韋妍飛 綜述 盤璇 審校

廣西壯族自治區(qū)第二人民醫(yī)院綜合重癥醫(yī)學(xué)科，廣西 桂林 541002

2020年，新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)在全球范圍內(nèi)爆發(fā)，傳染性強(qiáng)，截止目前，已波及200多個國家和地區(qū)，嚴(yán)重威脅人類健康，給全球的公共衛(wèi)生安全帶來一個新的巨大挑戰(zhàn)。目前，針對該病毒的疫苗和療效確切的抗病毒藥物仍在進(jìn)一步研究中，重型尤其是危重型患者病死率仍居高不下[1]，疫情防控任重而道遠(yuǎn)。高齡，有高血壓、糖尿病、心肺等慢性基礎(chǔ)病患者成為重型、危重型COVID-19高危人群[2]。如何減少輕型、普通型患者向重型、危重型患者發(fā)展，如何提高重型，尤其是危重型患者的救治成功率是目前COVID-19診療工作的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。本文將就重型、危重型COVID-19治療方法的研究進(jìn)展做一綜述，以期為COVID-19的臨床診療提供一定參考。

1 重型、危重型COVID-19綜合治療

1.1 抗病毒藥物的選擇 目前仍無針對COVID-19的特效抗病毒藥，部分抗艾滋病(HIV)感染的藥物可能具有潛在抗病毒作用[3]。洛匹那韋是一種新型的蛋白酶抑制劑，通過阻斷Gag-Pol聚蛋白的裂解發(fā)揮抗病毒作用；利托那韋是CYP3A4酶抑制劑，通過競爭性抑制CYP3A4減少洛匹那韋代謝，達(dá)到提高血藥濃度，增強(qiáng)治療效果的目的[4]。目前的體外研究表明，洛匹那韋/利托那韋能夠抑制SARS-CoV、MERS-CoV的復(fù)制而發(fā)揮抗病毒作用，但COVID-19與上述冠狀病毒在基因測序上仍有部分差異，故藥物的治療還需要通過更多的臨床病例觀察來證實(shí)[5]。達(dá)蘆那韋主要通過選擇性與HIV-1蛋白酶的活性位點(diǎn)結(jié)合，進(jìn)而阻止Gag與Gag-Pol聚蛋白裂解，阻止HIV-1病毒成熟，李蘭娟院士團(tuán)隊(duì)體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)達(dá)蘆那韋能顯著抑制病毒復(fù)制，效率達(dá)280倍[6]，但由于之前未用于SARS-CoV、MERS-CoV的體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，且可能存在皮疹、膽固醇升高、肝功能損害等副作用，目前仍需更多的體外實(shí)驗(yàn)與臨床試驗(yàn)來證實(shí)達(dá)蘆那韋是否能應(yīng)用于治療COVID-19。阿比多爾是一種有免疫增強(qiáng)作用的非核苷類廣譜抗病毒藥，對多種呼吸道病毒有抑制作用[7]，可特異性抑制病毒與宿主細(xì)胞膜的融合而抑制病毒DNA、RNA合成，還可誘導(dǎo)干擾素的生成而發(fā)揮調(diào)節(jié)機(jī)體免疫的功能，具有廣譜抗病毒活性[8]。國家《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第七版)》中推薦可試用α-干擾素霧化吸入聯(lián)合洛匹那韋/利托那韋或利巴韋林抗病毒治療[9]。干擾素有廣譜的抗病毒及免疫調(diào)節(jié)功能，通過與細(xì)胞表面受體結(jié)合，誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生多種抗病毒蛋白，從而抑制病毒在體內(nèi)復(fù)制；通過調(diào)節(jié)免疫功能增強(qiáng)巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞對靶細(xì)胞的特異細(xì)胞毒作用，有效抑制病毒侵襲和感染的發(fā)生[10]。上述抗病毒藥物均缺乏有效的循證醫(yī)學(xué)支持，需更多的體外實(shí)驗(yàn)和臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)，多種抗病毒藥物的聯(lián)合使用對于重型、危重型患者的獲益性亦有待于進(jìn)一步臨床研究。此外，藥物的不良反應(yīng)，如消化道癥狀、肝功能損害、脂質(zhì)代謝異常、脂營養(yǎng)不良、糖耐量減低及與其他藥物的等相互作用亦不容忽視?？共《舅幬锏难邪l(fā)和選擇仍是未來COVID-19治療的一個關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

