靖金鵬， 張 玥， 王占坤， 劉 壹

下肢靜脈曲張是大隱靜脈、小隱靜脈主干及其屬支的血管擴(kuò)張性疾病，屬于臨床常見病，發(fā)病率高達(dá)25%[1]。其主要臨床表現(xiàn)為淺靜脈的迂曲、擴(kuò)張，隨著病情進(jìn)展，小腿逐漸出現(xiàn)色素沉著、潰瘍等并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患肢的美觀及患者的生活質(zhì)量。目前，靜脈曲張的外科治療主要包括傳統(tǒng)手術(shù)及近年來迅速興起的微創(chuàng)治療術(shù)，如射頻消融閉合術(shù)（radiofrequency ablation，RFA）、激光閉合術(shù)（endovenous laser treatment，EVLT）、微波閉合術(shù)（endovenous microwave ablation，EMA）和泡沫硬化療法等。其中泡沫硬化療法憑借其安全性高、并發(fā)癥少、療效確切等特點(diǎn)得到了廣大醫(yī)生及患者的認(rèn)可[2-3]，且其適用范圍涵蓋了下肢靜脈功能不全臨床分類系統(tǒng)中的C1～C6級(jí)[4-5]。現(xiàn)就泡沫硬化療法的臨床應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 概述

1944年Orbach首次提出泡沫硬化療法的概念，并發(fā)明了“空氣阻滯技術(shù)”，促進(jìn)了泡沫硬化劑的臨床應(yīng)用；2006年4月在“第二屆歐洲泡沫硬化劑療法協(xié)調(diào)會(huì)議”上專家組明確指出泡沫硬化療法是靜脈曲張的確切療法之一[6]；2017年《硬化劑治療下肢靜脈曲張（中國(guó)）專家指導(dǎo)意見（2016）》發(fā)布，詳細(xì)闡述了泡沫硬化療法的相關(guān)問題，如適應(yīng)證、禁忌證、制備方法及使用劑量等。

泡沫硬化劑是一種作用于細(xì)胞膜表面的活性物質(zhì)[7]，種類較多，在我國(guó)聚桂醇和聚多卡醇的應(yīng)用較為廣泛。泡沫硬化療法是指將硬化劑與空氣以一定比例混合后產(chǎn)生的泡沫注入靶靜脈中，使其發(fā)生無菌性炎癥，繼發(fā)血栓形成，阻塞血管，從而使血管閉合的治療方法。其作用機(jī)制是通過泡沫的充盈效應(yīng)增大藥物與血管壁的接觸面積[8]，加之泡沫減緩了藥物在血管內(nèi)的流速，最大程度的造成血管內(nèi)皮損傷，最終使靶靜脈被纖維結(jié)締組織填充閉塞，其臨床療效優(yōu)于液體硬化劑注射療法[9]。

2 泡沫硬化劑的濃度、劑量及質(zhì)量

根據(jù)病變血管的管徑，可以選擇不同濃度的泡沫硬化劑。0.5%的泡沫硬化劑通常應(yīng)用于管徑＜1 mm的毛細(xì)血管、蜘蛛網(wǎng)狀靜脈或交通支靜脈；1%和3%的適用于隱靜脈、穿通支靜脈以及復(fù)發(fā)的曲張靜脈。而在泡沫硬化劑的用量上，每條患肢的安全用量為6～8 mL[6]，總量不超過20 mL[10]。Ceulen等[11]比較1%和3%聚多卡醇的療效，1年后隨訪發(fā)現(xiàn)3%聚多卡醇組大隱靜脈的閉塞率為80.1%，優(yōu)于1%聚多卡醇組的69.5%，但是3%聚多卡醇組術(shù)后血栓性淺靜脈炎、色素沉著的發(fā)生率較高。

