呂達(dá)娜（中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第910醫(yī)院藥學(xué)科，福建 泉州 362000）

缺血性腦卒中已成為我國疾病死因的第一位，其高復(fù)發(fā)率和致殘率給患者及其家庭帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和巨大的痛苦[1]。在缺血性腦卒中患者中，1/3為糖尿病前期，還有17.5%～37.5%是新診斷的糖尿病。同時(shí)糖尿病可導(dǎo)致腦血管發(fā)生病理性改變，是缺血性腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且預(yù)示患者臨床預(yù)后不良，因此合理的控制血糖對于缺血性腦卒中的二級(jí)預(yù)防意義重大[2-3]。腎功能不全時(shí)，對經(jīng)腎臟排泄的藥物或其代謝產(chǎn)物的清除能力下降，此時(shí)應(yīng)根據(jù)患者的腎小球?yàn)V過率合理選用適當(dāng)?shù)目诜堤撬幬锖蛣┝?，避免發(fā)生低血糖或其他不良反應(yīng)。本例缺血性腦卒中患者高齡，合并有2型糖尿病、糖尿病腎病、高血壓等多種慢性病，因此選擇何種降糖藥物、劑量多少以及是否存在藥物相互作用是一個(gè)需要綜合考量的問題。本文通過臨床藥師參與降糖方案的優(yōu)化，探討對此類患者如何進(jìn)行用藥選擇和藥學(xué)監(jiān)護(hù)，旨為今后開展藥學(xué)治療實(shí)踐和藥學(xué)服務(wù)提供參考。

1 病例概況

1例87歲男性患者，身高164 cm，體重70 kg，以“嗜睡、健忘、精神差、四肢乏力2周”為主訴入院。2周前患者無明顯誘因開始出現(xiàn)嗜睡，每天約18 h處于睡眠狀態(tài)，記憶力較前減退，近記憶力尤為顯著，并伴有精神差、四肢乏力，步態(tài)僵硬，不能上下樓梯，期間未診治，為進(jìn)一步診治收住神經(jīng)內(nèi)科。2年前發(fā)現(xiàn)腦梗死，長期口服硫酸氫氯吡格雷片（50 mg，qd）。高血壓病史60年，長期服用硝苯地平控釋片（30 mg，bid），血壓控制可。糖尿病病史40年，長期服用鹽酸二甲雙胍緩釋片（0.5 g，bid），血糖控制可，發(fā)現(xiàn)糖尿病腎病3個(gè)半月。入院診斷：1）意識(shí)障礙待查：腦梗死？2）高血壓病3級(jí)（很高危），高血壓性心臟病；3）冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟??；4）2型糖尿病，糖尿病腎??；5）右側(cè)腦橋陳舊性腦梗塞。