1.2 糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素用于治療COVID-19一直存在爭議[11]。COVID-19感染表現(xiàn)為過度激活的炎癥反應(yīng)對各系統(tǒng)、各器官的損傷。糖皮質(zhì)激素可通過減少炎癥風(fēng)暴使重型、危重型患者獲益，減輕或阻止急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)進(jìn)展。有研究表明，在病毒性肺炎治療過程中，早期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可起到減少滲出和水腫，防止毛細(xì)血管擴(kuò)張、白細(xì)胞浸潤的作用，有一定的臨床效果，但需權(quán)衡利弊[12]。部分研究則顯示對預(yù)后沒有顯著改善，較大劑量糖皮質(zhì)激素由于免疫抑制作用，會導(dǎo)致冠狀病毒清除時間延長[13]。《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第七版)》中推薦對于氧合指標(biāo)進(jìn)行性惡化、影像學(xué)進(jìn)展迅速、機(jī)體炎癥反應(yīng)過度激活的患者可酌情小劑量、短療程使用甲潑尼龍琥珀酸鈉1～2 mg/(kg·d)，靜脈輸注3～5 d，對于輕型、普通型患者則不推薦應(yīng)用[9]；對合并高血壓、糖尿病、免疫抑制、近期有消化道出血的患者慎用。

1.3 呼吸支持 COVID-19患者主要受累器官為肺部，病理改變表現(xiàn)為肺泡腔內(nèi)見漿液、纖維蛋白性滲出物及透明膜形成；Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞顯著增生，部分細(xì)胞脫落；肺組織灶性出血、壞死；部分肺泡·腔滲出物機(jī)化和肺間質(zhì)纖維化。肺內(nèi)支氣管腔內(nèi)可見黏液及黏液栓形成；患者表現(xiàn)為不同程度胸悶、呼吸困難，部分患者快速進(jìn)展為ARDS。及時有效的呼吸支持是保障患者氧合、減少器官功能障礙、避免病情惡化甚至死亡的強(qiáng)有力治療手段之一。重型、危重型患者應(yīng)立即開始氧療，氧療方式包括鼻導(dǎo)管、普通面罩、儲氧面罩給氧，經(jīng)鼻高流量氧療。輕-中度ARDS患者[150 mmHg＜氧合指數(shù)(PaO2/FiO2)≤300 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa]首選經(jīng)鼻高流量氧療(HFNO)，次選無創(chuàng)通氣(NIV)。NIV治療在MERS患者中的失敗率很高。因缺乏更多的有效證據(jù)，指南不推薦NIV用于流行性病毒肺炎所致的低氧性呼吸衰竭[14]。在不能進(jìn)行HFNO的輕度ARDS患者，可嘗試NIV治療，但不建議HFNO失敗患者過渡為NIV治療。在HFNO和NIV治療期間，應(yīng)由具備熟練氣管插管技能的醫(yī)護(hù)人員密切監(jiān)測病情變化，若短時間(2 h)病情無改善甚至惡化，PaO2/FiO2＜150 mmHg，應(yīng)給予氣管插管、有創(chuàng)機(jī)械通氣[15]。中-重度 ARDS(PaO2/FiO2≤150 mmHg)患者應(yīng)首選有創(chuàng)機(jī)械通氣，同時實(shí)施肺保護(hù)性通氣策略。目前危重型COVID-19患者治愈率不高，與患者合并嚴(yán)重ARDS有關(guān)，指南推薦ARDS患者需實(shí)施肺保護(hù)性通氣策略[16]，即在鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛基礎(chǔ)上，潮氣量設(shè)置在4～8 mL/kg(理想體質(zhì)量)，控制吸氣平臺壓≤30 cmH2O(1 cmH2O=0.098 kPa)，使用呼氣末正壓(PEEP)滴定法設(shè)置最佳PEEP，盡量維持氧飽和度在93%以上。對于FiO2＞0.60患者充分評估肺可復(fù)張性基礎(chǔ)上實(shí)施肺復(fù)張。若效果不佳，盡早實(shí)施俯臥位通氣，每日時間＞12 h。研究表明，中-重度ARDS患者在機(jī)械通氣12～24 h內(nèi)接受俯臥位通氣可降低病死率[17]。有創(chuàng)機(jī)械通氣期間，應(yīng)使用密閉式吸痰系統(tǒng)，可減少氣道分泌物噴濺及吸痰引起的PEEP中斷導(dǎo)致肺不張。體外膜肺氧合(ECMO)對于藥物治療和機(jī)械通氣治療反應(yīng)均差的危重型COVID-19仍可能有效，但由于COVID-19作為一個新病種，對其認(rèn)識和診治經(jīng)驗(yàn)都極為有限，ECMO的上機(jī)、后期管理和使用過程中的監(jiān)測等需要專業(yè)的團(tuán)隊(duì)來進(jìn)行集中管理則更有望提高其救治成功率[18]。為提高拔管成功率，可考慮給予高流量氧療和/或無創(chuàng)通氣序貫治療，并酌情輔以肺康復(fù)。