泡沫硬化劑制備的泡沫的質(zhì)量受諸多因素的影響，比如推注速度、添加物、溫度等。白逃萍等[12]研究發(fā)現(xiàn)液氣比為1：4時(shí)，魚肝油酸鈉泡沫硬化劑在20 ℃下的最佳推注速度為275 mm/s。Rial等[13]在濃度為3%的聚多卡醇中加入0.2 mL濃度分別為10%（1組）、20%（2組）和30%的甘油（3組），發(fā)現(xiàn)半衰期2組高于1組，3組高于1組和2組，術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生無明顯差異，從而認(rèn)為添加少量甘油可提高泡沫硬化劑的質(zhì)量并且是安全的。此外，Chen等[14]研究發(fā)現(xiàn)在聚多卡醇中加入少量透明質(zhì)酸同樣有助于泡沫硬化劑發(fā)揮其療效。Valenzuela等[15]測(cè)試在不同溫度下不同濃度的十四烷基硫酸鈉和聚多卡醇的穩(wěn)定性，發(fā)現(xiàn)這兩種硬化劑在15 ℃時(shí)表面張力最大，10 ℃時(shí)液體流速最慢，隨著溫度升高泡沫硬化劑表面張力減小，流速增快，穩(wěn)定性減弱。

3 泡沫硬化療法的臨床應(yīng)用

泡沫硬化療法可單獨(dú)應(yīng)用，亦可聯(lián)合其他術(shù)式治療下肢靜脈曲張。

3.1 單純泡沫硬化療法

3.1.1 DSA引導(dǎo)下泡沫硬化療法 鐘醒懷等[16]在DSA引導(dǎo)下注射泡沫硬化劑治療C1～C2級(jí)下肢靜脈曲張患者156例（共218條患肢），治療前C1級(jí)82條，C2級(jí)136條，治療后C0級(jí)172條，C1級(jí)46條，術(shù)后并發(fā)癥靜脈炎發(fā)生4例（2.56%），局部紅腫3例（1.92%），色素沉著5例（3.21%），胸悶、咳嗽4例（2.56%）。宋于生[17]將89例患者分為觀察組45例和對(duì)照組44例，對(duì)照組行常規(guī)剝脫術(shù)，觀察組在DSA引導(dǎo)下注射泡沫硬化劑，發(fā)現(xiàn)觀察組術(shù)后皮下瘀血、硬結(jié)及皮膚麻木等并發(fā)癥的發(fā)生率及治療后24 h的腫瘤壞死因子-α、白介素-6水平均低于對(duì)照組，1年內(nèi)觀察組的復(fù)發(fā)率為13.33%低于對(duì)照組的26.67%。曹萬弘等[18]在DSA引導(dǎo)下應(yīng)用雙針技術(shù)注射泡沫硬化劑閉合大隱靜脈主干及其屬支，以曲張靜脈遠(yuǎn)心端中下1/3處、近心端中上1/3處作為第1、2穿刺點(diǎn)，留置22G（7號(hào)）靜脈套管針，在DSA透視引導(dǎo)下，在第1穿刺點(diǎn)向遠(yuǎn)心端推注硬化劑（正壓），同時(shí)在第2穿刺點(diǎn)連接5 mL注射器回抽（負(fù)壓），出現(xiàn)回流或交通支靜脈顯影時(shí)停止注射。治療后CEAP評(píng)分顯著降低，5例患者大隱靜脈走行處伴輕微疼痛；隨訪3～6個(gè)月，發(fā)現(xiàn)5例患者需要補(bǔ)充治療。術(shù)中兩個(gè)穿刺點(diǎn)同時(shí)注入和回抽，注入點(diǎn)為正壓，回抽點(diǎn)為負(fù)壓，有利于硬化劑在管腔內(nèi)充分彌散，還能有效防止其進(jìn)入深靜脈。DSA在血管造影技術(shù)中已經(jīng)被普遍應(yīng)用，操作簡(jiǎn)單，成像清晰，有助于術(shù)者觀察大隱靜脈的曲張情況，加上實(shí)時(shí)監(jiān)控功能，可準(zhǔn)確控制泡沫硬化劑的注射劑量。