2 主要治療經(jīng)過

入院查體：T 36.5 ℃，P 56次·min-1，R 18次·min-1，BP 153/64 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），意識(shí)嗜睡，記憶力減退，四肢肌張力正常，四肢肌力5級(jí)，余神經(jīng)查體未見明顯異常。輔助檢查（2019年9月6日）：頭顱CT：1）橋腦偏右側(cè)陳舊性梗死灶；2）雙側(cè)側(cè)腦室旁缺血灶，老年性腦萎縮。生化：尿素氮13.9 mmol·L-1、肌酐 244.0 μmol·L-1、葡萄糖 7.2 mmol·L-1；糖化血紅蛋白6.8%。根據(jù)肌酐計(jì)算得預(yù)估腎小球?yàn)V過率（eGFR）為19.725 mL·min-1·1.73 m-2，臨床醫(yī)生考慮二甲雙胍禁用于腎功能障礙者，且患者以餐后血糖升高為主，餐后2 h血糖波動(dòng)在7.9～13.8 mmol·L-1，因此調(diào)整為阿卡波糖片（100 mg，tid）。臨床藥師根據(jù)《2型糖尿病合并慢性腎臟病患者口服降糖藥治療中國專家共識(shí)（2019年更新版）》[4]的推薦和查閱相關(guān)文獻(xiàn)，結(jié)合醫(yī)院現(xiàn)有的降糖藥物品種，建議換用從腎臟排泄較少的瑞格列奈或胰島素，同時(shí)告知臨床醫(yī)生該患者長期口服氯吡格雷，氯吡格雷與瑞格列奈存在藥物相互作用，可造成低血糖，若使用瑞格列奈則起始劑量為0.5 mg ·次-1且日劑量不得超過4 mg，并應(yīng)加強(qiáng)血糖監(jiān)測。由于患者拒絕胰島素注射治療，臨床醫(yī)生于9月9日開始給予瑞格列奈（1 mg，tid）。9月10日07：00測得患者空腹血糖3.7 mmol·L-1，考慮瑞格列奈引起的低血糖，但患者無任何不適，臨床藥師建議予以暫時(shí)停用瑞格列奈，意見被采納。9月11日監(jiān)測血糖為：7：00 5.6 mmol·L-1，9：00 14.7 mmol·L-1，13：00 13.9 mmol·L-1，19：00 7.5 mmol·L-1。餐后2 h血糖監(jiān)測值偏高，臨床藥師建議開始予瑞格列奈（0.5 mg，tid），臨床醫(yī)生采納該意見。之后患者空腹血糖波動(dòng)在5.2 ～5.9 mmol·L-1，餐后2 h血糖波動(dòng)在7.9～11.4 mmol·L-1，血糖控制可。

3 臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.1 口服降糖藥物的選擇

由于患者拒絕胰島素注射治療，因此只能選擇口服降糖藥物。許多糖尿病診治指南均推薦二甲雙胍作為一線用藥和聯(lián)合用藥中的基本用藥。2017年鹽酸二甲雙胍片（格華止）的說明書做出修改，不再將年齡大于80歲作為二甲雙胍的禁忌癥，因此該患者雖已87歲，仍有使用二甲雙胍的指征，但需根據(jù)腎功能調(diào)整劑量。《中國2型糖尿病防治指南（2017年版）》[5]指出，二甲雙胍禁用于腎功能不全（血肌酐水平男性＞ 132.6 μmol·L-1，女性＞ 123.8 μmol·L-1或預(yù)估腎小球?yàn)V過率＜ 45 mL·min-1·1.73 m-2）的患者，該患者eGFR為19.725 mL·min-1·1.73 m-2，腎功能4期，應(yīng)禁用二甲雙胍。同時(shí)，阿卡波糖的說明書指出其禁用于GFR＜ 25 mL·min-1·1.73 m-2的患者，因此該患者也不適合使用阿卡波糖。根據(jù)《2型糖尿病合并慢性腎臟病患者口服降糖藥治療中國專家共識(shí)（2019年更新版）》[4]，eGFR＜ 30 mL·min-1·1.73 m-2的患者可以選擇的口服降糖藥物包括DPP-4抑制劑和格列奈類[4]。

DPP-4抑制劑可以抑制DPP-4分子對內(nèi)源性胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）的降解作用，而GLP-1則以葡萄糖依賴的方式促進(jìn)胰島β細(xì)胞再生和分化，抑制胰高血糖素的分泌和減少胃排空，從而起到降糖的作用[6]。維格列汀23%以原型經(jīng)腎排泄，腎功能4期的患者平均AUC增加100%，作用時(shí)間延長約2倍，因此劑量需要減半[7-8]。西格列汀、阿格列汀約70% ～80%經(jīng)腎排泄，腎功能4、5期的患者，藥時(shí)曲線下面積（AUC）可增加約2.3～4.5倍，因此，對于eGFR＜30 mL·min-1·1.73 m-2的患者，二者需減量為正常劑量的四分之一[9-10]。與其他DPP-4抑制劑不同，利格列汀主要通過肝腸系統(tǒng)清除，腎排泄＜ 6%，腎功能不全的患者其暴露量僅輕微增加20%～60%，腎功能不全的糖尿病患者無需減量[11]。我院現(xiàn)有的DPP-4抑制劑為維格列汀和西格列汀，常規(guī)劑量分別為50 mg bid和100 mg qd，根據(jù)上述藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)，該患者可選擇維格列汀50 mg qd或西格列汀25 mg qd。格列奈類為非磺脲類短效促胰島素分泌劑，主要經(jīng)肝臟代謝。瑞格列奈代謝產(chǎn)物約90%由膽汁排泄、口服劑量僅8%經(jīng)腎排泄，那格列奈代謝產(chǎn)物84%～87%、口服劑量約16%以原型經(jīng)腎排泄[4,12]。二者經(jīng)腎排泄較少，因此二者用于慢性腎功能不全者無需調(diào)整劑量[4]。我院現(xiàn)有的格列奈類只有瑞格列奈，2017年FDA批準(zhǔn)的瑞格列奈（諾和龍）說明書指出，瑞格列奈與氯吡格雷合用時(shí)起始劑量為0.5 mg ·次-1且日劑量不得超過4 mg，患者長期服用氯吡格雷，因此可選擇瑞格列奈0.5 mg，tid。

