馮 瑾，惲蕓蕾，侯幸赟（上海長征醫(yī)院藥學部，上海 200001）

1 臨床資料

患者，男性，83歲，體質(zhì)量49.5 kg，因“發(fā)現(xiàn)右下肺結(jié)節(jié)1年余，全身骨痛2個月余”入院。2018年5月因前列腺癌住院行手術(shù)治療期間，胸部CT平掃提示“右下肺類結(jié)節(jié)影”，當時未予特殊處理。2019年4月無明顯誘因出現(xiàn)全身骨痛，以肩關(guān)節(jié)、髖關(guān)節(jié)疼痛為主，伴咳嗽、咳少量膿痰，先后行腰椎、右肩關(guān)節(jié)MR平掃、PET-CT，提示全身多處骨轉(zhuǎn)移，右肺下葉轉(zhuǎn)移可能（18.0 mm×13.7 mm）。2019年6月骨活檢提示轉(zhuǎn)移性腺癌，肺來源可能性大，基因檢測未見肺癌敏感突變。為進一步診治，2019年7月2日收入我院呼吸內(nèi)科病區(qū)。既往“間質(zhì)性肺病”史1年，具體診治不詳，目前未服用抗纖維化等藥物治療。2018年5月7日明確診斷“前列腺癌”，行前列腺切除術(shù)，術(shù)后規(guī)律服用比卡魯胺片（50 mg，qd，po）。吸煙1000年支，戒煙1年；飲酒50年，每天2兩白酒。入院查體左下肺可聞及Velcro啰音，余無明顯異常。入院診斷：1）原發(fā)性支氣管肺癌（右下肺，腺癌，周圍型），cT1bN2M1c（骨）ⅣB期，PS評分3分；2）間質(zhì)性肺疾?。p肺）；3）前列腺癌術(shù)后。

患者入院后予癌痛滴定對癥緩解疼痛，經(jīng)醫(yī)師和患者家屬溝通，嘗試性應(yīng)用阿法替尼（吉泰瑞，規(guī)格：30 mg，廠家：勃林格殷格翰公司）30 mg，qd，po抗腫瘤治療。用藥后第7天患者突然出現(xiàn)胸悶氣急，查體體溫、脈搏、血壓正常，聽診雙下肺可聞及爆裂音，動脈血氣分析SO292.8%，予2 L·min-1鼻導(dǎo)管吸氧后癥狀逐漸緩解。復(fù)查胸部CT可見雙肺新發(fā)磨玻璃影，雙肺間質(zhì)性病變較前明顯進展。醫(yī)師立即停用阿法替尼，予甲潑尼龍琥珀酸鈉（40 mg，q 12 h，ivgtt）治療，布地奈德（1 mg）聯(lián)合乙酰半胱氨酸（0.3 g）霧化吸入治療，密切關(guān)注患者病情變化。第9天患者起床活動后出現(xiàn)氣急、氣促，伴冷汗；查體體溫、脈搏、血壓正常，聽診雙肺呼吸音減弱可聞及爆裂音，尤以左下肺明顯。動脈血氣分析PO264 mm Hg（1 mm Hg= 0.133 kPa），PCO240 mm Hg，氧合指數(shù)142，指脈氧70%。醫(yī)師立即予無創(chuàng)呼吸機及高流量持續(xù)吸氧，哌拉西林他唑巴坦抗感染等對癥治療。第16天加用尼達尼布口服抗纖維化治療，后期合并肺部感染，呼吸、循環(huán)、肝腎等多系統(tǒng)功能不全，經(jīng)有創(chuàng)機械通氣及對癥藥物支持治療仍無改善，第28天考慮治療無效患者自動出院。

2 討論

2.1 關(guān)聯(lián)性評價

阿法替尼是第二代EGFR-TKI藥物，常見不良反應(yīng)為腹瀉和皮膚相關(guān)性不良事件，以及口腔炎和甲溝炎。藥品說明書提示阿法替尼致間質(zhì)性肺疾病的發(fā)生率為偶見（1/1000～1/100），偶有文獻報道[1-4]。本例患者阿法替尼用藥后7 d出現(xiàn)雙肺間質(zhì)性病變進展，考慮時間關(guān)聯(lián)性大；藥品說明書及文獻均提示阿法替尼可致間質(zhì)性肺疾病；停用該藥品后雖積極對癥治療但病情仍持續(xù)進展；未再次使用懷疑藥品；患者當時合并用藥僅為對癥的鎮(zhèn)痛藥物，排除其他藥物相關(guān)性；綜上，本次間質(zhì)性肺疾病加重的嚴重不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評價為可能。