3.1.2 彩超引導(dǎo)下泡沫硬化療法 Baeshko等[19]在超聲引導(dǎo)下注射泡沫硬化劑治療C2～C6級(jí)下肢靜脈曲張患者326例（395條患肢），術(shù)后第6～8天大隱靜脈股段閉塞率為94.9% （375/395），6個(gè)月后隨訪，C2～C6級(jí)的比例明顯下降，5年后大隱靜脈閉塞率為91.9%（68/74）；術(shù)后并發(fā)癥色素沉著106（32.5%）例，淺靜脈炎31（9.5%）例，視覺障礙1（0.08%）例，1個(gè)月時(shí)發(fā)現(xiàn)1例患者發(fā)生下肢深靜脈血栓形成。Kurnicki等[20]定期隨訪在超聲引導(dǎo)下注射濃度為2%的聚多卡醇治療C2～C4a級(jí)的52例下肢靜脈曲張患者，發(fā)現(xiàn)1周和1個(gè)月時(shí)大隱靜脈完全閉塞率為100%，3、6、12個(gè)月時(shí)分別為90%、77%、73%；1個(gè)月時(shí)血栓性淺靜脈炎發(fā)生11例（21%），更長(zhǎng)時(shí)間后9例（11%）患者發(fā)生色素沉著，1年后色素沉著現(xiàn)象幾乎消失。Lam等[21]比較超聲引導(dǎo)下泡沫硬化療法和大隱靜脈高位結(jié)扎并剝脫術(shù)（high ligation and stripping，HL/S）的臨床療效，隨訪發(fā)現(xiàn)，2年后硬化劑組與傳統(tǒng)手術(shù)組的靜脈臨床嚴(yán)重程度評(píng)分分別為1.7和1.9，8年后達(dá)到了5.4和4.6，表明泡沫硬化劑的長(zhǎng)期療效不及傳統(tǒng)手術(shù)。此外，在超聲引導(dǎo)下注射泡沫硬化劑閉合穿通支靜脈治療復(fù)發(fā)的下肢靜脈曲張患者亦取得了顯著療效[22]。在超聲引導(dǎo)下操作者能直接動(dòng)態(tài)觀察到泡沫在血管內(nèi)充盈的速度和范圍，并可用探頭壓迫穿通支入口防止硬化劑進(jìn)入，同時(shí)能向遠(yuǎn)端擠壓泡沫，協(xié)助硬化劑擴(kuò)散，從而增強(qiáng)了治療的可控性和靶向性，同時(shí)超聲無創(chuàng)、可反復(fù)操作，但彩超引導(dǎo)需要有經(jīng)驗(yàn)的彩超醫(yī)師配合。

3.2 淺靜脈手術(shù)聯(lián)合泡沫硬化療法 王劍等[23]將80例下肢靜脈曲張患者隨機(jī)分為A組與B組，A組行大隱靜脈高位結(jié)扎術(shù)（high ligation，HL）+泡沫硬化療法，B組行HL+RFA，A組與B組的臨床有效率分別高達(dá)95%和97.5%，證明療效確切；A組的手術(shù)時(shí)間和疼痛得分均優(yōu)于B組，但A組的并發(fā)癥（包括血栓性淺靜脈炎、血腫、瘀斑、隱神經(jīng)損傷、發(fā)熱和切口感染）總發(fā)生率為32.5%，明顯高于B組的12.5%。Zhao等[24]將C2～C6級(jí)的138例患者（153條患肢）分為A組60例和B組78例，A組采用大隱靜脈高位結(jié)扎并剝脫術(shù)（high ligation and and stripping，HL/S），B組在A組基礎(chǔ)上聯(lián)合1%聚桂醇泡沫硬化劑注射治療屬支曲張靜脈，結(jié)果發(fā)現(xiàn)B組較A組手術(shù)時(shí)間短，術(shù)中出血量少，住院時(shí)間短；6個(gè)月時(shí)復(fù)發(fā)人數(shù)A組17例，B組33例。臨床其他研究[25-26]亦證實(shí)相對(duì)于HL/S，聯(lián)合泡沫硬化療法可縮短住院時(shí)間，減少術(shù)中出血量。Ran等[27]比較單純泡沫硬化療法與HL/S+泡沫硬化療法的臨床療效，首次治療后兩組的療效無明顯差別（屬支未完全閉塞率均為10%），2次治療后未再發(fā)生屬支再通；術(shù)后兩組輕度靜脈炎與局部色素沉著的發(fā)生率分別為10%、20%和8%、10%。寧建功[28]將104例患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組各52例，對(duì)照組行HL/S，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合泡沫硬化療法，術(shù)后2周疼痛評(píng)分觀察組低于對(duì)照組，觀察組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為5.77%（3/52），明顯低于對(duì)照組的19.23%（10/52），聯(lián)合泡沫硬化療法可減少傳統(tǒng)手術(shù)帶來的創(chuàng)傷及疼痛感，又能降低并發(fā)癥的發(fā)生率。此外，聯(lián)合泡沫硬化療法能顯著減少外周血循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞計(jì)數(shù)，降低內(nèi)皮素表達(dá)，并提高一氧化碳水平[29]。HL/S雖長(zhǎng)期療效確切，但手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)、患者痛苦大、切口多及對(duì)患肢損傷較大，故越來越多的患者選擇輔以泡沫硬化療法。

