張 鵬，張年榮，謝紫潔，余開湖,2**

(1.湖北科技學(xué)院藥學(xué)院，湖北 咸寧 437100；2.湖北科技學(xué)院附屬第一醫(yī)院)

糖尿病(DM)是一組由環(huán)境因素和遺傳因素相互作用，胰島素分泌絕對或相對不足引起的臨床綜合征。近幾年來，隨著社會發(fā)展和生活水平的提高，糖尿病的患病率逐年上升。糖尿病足(DF)是糖尿病患者病肢體遠端血管、神經(jīng)病變等因素導(dǎo)致的嚴重慢性并發(fā)癥之一[1]，糖尿病患者在其一生之中發(fā)生糖尿病足的概率在25%左右[2]。糖尿病足的高截肢率和致死率給患者個人、家庭及社會帶來了沉重的負擔(dān)，已經(jīng)成為一個全球性重大公共衛(wèi)生問題。

對于糖尿病足的發(fā)病機制較為復(fù)雜，尚未完全明了，但目前一般認為糖尿病足發(fā)生的基礎(chǔ)因素是外周血管病變和外周神經(jīng)病變[3]?；颊唧w內(nèi)持續(xù)的高糖高脂狀態(tài)，導(dǎo)致毛細血管阻塞、基底膜增厚、小動脈透明質(zhì)增多等一系列推動動脈粥樣硬化(AS)發(fā)展的微循環(huán)障礙，同時糖尿病病理條件下發(fā)生的氧化應(yīng)激(OS)同樣會誘發(fā)多元醇通路障礙、晚期糖基化終產(chǎn)物(AGEs)形成等一系列與糖尿病血管和神經(jīng)病變密切相關(guān)的途徑，這些異常代謝相互作用，使患者下肢血管與神經(jīng)受損，促進糖尿病足的發(fā)生發(fā)展。本文從影響糖尿病足發(fā)生發(fā)展的異常代謝方面入手，對糖尿病足的發(fā)病機制及研究進展進行綜述，為糖尿病足的診療及深入研究提供基礎(chǔ)。

1 多元醇通路的激活

糖尿病患者體內(nèi)的持續(xù)高血糖狀態(tài)啟動了多元醇通路代謝的活化，使醛糖還原酶(AR)活性增強，中間產(chǎn)物山梨醇、果糖等物質(zhì)過量累積，使神經(jīng)組織內(nèi)滲透壓升高，導(dǎo)致神經(jīng)髓鞘及軸突的損傷[4]，過量的山梨醇和果糖等產(chǎn)物過量蓄積，使肌醇和谷胱甘肽含量大幅降低，NA+-K+-ATP酶活性降低，導(dǎo)致細胞組織供能和供氧能力降低、血管內(nèi)皮細胞受損，極大的推動了糖尿病足的病程發(fā)展，多元醇通路的關(guān)鍵限速酶是醛糖還原酶，有研究表明：AR參與了如動脈粥樣硬化、血管再狹窄、心肌缺血、血管炎等多種血管類疾病[5]，而作為多元醇通路的關(guān)鍵限速酶AR，抑制其表達可以有效地改善糖尿病多元醇的代謝紊亂，并糾正神經(jīng)組織中的一些結(jié)構(gòu)和功能的異常，改善神經(jīng)傳導(dǎo)速度并防止軸突變性和軸膠質(zhì)分離，減少山梨醇的堆積，降低細胞滲透性損傷起到對糖尿病足患者下肢血管和神經(jīng)的保護作用[6]。另外高血糖導(dǎo)致的多元醇通路活化，會使神經(jīng)生長因子(NGF)合成減少，NGF是神經(jīng)元細胞所必需的的調(diào)節(jié)因子，對外周神經(jīng)的生長發(fā)育、營養(yǎng)代謝及組織修復(fù)方面有著重要的生物學(xué)功能，缺乏NGF會使神經(jīng)微管合成減少，導(dǎo)致神經(jīng)軸突再生受損，營養(yǎng)供給發(fā)生障礙，嚴重時會促使細胞凋亡[7-8]。 有研究發(fā)現(xiàn)，利用小鼠頜下腺組織提取的與人NGF具有高度同源性的鼠NGF，可有效提高患者正中神經(jīng)與脛總神經(jīng)傳導(dǎo)的速度[9]，使患者外周神經(jīng)病變有所改善，對下肢神經(jīng)有較明顯的保護作用。