1.4 循環(huán)支持及液體管理 重癥患者血流動力學(xué)監(jiān)測至關(guān)重要，可采用無創(chuàng)或有創(chuàng)血流動力學(xué)監(jiān)測方法，如血乳酸、堿剩余、超聲多普勒、超聲心動圖、有創(chuàng)動脈血壓、中心靜脈壓(CVP)、持續(xù)心排血量監(jiān)測(PiCCO)等。循環(huán)支持中需注意液體平衡策略，避免過量或不足。對于無組織灌注不足的ARDS患者實(shí)施限制性液體管理策略，可以改善ARDS患者肺功能，減少肺滲出，改善氧合，從而縮短機(jī)械通氣時間和ICU住院時間，且不增加肺外器官衰竭發(fā)生率[19]。對于存在低血壓和血乳酸≥4 mmol/L的膿毒性休克患者按指南推薦1 h內(nèi)給予積極液體復(fù)蘇，首選晶體液，包括生理鹽水和平衡鹽溶液，補(bǔ)液量為30 mL/kg，后評估是否存在容量反應(yīng)性指導(dǎo)液體管理。在充分液體復(fù)蘇的情況下，為維持平均動脈壓(MAP)≥65 mmHg，可使用血管活性藥物，首選去甲腎上腺素，效果欠佳，可酌情聯(lián)用腎上腺素、血管加壓素、多巴酚丁胺等[20]。

1.5 器官功能支持 COVID-19感染對多系統(tǒng)和器官產(chǎn)生了不利影響，具體損傷機(jī)制尚未完全明確，還需針對該病毒致病性的病理生理學(xué)進(jìn)一步研究，炎癥風(fēng)暴、免疫功能紊亂、缺氧、藥物均可能是其中的原因之一。最近，一項(xiàng)針對危重型COVID-19患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，67.3%的患者發(fā)生ARDS，28.9%的患者發(fā)生肝功能異常，23.1%的患者發(fā)生心臟損傷，28.9%的患者發(fā)生急性腎損傷，28 d病死率高達(dá)61.5%，器官功能的維護(hù)刻不容緩[21]。

1.5.1 連續(xù)性腎臟替代治療(continuous renal replacement therapy，CRRT)CRRT可調(diào)節(jié)重癥患者失衡的炎癥反應(yīng)，阻斷“細(xì)胞因子風(fēng)暴”，從而減輕過度炎癥反應(yīng)對機(jī)體的損傷，可用于重型、危重型患者炎癥風(fēng)暴早、中期的救治，同時，也可糾正免疫紊亂，進(jìn)行液體管理，進(jìn)而改善臨床癥狀，降低病死率。CRRT治療模式包括血漿置換、吸附、灌流、血液/血漿濾過等。

