江 灝，唐 敏，李 薇，楊 戈，劉 耀，何菊英（陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，重慶 400038）

1 臨床資料

患者，女性，73歲，因“確診右上肺小細(xì)胞癌17 d，化療后腹瀉、乏力9 d”于2017年9月11日入院?；颊哂?017年7月無(wú)明顯誘因出現(xiàn)咳嗽，伴少量白痰，于2017年8月14日在我院經(jīng)全身評(píng)估檢查診斷為：右上肺小細(xì)胞癌（廣泛期）；肝轉(zhuǎn)移癌？于9月2日予以“伊立替康200 mg（D1）+洛鉑35 mg（D1）”行靜脈化療，用藥后病情穩(wěn)定，于9月4日出院。近期因反復(fù)腹瀉，大便不成形，后為水樣便，伴頭昏、乏力、多汗等不適，于9月9日至我院急救部查血常規(guī)：WBC 2.43×109·L-1、PLT 73×109·L-1，N 1.22×109·L-1、N%50.3%、PCT 0.18 ng·mL-1，K 3.17 mmol·L-1、Na 118 mmol·L-1、Cl 77.9 mmol·L-1，經(jīng)積極補(bǔ)液糾正電解質(zhì)、升白、抗感染治療后，電解質(zhì)較前稍改善，上述不適癥狀較前好轉(zhuǎn)，為進(jìn)一步診治轉(zhuǎn)入呼吸科。既往有2型糖尿病、糖尿病周?chē)窠?jīng)病變、重度骨質(zhì)疏松、高血壓病、冠心病等病史，規(guī)律服用藥物治療。否認(rèn)食物、藥物過(guò)敏史。家族史：父親因“心臟病”去世，母親死因不詳，1女患有糖尿病，1兒患有先天性心臟病。

入院體檢：T 36.6 ℃，P 87次·min-1，R 20次·min-1，BP 133/67 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。扶入病房，神志清楚，精神較差，慢性病容，語(yǔ)言正常，查體合作。實(shí)驗(yàn)室檢查WBC 0.42×109·L-1、N%21.4%、PLT 22×109·L-1，CRP 193 mg·L-1，PCT 0.36 ng·mL-1、IL-6 1679 ng·L-1。肝腎功能：ALT 50.9 IU、AST 30.8 IU、ALB 33.2 g·L-1、K 3.48 mmol·L-1、Na 123.7 mmol·L-1、Cl 94 mmol·L-1。CT提示：右肺上葉及雙肺下葉見(jiàn)斑片影。入院后9月12日患者T 38.3 ℃，大便真菌培養(yǎng)（++），因考慮患者化療后白細(xì)胞低下，且有高齡、糖尿病、粒細(xì)胞缺乏等高危因素，故使用“伏立康唑（首劑400 mg，維持200 mg，q 12 h）+亞胺培南西司他?。?.5 g，q 8 h）+替考拉寧（200 mg，qd）”抗感染方案。9月13日患者間斷發(fā)熱，最高T 39.2 ℃，晚間患者出現(xiàn)明顯的胡言亂語(yǔ)，表現(xiàn)為自言自語(yǔ)，興奮，失眠等癥狀。未訴頭痛、頭暈，無(wú)視物模糊、復(fù)視等，無(wú)意識(shí)障礙、肢體抽搐、大小便失禁，無(wú)肢體麻木、肢體活動(dòng)障礙等。查體：神志清楚，有自言自語(yǔ)，言語(yǔ)含糊，對(duì)答切題。考慮不能排除亞胺培南西司他丁中樞毒性，遂將亞胺培南西司他丁換為美羅培南（0.5 g，q 8 h）。9月17日患者T 37.3 ℃，感染較前好轉(zhuǎn)，查體：仍意識(shí)模糊，無(wú)法對(duì)答，時(shí)有輕度嗜睡，偶有胡言亂語(yǔ)，反復(fù)重復(fù)別人所說(shuō)的話，并有躁動(dòng)不安。血常規(guī)：WBC 8.4×109·L-1、PLT 67×109·L-1、N% 81%。肝功能：ALT 19.1 IU·L-1，AST 24.1 IU·L-1，電解質(zhì)K 3.96 mmol·L-1、Na 142.3 mmol·L-1、Cl 102.8 mmol·L-1，考慮患者感染情況較前好轉(zhuǎn)，電解質(zhì)等指標(biāo)恢復(fù)正常，但仍有精神癥狀，為排除藥物因素，停用“替考拉寧、美羅培南、伏立康唑”等藥物，降階梯為“哌拉西林鈉他唑巴坦”繼續(xù)抗感染治療，同時(shí)加用奧氮平片（5 mg，qn）治療。頭顱MRI（2017年9月17日）示：平掃未見(jiàn)異常。9月19日患者病情重，精神差，意識(shí)模糊，言語(yǔ)不清，間斷發(fā)熱最高38 ℃，9月21日查體患者神志清楚，自主睜眼，淡漠，不語(yǔ)，不配合指令，四肢肌張力增高，無(wú)胡言亂語(yǔ)。神經(jīng)內(nèi)科會(huì)診將奧氮平片減量為（2.5 mg，qn）。同時(shí)請(qǐng)臨床藥師會(huì)診，建議行伏立康唑血藥濃度測(cè)定明確精神癥狀原因，測(cè)得其血藥濃度為2.4 μg·mL-1，考慮藥物代謝延遲致患者精神癥狀，建議可密切觀察癥狀，積極對(duì)癥處理。9月25日患者意識(shí)明顯好轉(zhuǎn)，未再出現(xiàn)精神癥狀。9月29日患者意識(shí)恢復(fù)，乏力頭暈等不適等癥狀改善，體溫恢復(fù)正常，恢復(fù)自主進(jìn)食，大小便正常，予以出院。