2 晚期糖化終產(chǎn)物(AGEs)增多

AGEs是蛋白質(zhì)、氨基酸或脂類等物質(zhì)的游離氨基基團與糖的醛基基團在非酶催化的反應(yīng)條件下，經(jīng)過一系列氧化、糖基化途徑，生成穩(wěn)定的交叉狀大分子物質(zhì)。有研究表明AGEs參與包括糖尿病、動脈粥樣硬化、尿毒癥和阿茲海默癥等多種疾病病程的發(fā)生發(fā)展[10]。有研究表明AGEs對胰島β細胞的毒性作用比高糖更強，且作用時間更久，是糖尿病及其并發(fā)癥發(fā)生、發(fā)展和病情惡化的重要原因之一[11]。AGEs參與糖尿病足病程發(fā)展主要通過三個方面：

2.1 直接損傷胰島β細胞

三磷酸腺苷(ATP)在胰島素分泌過程中有著極其重要的作用，當(dāng)ATP含量較少時，胰島素分泌量也會隨之減少。有研究發(fā)現(xiàn)，AGEs可阻斷細胞色素C的氧化，使ATP合成減少，胰島素分泌量也隨之減少[12]。此外還有研究證明，AGEs可抑制凋亡基因Bcl-2和激活促凋亡基因caspase-9的表達，引起線粒體功能失調(diào)，使胰島β細胞發(fā)生凋亡[13]。以上報道證明了AGEs可直接作用于胰島β細胞，促使胰島β細胞發(fā)生凋亡，導(dǎo)致胰島素合成與分泌功能失調(diào)，加重糖尿病及其并發(fā)癥的病程發(fā)展。

2.2 AGEs與其特異性受體結(jié)合

晚期糖基化終產(chǎn)物受體(RAGE)是體內(nèi)與AGEs特異性結(jié)合的蛋白。AGEs和RAGE結(jié)合后，會產(chǎn)生一系列包括AKT、JAK/STAT、SAPK/JNK、MAPK、TGF-β-Smad和caspase-3/7等一類促氧化應(yīng)激、促凝血、促炎癥、促凋亡反應(yīng)[14]。引起大量促炎細胞因子和活性氧產(chǎn)生，導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，血管腔變狹窄，繼而使神經(jīng)細胞缺血、缺氧，最終引起細胞損傷、凋亡[15]。有研究發(fā)現(xiàn)糖尿病高血糖病理條件下，RAGE蛋白上調(diào)，使得AGEs大量積累，與糖尿病足的病程進展密切相關(guān)。而對RAGE進行抑制 ，可明顯減少胰島β細胞凋亡和氧化應(yīng)激反應(yīng)生成的活性氧[16]。目前已有研究發(fā)現(xiàn)吡多胺、二甲雙胍和阿卡波糖等對AGEs或RAGE有顯著的抑制作用，可明顯減少AGEs的積累、阻斷二者的相互結(jié)合，減輕其進一步發(fā)生的氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)，是目前保護胰島β細胞及糖尿病足發(fā)展惡化的重要手段[17]。

2.3 AGEs與細胞外基質(zhì)蛋白交聯(lián)

AGEs在整個基質(zhì)中形成，通過共價鍵和機體內(nèi)的蛋白質(zhì)結(jié)合交聯(lián)，影響其結(jié)構(gòu)，從而引起生理生化性質(zhì)及生物學(xué)效應(yīng)的改變[18]。如AGEs與血紅蛋白結(jié)合交聯(lián)，會使其氧親和力大幅下降，氧合血紅蛋白的比例隨之大量減少，在外周組織中氧解離能力也有很大程度下降，加劇了外周組織細胞的缺氧狀態(tài)，這種非缺血性的、非肺源性損傷被認為是糖尿病足病程發(fā)展的重要原因。AGEs與Ⅰ型膠原蛋白發(fā)生結(jié)合交聯(lián)，細胞外基質(zhì)面積會增加，造成血管硬度增加、血管壁增厚、彈性下降，大大促進了動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展，對血管內(nèi)皮細胞結(jié)構(gòu)和功能造成損傷[19]。

3 氧化應(yīng)激反應(yīng)

