周 躍，周燕紅**

(1.咸寧愛(ài)爾眼科醫(yī)院/湖北科技學(xué)院附屬眼科醫(yī)院，湖北 咸寧 437000；2.湖北科技學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院)

糖尿病是一種常見(jiàn)的內(nèi)分泌疾病，時(shí)刻影響著患者的生活質(zhì)量與身體健康。糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR) 作為糖尿病常見(jiàn)的微血管并發(fā)癥，成為成年患者視力喪失的常見(jiàn)病因，也是長(zhǎng)期患病的糖尿患者在眼部的臨床具體表現(xiàn)，有數(shù)據(jù)表明全球有超9 300萬(wàn)人患有DR，其中就有1 700萬(wàn)人患增殖性DR(proliferative DR，PDR)，2800萬(wàn)人因患有DR導(dǎo)致視力受到威脅[1]。隨著我國(guó)人民生活水平的提高，因糖尿病所致的視網(wǎng)膜病變發(fā)生率也逐年增加， DR正成為我國(guó)面臨的巨大的公共衛(wèi)生問(wèn)題[2]。因此，如何有效預(yù)防和治療DR，已成為我國(guó)眼科疾病研究面臨的巨大挑戰(zhàn)。

近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，5-FU對(duì)視網(wǎng)膜病變具有一定治療作用。本文綜述近年來(lái)糖尿病視網(wǎng)膜病變的治療進(jìn)展，以及5-FU在該病的應(yīng)用進(jìn)展，旨在為5-FU可能用于治療糖尿病視網(wǎng)膜病變提供參考。

1 糖尿病視網(wǎng)膜病變

DR是糖尿病患者眼部的常見(jiàn)疾病，該病主要以是否存在視網(wǎng)膜新生血管分為兩種類(lèi)型：非增殖期DR(nonproliferative diabetic retinopathy,NPDR)與PDR。NPDR會(huì)導(dǎo)致動(dòng)脈瘤形成、棉絮狀滲出、硬性滲出的發(fā)生以及視網(wǎng)膜循環(huán)的其他異常；PDR主要導(dǎo)致增殖膜及新生血管形成、玻璃體積血、牽拉性視網(wǎng)膜脫離的情況[3]。眼部新生血管最常見(jiàn)于虹膜、視網(wǎng)膜、視神經(jīng)，即使經(jīng)過(guò)治療，也會(huì)對(duì)視力構(gòu)成極大威脅。其中以PDR危害性更大，會(huì)造成糖尿病患者視力的嚴(yán)重喪失。DR的病理機(jī)制較為復(fù)雜，目前已經(jīng)提出了幾種生物學(xué)途徑將高血糖與微血管并發(fā)癥聯(lián)系起來(lái)，包括多元醇的代謝積累、蛋白激酶C的激活、晚期糖基化終產(chǎn)物等糖代謝途徑，此外還有細(xì)胞的氧化應(yīng)激損傷、細(xì)胞因子的作用。這些通路通過(guò)對(duì)細(xì)胞代謝、信號(hào)和生長(zhǎng)因子的影響來(lái)調(diào)節(jié)疾病過(guò)程，最終導(dǎo)致微血管損傷的發(fā)展，毛細(xì)血管通透性增加，血管阻塞，以至于最后的高血糖[4]。研究認(rèn)為引起DR與糖尿病其他并發(fā)癥發(fā)生的主要原因是由于長(zhǎng)期處于高血糖狀態(tài)，其次也受家族遺傳、環(huán)境因素、個(gè)體差異等影響[5]。高血糖誘導(dǎo)的損傷可通過(guò)多種代謝途徑完成，例如損傷視網(wǎng)膜毛細(xì)血管、使視網(wǎng)膜周細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致毛細(xì)血管交換失常、局部缺血和滲漏等[6]。研究表明血壓、脂肪的管理及血糖控制不僅是長(zhǎng)期生存的基礎(chǔ)，也是防止眼疾惡化的基礎(chǔ)，可以有效降低DR的發(fā)病和進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。