1.5.2 營養(yǎng)心肌 重型、危重型患者乳酸脫氫酶(LDH)升高明顯，肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶MB(CK-MB)、肌鈣蛋白(TnI)、肌鈣蛋白T(TnT)亦有不同程度升高，預(yù)示COVID-19可能直接或間接通過細(xì)胞炎癥因子風(fēng)暴損害心肌細(xì)胞[22]，導(dǎo)致心肌細(xì)胞變性壞死，部分血管內(nèi)皮脫落、內(nèi)膜炎癥及血栓形成[23]，可予維生素C、輔酶Q10、極化液、磷酸肌酸等營養(yǎng)心肌治療。

1.5.3 肝功能維護(hù) 病程中、后期部分重癥患者出現(xiàn)輕-中度肝功能損害，目前多項(xiàng)研究表明主要是由于全身炎癥反應(yīng)、ARDS、多器官功能障礙、藥物相關(guān)性肝損害等非病毒因素所致的繼發(fā)性肝損害，其中藥物性肝損害可能是COVID-19患者肝功能異常的重要原因之一，需引起重視，加強(qiáng)肝功能監(jiān)測，停用致肝損害藥物，加用護(hù)肝藥物治療，但目前尚無確切證據(jù)表明預(yù)防性使用抗炎保肝藥物可減少藥物性肝損的發(fā)生[24]。肝衰竭患者可行人工肝支持治療。

1.5.4 預(yù)防深靜脈血栓 COVID-19患者尤其是重型、危重型患者D-二聚體普遍升高，考慮與COVID-19損傷血管內(nèi)皮，導(dǎo)致凝血功能異常有關(guān)。重癥患者臥床時間長，發(fā)生下肢深靜脈血栓、肺栓塞風(fēng)險升高，可采用物理預(yù)防與抗凝藥物相結(jié)合的方法進(jìn)行深靜脈血栓的預(yù)防。

1.6 抗菌治療 對重型、危重型患者不推薦預(yù)防性使用抗菌藥物，尤其是聯(lián)合用藥。對于病程長、機(jī)械通氣，尤其有肺部慢性基礎(chǔ)病的高危人群，是否合并細(xì)菌感染，應(yīng)結(jié)合患者癥狀、痰液性狀、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞百分比、C反應(yīng)蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)等實(shí)驗(yàn)室檢查及肺部影像學(xué)檢查進(jìn)行綜合評估。繼發(fā)細(xì)菌感染者，可經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用三代頭孢類藥物加酶抑制劑，也可根據(jù)當(dāng)?shù)鼗虮驹杭?xì)菌流行病學(xué)選擇抗菌藥物。對于長時間使用抗菌藥物、有創(chuàng)機(jī)械通氣、腸外營養(yǎng)、使用糖皮質(zhì)激素或ECMO的患者，需警惕真菌感染，注意監(jiān)測G實(shí)驗(yàn)、GM實(shí)驗(yàn)。

1.7 恢復(fù)期血漿 將含有新型冠狀病毒抗體的人恢復(fù)期血漿用于病情進(jìn)展較快的重型、危重型患者，可以作為特異性治療的一種選擇[9，25]。使用恢復(fù)期血漿需遵循以下原則：(1)原則上病程不超過3周；新型冠狀病毒核酸檢測陽性或臨床專家判定患者存在病毒血癥。(2)病情進(jìn)展快的重癥患者，危重癥早期患者或經(jīng)臨床專家綜合評估需要進(jìn)行血漿治療的患者。輸注劑量根據(jù)臨床狀況、患者體質(zhì)量等決定，通常輸注劑量為200～500 mL(4～5 mL/kg)。以下情況不宜使用恢復(fù)期血漿治療：危重癥終末期、多器官功能衰竭無法逆轉(zhuǎn)的、非中和新冠病毒目的的治療、臨床醫(yī)生綜合評估認(rèn)為存在其他不宜輸注情形的。如使用恢復(fù)期血漿，應(yīng)檢測血漿中保護(hù)性抗體滴度水平。