3.3 腔內(nèi)熱閉合術(shù)聯(lián)合泡沫硬化療法

3.3.1 EVLA+泡沫硬化療法 Liu等[30]應(yīng)用EVLA+泡沫硬化療法治療C2～C6級(jí)的下肢靜脈曲張患者140例 （186條患肢），1周時(shí)5條患肢仍可見大隱靜脈主干血液信號(hào)，第1、3及6個(gè)月隨訪時(shí)所有患肢主干均未見回流信號(hào)，第1周、1個(gè)月、3個(gè)月和第6個(gè)月時(shí)患肢出現(xiàn)側(cè)支回流信號(hào)的數(shù)量為17、8、3和0條；C6級(jí)患者的潰瘍?cè)?個(gè)月內(nèi)均愈合；6個(gè)月時(shí)仍有6條患肢殘留色素沉著；局部血腫和隱靜脈損傷經(jīng)治療后全部愈合。徐清華等[31]將65例（74條患肢）下肢靜脈曲張患者分為微創(chuàng)手術(shù)組32例（37條患肢）和傳統(tǒng)手術(shù)組33例（37條患肢），微創(chuàng)治療組泡沫硬化劑輔助治療細(xì)小曲張靜脈，術(shù)后微創(chuàng)組發(fā)生皮下瘀斑硬結(jié)、皮膚感覺障礙較對(duì)照組少，術(shù)后3個(gè)月微創(chuàng)組生活質(zhì)量和靜脈臨床嚴(yán)重程度評(píng)分均優(yōu)于對(duì)照組。李德江等[32]將146例大隱靜脈曲張（C2～C4級(jí)）患者隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組各73例，對(duì)照組腔內(nèi)激光閉合大隱靜脈主干，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合泡沫硬化劑治療側(cè)支，發(fā)現(xiàn)觀察組較對(duì)照組出血量少、切口少、手術(shù)時(shí)間短及疼痛評(píng)分優(yōu)于對(duì)照組，并發(fā)癥發(fā)生率觀察組5.48%低于對(duì)照組17.81%。這與毛國(guó)旭等[33]研究結(jié)論相一致。EVLA+泡沫硬化療法效果肯定，不僅能避免術(shù)中切口過多的問題，減少術(shù)中出血量，縮短手術(shù)時(shí)間，減輕術(shù)后疼痛，還可降低并發(fā)癥的發(fā)生率。此外，郭訓(xùn)海等[34]研究表明EVLA+泡沫硬化療法，可抑制炎癥因子的釋放。該聯(lián)合術(shù)式具備近期療效好、術(shù)后恢復(fù)快等優(yōu)點(diǎn)，微創(chuàng)優(yōu)勢(shì)明顯。

3.3.2 RFA+泡沫硬化療法 RFA治療下肢靜脈曲張是歐美國(guó)家各大指南推薦的一線治療方案[35]，閉合大隱靜脈主干的長(zhǎng)期療效值得肯定[36]，但對(duì)于治療細(xì)小的淺表靜脈及迂曲的靜脈團(tuán)塊效果有限[37]。陳誠(chéng)等[38]將120例患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組各60例，觀察組射頻閉合大隱靜脈主干，輔以泡沫硬化劑治療側(cè)支曲張靜脈，對(duì)照組采用HL/S，結(jié)果顯示觀察組與對(duì)照組相比住院時(shí)間短、術(shù)后24小時(shí)疼痛較輕及并發(fā)癥少，術(shù)后1年兩組患者的復(fù)發(fā)率及大隱靜脈主干閉塞率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，從而認(rèn)為RFA+泡沫硬化療法是治療靜脈曲張的有效手術(shù)方法，可替代部分傳統(tǒng)手術(shù)。李孝成等[39]將60例大隱靜脈曲張患者隨機(jī)分為觀察組與對(duì)照組各30例，對(duì)照組行單純泡沫硬化療法，觀察組行RFA+泡沫硬化療法，術(shù)后第3、6個(gè)月時(shí)靜脈臨床嚴(yán)重程度評(píng)分和生活質(zhì)量評(píng)分觀察組均優(yōu)于對(duì)照組。在超聲引導(dǎo)下行RFA+泡沫硬化療法及點(diǎn)狀剝脫術(shù)，與HL/S+泡沫硬化療法相比，可明顯減少并發(fā)癥的發(fā)生，加快患者術(shù)后康復(fù)[40]。