目前DR的經(jīng)典治療方式主要采用激光治療、手術(shù)治療，此外加以藥物治療、基因治療等輔助。激光治療本身存在一定的風(fēng)險(xiǎn)性，存在包括旁中心暗點(diǎn)形成、黃斑中心凹誤傷、視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜新生血管的生成、視網(wǎng)膜下纖維化以及脈絡(luò)膜吻合等問(wèn)題。手術(shù)治療多采用玻璃體切割術(shù)，存在其手術(shù)難度大、對(duì)患者的創(chuàng)傷大等問(wèn)題[2]。在DR的藥物治療中，主要包含改善微循環(huán)及血液流變的藥物；針對(duì)發(fā)病機(jī)制的藥物(如糖基化終末產(chǎn)物抑制劑、抗氧化應(yīng)激藥物、蛋白激酶C抑制劑、腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑)；以及抗新生血管藥物VEGF抑制劑等。DR的藥物開(kāi)發(fā)也主要圍繞以上藥理途徑開(kāi)展，目前已進(jìn)行RCT的藥物就包括血管穩(wěn)定劑羥苯磺酸鈣、蛋白酶C抑制藥蘆布妥林(ruboxistaurin)、醛糖還原酶抑制藥索比尼爾(sorbinil)、生長(zhǎng)抑素抑制藥奧曲肽等[7]。近年來(lái)，基因治療作為一種新型治療方法，可利用基因置換、基因修飾、基因滅活等手段，將病患體內(nèi)缺陷基因的核苷酸序列用正常的進(jìn)行替換，從而達(dá)到治療目的，相對(duì)長(zhǎng)效、副作用較小，但由于基因治療存在載體的不安全性、不穩(wěn)定性及脫靶效應(yīng)引發(fā)的不良反應(yīng)，多數(shù)依舊停留在實(shí)驗(yàn)室階段，技術(shù)還不夠成熟[8]。

2 5-氟尿嘧啶的作用機(jī)制及藥理活性

5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil，5-FU)是一種經(jīng)典型的抗腫瘤代謝藥物,也是全球第三大常用的治療實(shí)體惡性腫瘤的化療藥物[9]。5-FU的主要作用機(jī)制是干擾 DNA合成與mRNA翻譯。5-FU在體內(nèi)經(jīng)過(guò)核糖基化、磷?；冗^(guò)程轉(zhuǎn)化為5-氟脫氧尿嘧啶核苷酸，能夠抑制胸苷酸合成酶(TS)的活性，使脫氧嘧啶核苷酸無(wú)法轉(zhuǎn)化為胸腺嘧啶核苷酸，最終達(dá)到干擾DNA生物大分子的合成，發(fā)揮細(xì)胞毒性作用[10]。此外，對(duì)5-FU類(lèi)藥物的抗癌機(jī)制的最新研究發(fā)現(xiàn)，認(rèn)為5-FU類(lèi)藥物還可以通過(guò)死亡受體途徑、線粒體途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡發(fā)揮抗癌作用，通過(guò)增加ROS含量促進(jìn)細(xì)胞凋亡，同時(shí)抗癌效果也通過(guò)錯(cuò)配修復(fù)(MMR)系統(tǒng)、NADPH-細(xì)胞色素P450還原酶(P450R)、PKC-δ等因素發(fā)揮重要作用[11]。5-FU抗腫瘤活性的方法包括降低其自身降解，增加其活性，或者增加代謝產(chǎn)物FdUMP與TS的結(jié)合能力，它在細(xì)胞會(huì)被轉(zhuǎn)化成幾種活性代謝物質(zhì),單磷酸氟脫氧尿苷(FdUMP)、三磷酸氟脫氧尿苷(FdUTP)、三磷酸氟尿苷(FUTP),這些代謝物質(zhì)會(huì)干擾RNA合成抑制TS活性[12]。有研究發(fā)現(xiàn)DNA微陣列技術(shù)在預(yù)測(cè)癌細(xì)胞對(duì)包括5-FU在內(nèi)的化療治療有效性方面有潛力[13]。

目前5-FU作為腫瘤化療藥，單獨(dú)或者與其他治療藥物組合使用已經(jīng)被廣泛用于結(jié)直腸癌、乳腺癌、肝癌、食道癌等眾多癌癥的治療當(dāng)中，但基于多藥耐藥和劑量限制的細(xì)胞毒性，在臨床上的抗癌效果有限[14]。