1.8 營養(yǎng)支持 條件允許盡早啟動腸內(nèi)營養(yǎng)支持。不建議早期單獨(dú)使用腸外營養(yǎng)或補(bǔ)充性腸外營養(yǎng)聯(lián)合腸內(nèi)營養(yǎng)。對不能經(jīng)口進(jìn)食的重型、危重型患者留置鼻胃管經(jīng)胃喂養(yǎng)。對不適合經(jīng)胃喂養(yǎng)的患者留置鼻腸管經(jīng)幽門后喂養(yǎng)。目標(biāo)喂養(yǎng)量采取允許性低熱卡[25～30 kcal/(kg·d)][26]，以低劑量開始。如喂養(yǎng)不耐受，可考慮滋養(yǎng)型喂養(yǎng)，輸注速度為10～20 kcal/h或10～30 mL/h。如發(fā)生喂養(yǎng)型相關(guān)性腹瀉，可改變營養(yǎng)輸注方式或配方成分。盡早給予腸道微生態(tài)調(diào)節(jié)，維持腸道系統(tǒng)正常功能，減少腸道黏膜屏障破壞導(dǎo)致的細(xì)菌移位、繼發(fā)細(xì)菌感染發(fā)生概率。

1.9 中醫(yī)中藥 中西醫(yī)結(jié)合，可提高重型、危重型COVID-19患者治愈率，改善癥狀。所有重型和危重型患者請中醫(yī)師辨證論治，精準(zhǔn)治療，服用中醫(yī)湯劑，并需根據(jù)病情變化，隨時調(diào)整靜脈用藥，選擇適用于重型和危重型的中成藥。從中醫(yī)角度來看，COVID-19的病機(jī)在于濕郁于肺，及早正確及時的除濕、通腑泄?jié)崾侵委煹年P(guān)鍵環(huán)節(jié)[27]。目前推薦的中成藥物有連花清瘟膠囊、血必凈注射液、痰熱清注射液等。有研究表明，血必凈可改善重型新冠肺炎患者的轉(zhuǎn)歸，100 mL血必凈的改善作用更明顯[28]。功效相近的藥物根據(jù)情況可選擇1種，也可根據(jù)臨床癥狀聯(lián)合使用兩種。中藥注射液可與中藥湯劑聯(lián)合使用。

1.10 心理治療 COVID-19患者感染后，會出現(xiàn)精神、心理與行為的改變，如抑郁、悲觀、恐慌、羞恥等，部分患者可能出現(xiàn)急性應(yīng)激障礙的表現(xiàn)，包括回避感染的現(xiàn)實(shí)，不愿住院治療、茫然不知所措、情感爆發(fā)，甚至出現(xiàn)嚴(yán)重抑郁等精神障礙[29]。尤其對于重癥患者，出現(xiàn)上述改變比普通患者更嚴(yán)重，精神心理上的支持疏導(dǎo)是非常必要的。心理干預(yù)的具體措施包括：(1)穩(wěn)定情緒：與患者建立穩(wěn)定聯(lián)系，切忌游走式幫助；善于傾聽與理解，增強(qiáng)信任感；及時釋疑解惑；鼓勵患者適度釋放情緒。(2)提供支持：提供實(shí)際協(xié)助，幫助其接受生活環(huán)境的變化；重建支持系統(tǒng)，幫助其建立與主要的支持者如家人、朋友、社區(qū)、單位的聯(lián)系，幫助其建立身體狀況與心理感受間的聯(lián)系；提供心理健康教育或心理熱線援助。(3)必要時請精神心理科醫(yī)生會診，藥物干預(yù)。

2 展望

COVID-19傳播迅速，影響范圍廣。面對嚴(yán)峻疫情，中國采取的防控措施已取得階段性成果，但當(dāng)前國外疫情形勢仍較嚴(yán)峻，患患者數(shù)迅速增加，重型，尤其是危重型病例病死率仍較高，抗病毒新藥和特效藥、疫苗的研發(fā)工作仍在積極進(jìn)行中。相信隨著對COVID-19疾病特點(diǎn)了解的不斷深入，治療方法的不斷優(yōu)化，這場疫情防控阻擊戰(zhàn)必將取得最終的勝利。