2 討論

2.1 關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

本例患者因肺癌化療后粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱給予亞胺培南西司他丁、替考拉寧、伏立康唑抗感染治療，用藥后患者出現(xiàn)胡言亂語(yǔ)等精神癥狀，考慮不能排除藥物因素，遂將有可能引起神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的亞胺培南西司他丁更換為美羅培南，換藥后患者仍有嗜睡、胡言亂語(yǔ)癥狀，3 d后因患者感染指標(biāo)較前有所改善，但仍有意識(shí)模糊、精神亢奮等精神癥狀，為排除藥物因素，停用“替考拉寧、美羅培南、伏立康唑”等藥物，調(diào)整為“哌拉西林鈉他唑巴坦”，加用奧氮平片（5 mg，qn）治療。停藥4 d后患者言語(yǔ)不清，多言多語(yǔ)等癥狀較前改善，出現(xiàn)不言不語(yǔ)，不對(duì)答表現(xiàn)，神志清楚，淡漠。行顱腦MRI未見(jiàn)異常，為確定引起精神癥狀的病因，測(cè)伏立康唑血藥濃度為2.4 mg·L-1，患者停藥4 d后精神癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，停藥8 d后精神癥狀逐漸消失。伏立康唑通常絕大多數(shù)藥物活性物質(zhì)（＞94%）在96 h內(nèi)從尿中排除[1]，故在停藥4 d后患者體內(nèi)大多數(shù)的藥物應(yīng)90%以上被基本排出。但該患者停用伏立康唑4 d后，其血藥濃度仍為2.4 mg·L-1，遠(yuǎn)高于該藥正常濃度1～5.5 mg·L-1[2]的10%，根據(jù)伏立康唑在體內(nèi)代謝排泄的過(guò)程，推測(cè)該患者在用藥期間的血藥濃度遠(yuǎn)大于正常值范圍，判斷該患者精神癥狀與藥物濃度升高很可能有關(guān)。應(yīng)用Naranjo計(jì)分推算法判斷：伏立康唑與精神異常發(fā)生時(shí)間順序合理，根據(jù)該算法評(píng)分伏立康唑?yàn)?分，評(píng)價(jià)為很可能相關(guān)。另外美羅培南為碳青霉烯類(lèi)藥物，相較與亞胺培南西司他丁引起精神癥狀的不良反應(yīng)較低，故換藥后也不排除該藥影響，該藥根據(jù)Naranjo評(píng)分美羅培南為3分，判斷為可能有關(guān)。故伏立康唑引起該不良反應(yīng)的可能性較大。

2.2 伏立康唑致精神癥狀的特點(diǎn)

研究發(fā)現(xiàn)伏立康唑引起的精神行為異常與患者年齡、性別、合用質(zhì)子泵抑制劑、CYP2C19基因型無(wú)關(guān)，與其血藥濃度密切相關(guān)，超過(guò)5.83 mg·L-1易出現(xiàn)藥品不良反應(yīng)[3]，伏立康唑的谷濃度與精神異常的發(fā)生率有良好相關(guān)性。戴婷婷等[4]研究表明，當(dāng)患者伏立康唑的谷濃度＞1.5 mg·L-1時(shí)，患者即可出現(xiàn)多夢(mèng)癥狀，當(dāng)伏立康唑的谷濃度＞2.0 mg·L-1，患者即可出現(xiàn)幻覺(jué)癥狀，且幻覺(jué)多夢(mèng)等癥狀只與谷濃度相關(guān)。國(guó)內(nèi)也有報(bào)道在停藥3 d后患者精神癥狀基本消失[5]。Imhof等[6]報(bào)道6例伏立康唑引起精神癥狀，其中4例患者伏立康唑濃度超過(guò)5.7～6.4 mg·L-1。該文章分析伏立康唑可通過(guò)血—腦脊液屏障，過(guò)高的血藥濃度直接提高腦脊液中藥物濃度，這可能是引起精神癥狀的原因，但伏立康唑是否直接或間接影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性或抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放從而導(dǎo)致精神癥狀，還需進(jìn)一步研究。伏立康唑濃度升高引起的不良反應(yīng)，在藥物減量濃度降至正常范圍內(nèi)后，不良反應(yīng)逐漸消失[7]。

