畢鐵琳，邵 丹（吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院藥學(xué)部，吉林 長(zhǎng)春 130033）

1 臨床資料

患者，女性，67歲，因“雙下肢疼痛、腫脹9d”于2019年1月11日入院。半個(gè)月前患者因子宮肌瘤行子宮切除術(shù)，于9 d前出現(xiàn)雙下肢腫脹，疼痛，逐漸加重，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為“雙下肢靜脈血栓”，為明確診治來(lái)我院?；颊呒韧p下肢肌肉退化病史19年，未予以藥物治療，半個(gè)月前行子宮切除術(shù)。

入院查體：T 36.5 ℃，P 96 次·min-1，R 16次·min-1，BP 112/53 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），口唇無(wú)發(fā)紺，頸靜脈無(wú)怒張，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音，心界不大，律齊，腹軟，無(wú)壓痛，肝脾肋下未及，雙下肢不對(duì)稱，雙下肢腫脹，皮膚顏色加深，皮溫增高，肌張力增高，股三角區(qū)壓痛陰性，腓腸肌握痛陽(yáng)性。雙下肢搏動(dòng)正常。雙下肢感覺正常，雙下肢活動(dòng)受限。雙下肢動(dòng)脈搏動(dòng)正常，雙下肢感覺正常，雙下肢運(yùn)動(dòng)受限。凝血常規(guī)+ D-二聚體定量提示：纖維蛋白原定量4.38 g·L-1，凝血酶時(shí)間13.0 s，D-二聚體定量9.88 μg·L-1。雙下肢靜脈彩超提示：雙下肢深靜脈血栓、雙小腿肌間靜脈血栓、雙側(cè)大隱靜脈起始段血栓、雙下肢皮下水腫。入院診斷：雙下肢靜脈血栓形成、子宮切除術(shù)后、雙下肢肌肉退化病。既往對(duì)海鮮過敏，無(wú)藥物過敏史。

患者入院后給予擴(kuò)血管、溶栓、抗凝、改善循環(huán)對(duì)癥治療。治療藥物如下：注射用尿激酶30萬(wàn)IU+0.9%氯化鈉注射液100 mL，qd，ivgtt；阿加曲班注射液10 mg + 0.9%氯化鈉注射液100 mL，qd，ivgtt；低分子肝素鈣注射液4100 IU，qd，ih；注射用托拉塞米20 mg+ 0.9%氯化鈉注射液20 mL，qd，iv；注射用纖溶酶200 IU+ 0.9%氯化鈉注射液100 mL，qd，ivgtt?；颊呷朐旱?日，給予注射用纖溶酶200 IU（規(guī)格：100 IU；北京賽升藥業(yè)股份有限公司；生產(chǎn)批號(hào)：201809256）+0.9%氯化鈉注射液100 mL靜脈滴注，約30 min時(shí)，患者出現(xiàn)惡心、嘔吐，立即停藥，給予地塞米松磷酸鈉注射液5 mg靜推，約10 min后癥狀逐漸減輕，2 h后惡心、嘔吐癥狀消失，后未再使用注射用纖溶酶，直至1月22日病情平穩(wěn)出院，患者在院期間未再出現(xiàn)惡心、嘔吐癥狀。

2 討論

注射用纖溶酶是一種蛋白水解酶，取自長(zhǎng)白山白眉蝮蛇蛇毒，通過將纖維蛋白原和纖維蛋白降解成小分子，后者作為可溶片段，更容易分解，并從血循環(huán)中清除掉，發(fā)揮去纖維蛋白的作用；可以促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞釋放組織纖溶酶原激活物，并增強(qiáng)后者活性，產(chǎn)生抗血栓效應(yīng)；還有一定的抗血小板聚集、降低血液黏度的作用[1]。

