另有研究認為SCH的存在顯著增加了不良妊娠結局的風險，臨床應積極治療。SCH的病因復雜。研究證明不同原因導致的、不同大小、不同部位的SCH對妊娠的影響有很大差異，臨床應個性化處理。無論是處理不及時或過度治療均對患者造成損害。本文就絨毛膜下血腫的病因及發(fā)病機制、臨床處理及預后做一綜述，供臨床參考。

1 SCH的發(fā)病機制

絨毛生理性侵襲造成的出血。妊娠早期的絨毛膜下血腫的病理基礎還在進一步探討中。部分學者認為在妊娠早期胎膜外層的絨毛膜向蛻膜侵入擴展的過程中，部分因素導致釋放過多的蛋白水解酶損傷蛻膜的血管，造成兩層之間出血，隨后甚至出現(xiàn)血腫性胎膜剝離；而包蛻膜的生理性萎縮發(fā)生在妊娠后的8～14周，血管非常脆弱而導致易出血。妊娠早期的絨毛膜下血腫可能是一個常見的病理現(xiàn)象，主要靠機體自身對血腫的吸收去修復，由于某些因素導致機體吸收修復的障礙從而導致血腫的繼續(xù)擴大造成預后不佳。

2 SCH的病因

目前尚無單一的因素能解釋所有SCH的病因和發(fā)病機制。根據(jù)臨床數(shù)據(jù)總結，SCH的高危因素包括以下方面。

2.1 高齡 在不同年齡群體中SCH的發(fā)生有明顯差異。有學者通過分析516例SCH患者妊娠結局發(fā)現(xiàn)，年齡較大的產婦發(fā)生血腫的概率要高于低齡人群，提示母體高齡是發(fā)生SCH的高危因素[2]。

2.2 輔助生殖 隨著近年來輔助生殖技術的發(fā)展，越來越多有生育要求的患者接受了體外受精及胚胎移植技術。SCH在IVF患者妊娠早期很常見，一項研究發(fā)現(xiàn)，IVF組中的SCH發(fā)生率比自然受孕組高。ZHOU等[3]回顧性分析某6個月內，其生殖中心通過體外受精、胚胎移植(IVF-ET)成功妊娠的1 097例患者。發(fā)現(xiàn)在該人群中SCH的發(fā)生率為12.1%(133/1 097)。且新鮮胚胎移植組的SCH發(fā)生率高于凍融胚胎移植組，提示新鮮胚胎移植增加了SCH的風險。原因可能是接受新鮮胚胎移植患者卵巢刺激及體內高雌二醇水平。在鮮胚移植后，與妊娠相關血漿蛋白A(PAPP-A)分泌減少[4]，而PAPP-A是由胎盤組織X細胞及滋養(yǎng)細胞合成分泌的大分子糖蛋白，可誘導細胞外基質重塑，對于妊娠早期的血管生成和胎盤的形成至關重要。同時高雌二醇濃度及卵巢刺激使得子宮內膜容受性降低[5]，孕早期血管生成障礙、胎盤形成不佳，邊緣血管可能破裂形成血腫。

2.3 免疫紊亂 胚胎作為一個同種異體抗原組織種植于母體，妊娠是一個母體對胚胎免疫耐受的過程。免疫因素參與了絨毛膜下血腫的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)，Th1/Th2平衡對妊娠結局有很大影響[6]，Th1/Th2平衡的建立有利于受精卵的著床和胚胎、胎兒的發(fā)育，使妊娠正常進行。Th1型細胞分泌IL-2、干擾素(IFN)-γ、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等，主要促進細胞免疫和局部炎癥反應，具有胚胎毒性作用。Th2型細胞分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10 等，輔佐B細胞產生抗體,介導體液免疫和同種排斥反應耐受,抑制Th1型細胞因子的生成，在維持妊娠和促進胎兒生長發(fā)育面發(fā)揮作用。正常妊娠表現(xiàn)為一種特殊的Th2現(xiàn)象，Th1處于抑制狀態(tài)。如果Th1型細胞因子過度表達將導致流產的發(fā)生。陸洋等[7]研究發(fā)現(xiàn)，先兆流產合并SCH的患者，其血清中Th1型細胞因子TNF-α，IL-2明顯高于正常對照組，而Th2型因子IL-4、IL-10水平明顯低于對照組，提示絨毛膜下血腫的發(fā)生與發(fā)展Th1/Th2因子失衡有關。