該患者同時(shí)合并心腦血管疾病，臨床藥師重點(diǎn)關(guān)注可選擇的降糖藥物在心血管方面的獲益或風(fēng)險(xiǎn)比較。《2型糖尿病合并動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病患者降糖藥物應(yīng)用專家共識(shí)》[13]將DPP-4抑制劑的心血管安全性歸為中性，但沙格列汀和阿格列汀可能增加心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)；將格列奈類歸為“其他”，但提及在NAVIGATOR研究中，那格列奈治療5年后，與安慰劑相比，存在心血管事件病史或心血管危險(xiǎn)因素的患者的首要心血管事件復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)無顯著差異[13]。2019年美國《ADA糖尿病醫(yī)學(xué)診療標(biāo)準(zhǔn)》則將DPP-4抑制劑和格列奈類心血管事件風(fēng)險(xiǎn)都?xì)w為中性，但沙格列汀和阿格列汀有潛在的心衰風(fēng)險(xiǎn)[14]。盡管維格列汀和西格列汀未發(fā)現(xiàn)心衰風(fēng)險(xiǎn)，但沙格列汀和阿格列汀造成心衰的機(jī)制不明，是DPP-4抑制劑這類藥物還是部分DPP-4抑制劑可引起心衰，目前尚無定論，因此不優(yōu)先考慮DPP-4抑制劑用于心血管事件風(fēng)險(xiǎn)高的患者。一項(xiàng)為期超過9年的大樣本臨床研究顯示，無論患者既往有無心肌梗死病史，瑞格列奈對全因死亡率、心血管死亡和復(fù)合終點(diǎn)的風(fēng)險(xiǎn)與二甲雙胍無顯著差異，而二甲雙胍被認(rèn)為是具有心血管獲益的降糖藥物[15]。因此瑞格列奈可能改善心血管結(jié)局，機(jī)制是通過降低餐后血糖減少氧化應(yīng)激對內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，從而抑制動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程[16]。

經(jīng)過以上綜合評估，臨床藥師建議臨床醫(yī)生將阿卡波糖改為瑞格列奈，意見被采納。因現(xiàn)有的瑞格列奈規(guī)格為2 mg·片-1，0.5 mg為1/4片，劑量不好把握，因此臨床醫(yī)生選擇1 mg，tid的給藥方案。臨床藥師審核醫(yī)囑時(shí)發(fā)現(xiàn)這個(gè)問題，考慮雖然每次劑量超過0.5 mg，但日劑量未超過4 mg，且瑞格列奈（諾和龍）的中文說明書也提到，接受其他口服降糖藥物治療的患者轉(zhuǎn)用瑞格列奈治療的推薦起始劑量為1 mg，故未進(jìn)行干預(yù)，但密切關(guān)注患者的血糖監(jiān)測情況。