2.2 EGFR-TKI相關(guān)性間質(zhì)性肺疾病

間質(zhì)性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）是以肺間質(zhì)為主要病變的眾多異質(zhì)性疾病的總稱，以局灶或彌漫性肺間質(zhì)的非感染性炎性改變和進行性纖維化，甚至發(fā)展為呼吸衰竭和心功能不全為病變特點。EGFR-TKI導(dǎo)致的ILD雖然發(fā)生率較低，但一旦發(fā)生可嚴重威脅患者生命，尤其在日本等亞洲人群中[5-9]。EGFR-TKI使用1個月內(nèi)，患者出現(xiàn)呼吸困難、發(fā)熱、咳嗽等癥狀時，應(yīng)警惕ILD的發(fā)生。文獻[10-11]研究顯示，男性患者、年齡≥55歲、PS評分＞2分、近期放化療史、吸煙史、有間質(zhì)性肺疾病史、影像學檢查顯示正常肺組織＜ 50%、肺部感染、被診斷為癌癥時間短（＜ 6個月）、合并心血管疾病為EGFR-TKI相關(guān)性ILD的危險因素。從發(fā)生機制上來說，主要是藥物毒性反應(yīng)的直接損害和免疫介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)兩大類[12]。而CT下改變提示出現(xiàn)彌漫肺泡損傷的具有更高的死亡率[6]。

2.3 ADR的處理

EGFR-TKI相關(guān)性ILD以抑制炎癥反應(yīng)，促進滲出吸收，防止肺間質(zhì)纖維化，保護心肺功能為治療目標。首先，一旦發(fā)生或懷疑ILD時應(yīng)立即停止EGFRTKI的應(yīng)用；若有引起或加重ILD的合并用藥（如博來霉素、胺碘酮等），需換用其他對ILD無影響的藥物。其次，對于確診或高度懷疑EGFR-TKI相關(guān)性ILD的患者，需依據(jù)其目前的癥狀、活動能力、影像學改變進行適宜的評估和檢查，并進行對應(yīng)的氧療、機械通氣，糖皮質(zhì)激素、經(jīng)驗性抗感染等其他對癥治療。

2.4 分析與建議

本例患者為老年男性、PS評分3分、有吸煙史、間質(zhì)性肺疾病史1年、明確肺癌診斷僅1個月、影像學檢查顯示正常肺組織＜ 50%，符合EGFR-TKI相關(guān)性ILD的高危因素較多，且ILD發(fā)生在阿法替尼用藥后7 d，考慮阿法替尼相關(guān)性間質(zhì)性肺病診斷明確。依據(jù)該患者影像學表現(xiàn)，可考慮為EGFR-TKI相關(guān)性ILD 3級，出現(xiàn)ILD后立即停用了阿法替尼，予甲潑尼龍琥珀酸鈉（40 mg，q 12 h，ivgtt）抗炎治療、氧療聯(lián)合輔助、抗感染、抗纖維化等對癥治療，ADR處理合理，但患者最終ILD進展，多臟器功能衰竭，治療無效。進一步分析該患者病程，出現(xiàn)ADR后胸部CT可見彌漫性肺泡損傷，這也可能是積極治療但療效欠佳的原因。

綜上，這一案例提示對于EGFR-TKI相關(guān)性ILD，相比出現(xiàn)藥物ADR后積極的治療，早期的積極預(yù)防更為重要、有效。在EGFR-TKI用藥前，應(yīng)進行ILD危險因素評估；在用藥過程中，應(yīng)避免與胸部放化療同步進行、避免與免疫檢查點抑制劑同時使用，更需加強對患者的監(jiān)測和隨訪，一旦出現(xiàn)新發(fā)呼吸道癥狀或發(fā)熱時，及時行胸部影像學檢查。嚴重的ADR對患者影響甚大，早預(yù)防、早停藥、早治療有利于患者的疾病治療，藥師應(yīng)積極參與患者診療過程，做好藥學監(jiān)護，保障患者安全、合理用藥。