3.3.3 EMA+泡沫硬化療法 何利民等[41]采用微波閉合大隱靜脈主干，點(diǎn)狀剝脫及泡沫硬化劑注射治療小腿段主干、屬支及交通支的方法治療下肢靜脈曲張患者86例（106條），術(shù)后2周3條肢體大隱靜脈主干見皮下血腫及感壓痛，5例患者發(fā)生局部靜脈炎；1年隨訪發(fā)現(xiàn)曲張靜脈閉合良好，未發(fā)生隱靜脈損傷、深靜脈血栓形成及肺栓塞。EMA+泡沫硬化療法微創(chuàng)且安全有效。鄭祥堅(jiān)等[42]比較三種術(shù)式治療下肢靜脈曲張的臨床療效，具體方式：微波（主干）＋泡沫硬化劑（屬支）治療（A組，56條肢體），微波（主干＋屬支）治療（B組，55條肢體），泡沫硬化劑（主干＋屬支）治療（C組，53條肢體）。術(shù)后1年隨訪，A組肢體麻木、皮膚灼傷、皮下瘀血發(fā)生率較A、C組高，A、B組患者大隱靜脈未發(fā)生再通，C組大隱靜脈再通數(shù)為11例，A組皮膚灼傷、皮下瘀血發(fā)生率顯著低于B組。EMA+泡沫硬化療法治療下肢靜脈曲張，能夠減少肢體麻木、皮膚損傷等并發(fā)癥的發(fā)生率，提高患者的近中期療效，降低術(shù)后復(fù)發(fā)率。

腔內(nèi)熱閉合術(shù)均是通過在病變血管內(nèi)釋放熱能量，使管腔收縮并迅速纖維化，從而達(dá)到閉合的目的。此類新技術(shù)創(chuàng)傷小、操作便捷及恢復(fù)快，但也存在皮膚灼傷、皮下硬結(jié)、淺靜脈血栓以及隱神經(jīng)損傷等并發(fā)癥，聯(lián)合泡沫硬化療法可降低并發(fā)癥的發(fā)生率，彌補(bǔ)腔內(nèi)熱閉合術(shù)治療迂曲的細(xì)小靜脈操作難度較大的缺點(diǎn)。

4 總結(jié)及展望

目前，我國(guó)的各地經(jīng)濟(jì)和醫(yī)療水平的不平衡，以及國(guó)內(nèi)患者就診時(shí)的較高慢性靜脈病變CEAP分級(jí)，改良的傳統(tǒng)手術(shù)還將會(huì)是主流術(shù)式并長(zhǎng)期存在，且逐步趨向微創(chuàng)化，腔內(nèi)治療術(shù)將是現(xiàn)在及以后治療下肢靜脈曲張的主要方向。其中泡沫硬化療法憑借其微創(chuàng)、痛苦小及操作簡(jiǎn)單的優(yōu)點(diǎn)，近年來在國(guó)內(nèi)得到了廣泛應(yīng)用。泡沫硬化劑種類繁多，濃度亦有不同，醫(yī)師應(yīng)在遵循指南的基礎(chǔ)上根據(jù)經(jīng)驗(yàn)選擇最合適的硬化劑種類、濃度、注射劑量及決定是否加入添加物等，做到個(gè)體化治療。就短期臨床療效而言，目前報(bào)道較多且效果可觀，但尚缺乏對(duì)長(zhǎng)期療效的隨訪觀察以及大樣本多中心的臨床研究報(bào)道。相信隨著技術(shù)的發(fā)展，泡沫硬化療法會(huì)逐漸完善，在靜脈曲張的治療中發(fā)揮出更加重要的作用。