母體發(fā)生免疫調節(jié)機制紊亂，Th1/Th2平衡機制向Th1偏移，INF-γ可誘導蛻膜血管內皮細胞釋放凝血酶原酶，損傷蛻膜內皮細胞。致使蛻膜血管內血栓形成，血流淤積從而形成血腫。

2.4 激素失調與SCH ①HCG是由胎盤合體滋養(yǎng)細胞合成分泌的一種糖蛋白激素，主要作用是參與調節(jié)滋養(yǎng)細胞增殖、分化和侵蝕的功能，并維持孕早期的黃體水平。此外，子宮血管內皮細胞、子宮平滑肌細胞膜以及胎兒臍血管中都表達有HCG受體，由此可知HCG在孕早期胎盤形成中起著關鍵性作用。研究證明，早孕期SCH患者體內HCG水平較正常妊娠明顯降低，且其水平越低，其流產癥狀越明顯，自然流產、死胎、早產等不良妊娠結局的機率越大[8]。②孕酮是妊娠過程中重要的激素之一，在孕早期由黃體分泌，中后期可由胎盤分泌。孕酮的正常分泌，能夠松弛子宮肌纖維，降低子宮興奮性和敏感性。SCH患者孕酮水平顯著低于同孕齡正常早孕患者[9]。孕酮越低，合并先兆流產的概率越大、不良妊娠結局的幾率越高。然而SCH與孕酮、HCG的因果關系目前尚不明確。是因為SCH影響了胎盤滋養(yǎng)細胞的功能，導致了繼發(fā)性胎盤激素分泌障礙？還是由于黃體功能不全、胎盤滋養(yǎng)細胞分泌不良導致了HCG、孕酮不足，進一步導致了滋養(yǎng)細胞侵襲障礙而導致了血腫發(fā)生？其中的關系還有待研究。臨床研究提示，體外補充HCG和孕酮，可起到治療SCH的作用[10]。

2.5 凝血功能異常 近年來，母體凝血功能異常在不良妊娠結局中的影響已被廣泛認識。自然流產、妊高癥、妊娠期糖尿病等[11-13]患者血液常常處于血栓前狀態(tài)(prothrombotic state，PTS)。 HELLER等[14]報道了三例與母體血栓形成相關的SCH。其中兩位患者為蛋白S缺乏癥，另一位患者是亞甲基四氫葉酸還原酶基C677T突變的純合子。由此分析提出，母體的血液高凝狀態(tài)可能引起SCH。由于血管收縮和血小板聚集導致蛻膜血管內皮受損，形成血栓，絨毛膜下間隙存在閉塞靜脈，血液無法流出但存在持續(xù)動脈血流入，血液在絨毛膜下腔內積滯而形成血腫。

2.6 外傷 某些機械因素如外傷[15]，亦可導致妊娠期女性發(fā)生絨毛膜下血腫。發(fā)生的機制可能是外傷導致子宮突然拉升或收縮，絨毛膜與底蛻膜之間錯位分離，血液積聚形成血腫。

2.7 藥物 阿司匹林現(xiàn)已產科人群中廣泛使用，可改善子宮灌注，并增加子宮內膜接受性，以此提高妊娠成功率。然而根據(jù)報道，溶栓藥物及阿司匹林的使用與絨毛膜下血腫關系密切。國外學者[16]通過一項前瞻性隊列研究發(fā)現(xiàn)，服用阿司匹林的妊娠女性SCH發(fā)生率(129/321，40.2%)較未服用阿司匹林的妊娠人群SCH發(fā)生率(23/212，10.9%)升高近4倍。IHAB等[17]報道了兩例妊娠期因假體二尖瓣血栓形成進行溶栓治療并發(fā)巨大的絨毛膜下血腫案例，兩名患者在中孕期發(fā)生了假體二尖瓣血栓，在給予溶栓治療后24 h內行了妊娠子宮超聲檢查，均發(fā)了巨大的絨毛膜下血腫(最大者93 mm×22 mm)。亦有依諾肝素引起的巨大絨毛膜下血腫的個案報道[18]。然而以上多種因素通過何種機制引起SCH，至今仍沒有明確。