3 5-FU與糖尿病視網(wǎng)膜病變

視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞(retinal pigment epithelium,RPE)與DR的發(fā)生發(fā)展關(guān)系緊密，研究表明RPE的損傷和增殖，常與DR的發(fā)生發(fā)展有著密不可分的關(guān)系[15]。RPE是位于神經(jīng)視網(wǎng)膜下的細(xì)胞單層，其關(guān)鍵功能在于支持上部的感光細(xì)胞，以及調(diào)節(jié)血液在視網(wǎng)膜屏障上的轉(zhuǎn)運(yùn)[16]，調(diào)控視網(wǎng)膜間隙的液體和營(yíng)養(yǎng)；視色素的合成與再生；調(diào)節(jié)細(xì)胞電平衡和吸光；吞噬光感受器外層，修復(fù)、再生和維持光感受器細(xì)胞以及維持視網(wǎng)膜的附著[17]。RPE細(xì)胞是視網(wǎng)膜中常被研究的細(xì)胞，在特定的狀態(tài)下可以分化、分裂，對(duì)視網(wǎng)膜外層的內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定有著十分重要的作用，也是維持光感受器功能的重要組織。視網(wǎng)膜色素上皮在人類(lèi)發(fā)育早期形成，隨后保持休眠狀態(tài)，在正常生活中進(jìn)行最小限度的增殖，但是視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞增殖可在疾病狀態(tài)下被激活[16]。因此，通過(guò)研究RPE細(xì)胞的損傷及增殖機(jī)制可以有效探尋糖尿病視網(wǎng)膜疾病的病理機(jī)制。

視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞是光感受器功能和形成視網(wǎng)膜血屏障所必需的單層細(xì)胞。RPE和視網(wǎng)膜神經(jīng)元具有相同的起源和極化的細(xì)胞結(jié)構(gòu)。研究表明，5-FU可能誘導(dǎo)RPE細(xì)胞的增殖或者凋亡，發(fā)揮對(duì)視網(wǎng)膜相關(guān)疾病的治療作用。順鉑聯(lián)合5-FU會(huì)導(dǎo)致ARPE19細(xì)胞中活性氧(ROS)的過(guò)度生成，通過(guò)細(xì)胞膜有效降低視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞的存活率，并以劑量和時(shí)間依賴的方式誘導(dǎo)細(xì)胞壞死和凋亡，造成ARPE19細(xì)胞中DNA損傷，特別是錯(cuò)配和雙鏈斷裂的修復(fù)[18]。Tung等[19]研究發(fā)現(xiàn)5-FU和地塞米松(DEX)對(duì)體外RPE細(xì)胞增殖具有抑制作用，當(dāng)DEX濃度為200μg/mL時(shí)會(huì)產(chǎn)生累加抑制作用。通過(guò)對(duì)外周RPE細(xì)胞的研究，發(fā)現(xiàn)抗代謝物5-FU的前藥懸浮在硅油中的方式，可抑制RPE細(xì)胞的增殖，該硅油用作治療增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變(PVR)[20]。

4 結(jié) 語(yǔ)

近年來(lái)，隨著糖尿病在全球的流行，DR是影響該病視力損害的主要原因，由此帶來(lái)了巨大的社會(huì)公共負(fù)擔(dān)。未被發(fā)現(xiàn)和未經(jīng)治療的眼部疾病可能帶來(lái)毀滅性的后果，因此，DR的最佳治療也需要強(qiáng)化血糖的控制、血壓和血脂管理。預(yù)防視力下降也依賴于早期發(fā)現(xiàn)和初級(jí)保健與眼科之間的協(xié)調(diào)。DR發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜，主要發(fā)病原因來(lái)源于長(zhǎng)期的高血糖。目前，針對(duì)DR的治療以激光治療、手術(shù)治療、藥物治療為主，但是存在創(chuàng)傷大以及術(shù)后帶來(lái)的并發(fā)癥都限制了該病的治療?，F(xiàn)有的藥物治療只能少數(shù)真正用于臨床，一些新型技術(shù)也還不夠成熟。因此，深入研究開(kāi)發(fā)DR新的治療方法、新藥物，或許能更好地為該病提供早期干預(yù)，從而降低致盲率，有效延緩DR的發(fā)展進(jìn)程。

通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞由于對(duì)光敏感，具有吞噬光感受器外層，修復(fù)、再生和維持光感受器等功能，對(duì)于研究視網(wǎng)膜疾病具有重要意義，RPE細(xì)胞也常運(yùn)用于視網(wǎng)膜疾病的研究。常見(jiàn)的5-FU類(lèi)抗腫瘤代謝物質(zhì)，除了在實(shí)體腫瘤發(fā)揮療效外，研究發(fā)現(xiàn)其在眼科常見(jiàn)的視網(wǎng)膜相關(guān)疾病的治療具有一定的可能性。但由于5-FU的細(xì)胞毒性對(duì)視覺(jué)系統(tǒng)及其生化特性有一定影響，因此，在如何降低5-FU類(lèi)藥物的毒性及其劑量上還需要深入研究。相信通過(guò)不斷開(kāi)展進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)研究及其具體的臨床實(shí)踐，DR的治療前景會(huì)更加光明。