氧化應(yīng)激是指機體的組織或者細胞氧自由基的生成與消除兩者失衡，導(dǎo)致組織或細胞內(nèi)活性氧過度生成，導(dǎo)致氧化損傷的過程。大量研究表明，氧化應(yīng)激與動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[20]。動脈粥樣硬化是以動脈內(nèi)膜脂質(zhì)和復(fù)合糖類沉積為特征的，導(dǎo)致血管壁變厚變硬、管腔狹窄的血管類病變，能引起冠心病、腦卒中、缺血性心肌梗死和下肢動脈硬化閉塞等許多致死性血管類疾病[21]。糖尿病患者體內(nèi)高血脂造成的脂毒性損傷會導(dǎo)致游離脂肪酸以甘油三酯形式堆積，發(fā)生血管內(nèi)皮損傷及代謝紊亂等后果，促進了動脈粥樣硬化斑塊的形成[22]，糖尿病足作為累及下肢血管的糖尿病慢性并發(fā)癥之一，同樣也是全身動脈硬化的標(biāo)志之一，動脈粥樣硬化推動糖尿病足病程發(fā)展，發(fā)展到后期，會發(fā)生截肢甚至死亡等嚴重不良后果[23]。有研究發(fā)現(xiàn)，在發(fā)生動脈粥樣硬化時，血管內(nèi)皮細胞受損、發(fā)生炎癥反應(yīng)，使內(nèi)皮細胞型NO合成酶(eNOS)活性降低[24]。eNOS調(diào)節(jié)人體內(nèi)NO的合成，人體內(nèi)NO是血管系統(tǒng)中的關(guān)鍵信號傳導(dǎo)分子，具有刺激胰島素分泌、增加胰島素敏感性、調(diào)節(jié)氧化炎癥反應(yīng)、保護內(nèi)皮細胞等多種作用。研究發(fā)現(xiàn)，eNOS 的表達下調(diào)參與了糖尿病下肢血管病變及糖尿病足的發(fā)生發(fā)展[25]。內(nèi)源性生物活性多肽脂聯(lián)素(APM1)和鈣粘蛋白T-cadherin(T-cad)等蛋白對NO的活性及其生物利用度均有調(diào)控作用，有研究表明，2型糖尿病合并大血管病變患者血清中的脂聯(lián)素水平明顯比無大血管病變者低[26]，T-cad表達不足會引起NO生物活性下降[27]，加快動脈粥樣硬化的病程，使糖尿病足病情惡化。

氧化應(yīng)激對血管內(nèi)皮和神經(jīng)細胞造成損傷的機制十分復(fù)雜，目前認為糖尿病病理狀態(tài)下高濃度血糖和血脂水平抑制線粒體電子傳遞鏈，而導(dǎo)致線粒體生成大量活性氧簇(ROS)是氧化應(yīng)激損傷的關(guān)鍵。ROS可直接氧化損傷血管內(nèi)皮和神經(jīng)細胞，也可激活多元醇通路、誘導(dǎo)AGEs積累等使細胞組織受損。減少患者體內(nèi)ROS的生成是糖尿病足治療和預(yù)后的關(guān)鍵。線粒體自噬是一種選擇性清除功能失調(diào)線粒體的細胞自我修復(fù)過程[28]。有研究發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的溶酶體和線粒體的功能障礙，在發(fā)生線粒體自噬后，得到了修復(fù)，細胞的凋亡明顯減少[29]。在一項針對糖尿病大鼠內(nèi)皮細胞的研究中發(fā)現(xiàn)，線粒體自噬經(jīng)典通路pink1/parkin 介導(dǎo)的線粒體自噬可明顯改善內(nèi)皮細胞線粒體功能障礙，并顯著降低內(nèi)皮細胞的凋亡[30]。線粒體自噬清除受損多余的線粒體、有維持內(nèi)皮細胞完整性、改善活性氧損傷的作用，除了pink1/parkin通路外，目前還發(fā)現(xiàn)NIX/BNIP3以及FUNDC1等對線粒體自噬也有調(diào)節(jié)作用[31-32]。對于線粒體自噬保護糖尿病足下肢血管內(nèi)皮細胞的作用值得深入研究。

4 結(jié) 語

隨著社會經(jīng)濟發(fā)展、生活方式的改變和生活水平的提高，糖尿病已成為全球最主要的代謝性疾病之一。而糖尿病足則是糖尿病最嚴重的慢性并發(fā)癥，糖尿病足患者截肢率高，嚴重威脅患者生命健康。隨著糖尿病足發(fā)病機制的研究，多元醇通路的激活、AGEs的積累、氧化應(yīng)激反應(yīng)等代謝異常對糖尿病足發(fā)生發(fā)展有顯著的推動作用，但糖尿病足發(fā)病機制十分復(fù)雜，具體機制還有待深入研究。對糖尿病足發(fā)病機制及其危險因素的進一步闡釋，并針對其機制進行適當(dāng)干預(yù)，將大大改善患者糖尿病足的發(fā)生發(fā)展，減輕患者痛苦和經(jīng)濟負擔(dān)，節(jié)約大量社會醫(yī)療資源。