3 SCH的診斷

臨床中SCH的診斷及監(jiān)測主要依靠超聲檢查。SCH的超聲圖像由Mantoni于1985年首次報道，其超聲影像特點是在絨毛膜及子宮壁之間出現(xiàn)半月形、三角形、圓形或橢圓形以及不規(guī)則形的積液[19]。絨毛膜下血腫可發(fā)生在妊娠的各個階段，但通常在妊娠12周內行超聲檢查時發(fā)現(xiàn)。部分患者由于先兆流產的癥狀就診行彩超檢查發(fā)現(xiàn)，也有患者并無陰道流血及腹痛不適，僅在常規(guī)彩超檢查中發(fā)現(xiàn)血腫。國內外常用兩種方法來劃分血腫嚴重程度，血腫/孕囊面積比例法和體積比例法。即血腫/孕囊面積＜1/3屬于輕度，1/3～1/2者為中度，＞2/3者屬于重度[20]?；蛘卟捎醚[/孕囊體積比例法進行估計：小于10%、11%～25%、26%～50%、大于50%共四個等級[21]。

4 妊娠結局影響

SCH是否影響妊娠結局？不同類型血腫對妊娠結局的影響是否不同？這是許多臨床醫(yī)師及患者都關注的問題。理論來講，血腫越大且持續(xù)時間越長，越容易發(fā)生流產、早產等不良妊娠結局。然而國內外許多學者對SCH與妊娠結局的關系進行分析，發(fā)現(xiàn)SCH對妊娠結局沒有影響。

有作者認為，先兆流產合并SCH增加了保胎失敗率，且血腫越大，妊娠早期自然流產率越高。陸洋等[22]隨訪分析了293例SCH患者的妊娠結局，認為SCH增加了妊娠并發(fā)癥的發(fā)生率，并且血腫發(fā)生的時間越晚，體積越大，對妊娠結局的影響也越大，如發(fā)生胎膜早破、早產、胎盤黏連，妊高癥、胎兒生長受限及母體產后出血的幾率升高。也有作者提出了相反的觀點[23]，認為早孕期SCH與妊娠20周以后的不良妊娠結局無關(包括早產、新生兒體質量、妊高癥及胎盤早剝等)，血腫的大小也與妊娠結局無關。李清等[24]通過對2000—2015年期間有關SCH的文獻進行薈萃分析，結果提示絨毛膜下血腫患者自然流產概率高于同期的先兆流產患者，但血腫大小對分娩結局的影響尚存在爭議。

5 治療

SCH在產科人群中并不少見，然而暫無相關指南推出指導治療。哈佛大學的一項大樣本前瞻性研究顯示[21]，早期妊娠SCH占孕囊體積≤10%的血腫，其流產率為僅5.8%，并不高于人群總體早期自然流產率。所以對于沒有合并先兆流產的微小SCH患者，常以動態(tài)觀察為主，避免過度治療。

對于中至大型的SCH患者臨床上以減輕癥狀，促進血腫吸收為治療目的。常使用孕酮、間苯三酚、硫酸鎂等抑制宮縮。對于持續(xù)陰道出血的患者使用氨甲環(huán)酸止血并檢測其感染指標，必要時使用抗生素預防感染。有研究[25]證明硫辛酸作為一種免疫調節(jié)劑，可糾正先兆流產合并SCH患者體內的免疫失衡，促進血腫的吸收，提高妊娠成功率。SCH的發(fā)生與母體免疫紊亂及血液高凝狀態(tài)關系密切，在常規(guī)治療的基礎上，使用免疫球蛋白及小劑量低分子肝素取得明顯效果[26]。

6 小結

綜上所述，SCH的發(fā)生機制尚未明確，其對妊娠結局的影響也存在爭議。但對于SCH患者均應密切監(jiān)測，積極處理以減少不良妊娠結局的發(fā)生。同時積極研究SCH的發(fā)病機制，為臨床實踐提供理論基礎。