3.2 氯吡格雷與瑞格列奈的相互作用導(dǎo)致低血糖

患者第2日早晨監(jiān)測空腹血糖時(shí)發(fā)現(xiàn)低血糖，但無任何不適，所以臨床藥師建議予以暫時(shí)停用瑞格列奈，當(dāng)天未再出現(xiàn)低血糖。在預(yù)知可能發(fā)生低血糖并采用低劑量的情況下仍發(fā)生低血糖不良反應(yīng)，原因分析如下：①中英文說明書存在差異，對臨床藥師的判斷產(chǎn)生誤導(dǎo)。2017年2月，美國瑞格列奈（諾和龍）的說明書對“藥物相互作用”部分進(jìn)行修正：與氯吡格雷合用時(shí)起始劑量為0.5 mg且日劑量不得超過4 mg，臨床藥師一開始建議的劑量就是0.5 mg，tid。當(dāng)臨床醫(yī)生選擇1 mg，tid時(shí)，臨床藥師查閱氯吡格雷（波立維）和瑞格列奈（諾和龍）的中文說明書，關(guān)于二者相互作用的描述分別是“患者在服用氯吡格雷的同時(shí)接受多種伴隨藥物，包括抗糖尿病藥物（包括胰島素）等，未發(fā)現(xiàn)有臨床意義的不良相互作用”和“如需合用瑞格列奈和氯吡格雷，應(yīng)進(jìn)行密切的血糖監(jiān)測和臨床觀察”，因此對藥物相互作用的程度判斷不足，加上對降糖藥物的使用缺乏經(jīng)驗(yàn)，最終未予強(qiáng)行干預(yù)。②患者高齡，肝功能減退，自身對瑞格列奈的代謝有所減慢，同時(shí)腎損害一定程度上會(huì)影響肝酶的藥物代謝[17]。因此，對于高齡且合并嚴(yán)重腎功能不全的患者，瑞格列奈的劑量滴定應(yīng)更為慎重。

3.3 口服降糖藥物的選擇和用藥宣教

排除醫(yī)院藥品品種的限制，對于該患者，那格列奈可能是更好的降糖方案，因?yàn)樵撍幣c氯吡格雷無藥物相互作用。駱海坤等[18]報(bào)道1例口服瑞格列奈（2 mg，tid）合并使用氯吡格雷引起低血糖的病例，臨床藥師建議停用瑞格列奈，調(diào)整為那格列奈，之后患者未再發(fā)生不良反應(yīng)。臨床藥師及時(shí)把這個(gè)建議告訴了臨床醫(yī)生。由于患者高齡，生活自理能力和用藥依從性較差，臨床藥師主要對其家屬進(jìn)行用藥教育，指導(dǎo)正確的用藥時(shí)間和劑量，規(guī)律監(jiān)測血糖，定期復(fù)查肝腎功能。

4 討論

綜上，神經(jīng)內(nèi)科收治的缺血性腦卒中的老年患者常合并多種慢性病，聯(lián)合用藥較多，應(yīng)警惕藥物相互作用引起的病情變化。本例患者高齡，合并高血壓、冠心病、糖尿病，腎功能4期，治療過程中存在腎功能不全時(shí)口服降糖藥物的選擇和劑量優(yōu)化的問題。臨床藥師通過查閱指南、共識(shí)和文獻(xiàn)資料，對腎功能不全時(shí)口服降糖藥物的選擇和其心血管方面的獲益/風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分析，結(jié)合本院現(xiàn)有的藥品品種，同時(shí)考慮患者合并使用抗血小板藥物，存在藥物相互作用，在合理選用口服降糖藥物和優(yōu)化給藥方案方面為臨床提供了建議。臨床藥師經(jīng)過專科培訓(xùn)后，對自身專業(yè)領(lǐng)域的藥物較熟悉，但對其他的專科用藥則存在一定的認(rèn)知漏洞。因此，建議?？频呐R床藥師對本科患者常見的合并疾病也應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)學(xué)習(xí)，如有可能可到相關(guān)臨床科室下臨床學(xué)習(xí)，完善知識(shí)體系，為今后協(xié)助醫(yī)生制定患者的精準(zhǔn)治療方案起到積極作用。另外值得注意的是中英文說明書的差異，對于進(jìn)口藥品，應(yīng)盡可能參考FDA修訂的最新版說明書。