2.3 伏立康唑臨床應(yīng)用建議及措施

2.3.1 血藥濃度監(jiān)測(cè) 伏立康唑目前在臨床用于治療真菌感染，特別是曲霉菌感染，由于該藥在體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)個(gè)體差異大，有效血藥濃度范圍窄，通常建議監(jiān)測(cè)谷濃度指導(dǎo)臨床安全用藥[8]。筆者建議在初始使用該藥第5劑前常規(guī)行谷濃度監(jiān)測(cè)，了解患者藥物達(dá)穩(wěn)定態(tài)時(shí)血漿濃度情況；用藥期間：調(diào)整藥物劑量、療效欠佳、出現(xiàn)可疑不良反應(yīng)時(shí)，建議再次行血藥濃度監(jiān)測(cè)[9]。伏立康唑的谷濃度范圍目前各國(guó)尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。日本化學(xué)療法協(xié)會(huì)和日本治療藥物監(jiān)測(cè)協(xié)會(huì)對(duì)伏立康唑監(jiān)測(cè)的指南推薦伏立康唑有效谷濃度≥1～2 mg·L-1[72.4%vs63.1%，P=0.001]，安全的谷濃度≤4～5 mg·L-1。Luong等[10]通過(guò)Meta分析發(fā)現(xiàn)伏立康唑谷濃度在≥1.0～2.2 mg·L-1時(shí)療效增加，谷濃度≥4～6 mg·L-1時(shí)，肝臟毒性風(fēng)險(xiǎn)增加4倍，神經(jīng)毒性增加5.6倍，谷濃度推薦范圍1～6 mg·L-1。Hamada等[11]通過(guò)meta分析發(fā)現(xiàn)伏立康唑谷濃度在≥1 mg·L-1時(shí)療效增加[OR 7.23，95%CI（2.84，18.37），P＜0.000 1]；谷濃度≥4 mg·L-1時(shí)，神經(jīng)毒性增加[OR 3.36, 95%CI（1.84，7.17），P=0.000 2]；谷濃度≥5 mg·L-1時(shí)肝臟毒性發(fā)生率增加[OR 2.23，95%CI（1.12，4.46），P=0.02]，發(fā)生視覺(jué)障礙者血藥濃度高于未發(fā)生者，谷濃度推薦范圍1～4 mg·L-1。我國(guó)的指南推薦谷濃度范圍0.5～5 mg·L-1，因此臨床使用伏立康唑時(shí)需將血藥濃度控制在以上參考范圍0.5～6 mg·L-1內(nèi)，對(duì)于該藥建議常規(guī)實(shí)施血藥濃度監(jiān)測(cè)，以降低該藥不良反應(yīng)的發(fā)生率[12]。

2.3.2 個(gè)體藥代動(dòng)力學(xué)差異與CYP2C19基因多態(tài)性 伏立康唑T1/2約6 h，該藥主要從肝臟P450酶CYP2C19、CYP2C9、CYP3A4代謝，CYP2C19在代謝中具有重要作用[13]，該酶具有基因多態(tài)性，約15%～20%的亞洲人屬于弱代謝者，正常劑量給藥，伏立康唑因代謝減慢，在血液中的濃度就會(huì)升高，濃度超過(guò)藥物的中毒劑量，則產(chǎn)生毒副作用。Pascual等[14]測(cè)定了使用推薦劑量伏立康唑患者的181份血標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)25%的患者谷濃度＜1 mg·L-1，31%的患者治療過(guò)程中谷濃度＞5.5 mg·L-1，只有44%的患者谷濃度落在設(shè)定的1～5.5 mg·L-1濃度范圍內(nèi)，伏立康唑的肝藥酶飽和使其代謝動(dòng)力學(xué)表現(xiàn)出非線性特點(diǎn)。伏立康唑血藥濃度受到CYP2C19基因多態(tài)性影響已被證實(shí)，但CYP2C9基因多態(tài)性對(duì)療效及藥物毒性方面無(wú)顯著性差異。影響伏立康唑血藥濃度的因素很多，如年齡、性別、體重、肝病、藥物相互作用、細(xì)胞色素P450酶的遺傳多態(tài)性等。因此，單憑CYP2C19基因型不足以選擇伏立康唑的維持劑量，并不足以指導(dǎo)臨床決策[15]。因此，亞洲人群更應(yīng)接受血藥濃度監(jiān)測(cè)，有條件時(shí)再行CYP2C19基因檢測(cè)，以期達(dá)到個(gè)體化給藥提高藥物治療的安全性和有效性。

目前伏立康唑血藥濃度監(jiān)測(cè)是較好的預(yù)測(cè)療效和判斷藥品不良反應(yīng)關(guān)系的手段，值得臨床推廣和應(yīng)用，同時(shí)有條件的還可以進(jìn)一步行CYP2C19基因型檢測(cè)，以更好的預(yù)測(cè)藥物在使用過(guò)程的有效性和安全性。