2.1 關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

根據(jù)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行不良反應(yīng)的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)[2]：（1）該患者于入院第7日首次靜脈滴注注射用纖溶酶，給藥30 min時(shí)，患者出現(xiàn)惡心、嘔吐癥狀，用藥與不良反應(yīng)的發(fā)生有時(shí)間相關(guān)性。（2）患者停用注射用纖溶酶，并給予地塞米松磷酸鈉注射液5 mg靜推，約10 min后，惡心、嘔吐癥狀逐漸減輕，約2 h后癥狀消失。（3）在院期間未再使用該藥，惡心、嘔吐癥狀未再出現(xiàn)。（4）患者的原患疾病為雙下肢靜脈血栓形成、子宮切除術(shù)后、雙下肢肌肉退化病，從病理生理方面，無(wú)導(dǎo)致惡心、嘔吐癥狀的因素；患者使用的藥物中，注射用尿激酶、阿加曲班注射液、注射用托拉塞米的說(shuō)明書中有惡心、嘔吐不良反應(yīng)的描述，但自患者入院起使用上述藥物已經(jīng)6 d，未發(fā)生不適癥狀，且1月17日當(dāng)日未使用過其他藥物，第一次輸液即使用注射用纖溶酶，故可基本排除患者原患疾病及并用藥的影響。因此，根據(jù)Naranjo藥品不良反應(yīng)評(píng)分，該患者出現(xiàn)惡心、嘔吐的不良反應(yīng)“很可能”是由注射用纖溶酶所致[3-5]。

2.2 注射用纖溶酶致惡心嘔吐的機(jī)制分析

通過以“纖溶酶”、“不良反應(yīng)”為關(guān)鍵詞，在中國(guó)知網(wǎng)期刊數(shù)據(jù)庫(kù)檢索自2001年至2020年相關(guān)文獻(xiàn)，共納入10篇文獻(xiàn)[6-15]，經(jīng)過逐一閱讀，發(fā)現(xiàn)纖溶酶的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為寒戰(zhàn)、畏寒、氣喘、胸悶、血壓降低或升高等，僅有2篇文獻(xiàn)[7-8]報(bào)道了與本案例中類似的不良反應(yīng)，且注射用纖溶酶藥品說(shuō)明書中不良反應(yīng)項(xiàng)下指出：（1）可發(fā)生創(chuàng)面、注射部位、皮膚及黏膜出血；（2）可引起頭痛、頭暈或氨基轉(zhuǎn)移酶（轉(zhuǎn)氨酶）升高；（3）極少量病人可致過敏反應(yīng)。并未提及惡心嘔吐的不良反應(yīng)。

結(jié)合該患者現(xiàn)病史及既往史，筆者分析發(fā)生惡心嘔吐不良反應(yīng)的可能原因如下：（1）該患者既往對(duì)海鮮過敏，不排除過敏體質(zhì)的可能。而中國(guó)國(guó)家處方集中提到，注射用纖溶酶為蛋白酶抑制劑，具有一定的抗原性，過敏體質(zhì)慎用[16]。（2）注射用纖溶酶是從蛇毒中提取的蛋白水解酶，具有一定抗原性，使用前應(yīng)用0.9%氯化鈉注射液稀釋成1 U·mL-1進(jìn)行皮試，本案例中患者皮試陰性。但有報(bào)道[13]提出皮試陰性也有可能在使用中發(fā)生不良反應(yīng)。（3）注射用纖溶酶的輔料為右旋糖酐，有研究[17]顯示，復(fù)方右旋糖酐40注射液可導(dǎo)致惡心、嘔吐不良反應(yīng)。因此，注射用纖溶酶致惡心嘔吐等不良反應(yīng)的發(fā)生不排除與纖溶酶的抗原性及輔料有關(guān)。

注射用纖溶酶所致的不良反應(yīng)中，既有速發(fā)型的，最快為用藥2 min后出現(xiàn)；也有遲發(fā)型的，最慢為連續(xù)用藥13 d后出現(xiàn)，但多發(fā)于用藥當(dāng)天[6]。該患者于首次用藥當(dāng)日，連續(xù)給藥30 min時(shí)出現(xiàn)不良反應(yīng)，屬于速發(fā)型不良反應(yīng)。

2.3 其它影響因素分析

年齡因素：患者為老年女性，由于老年人器官功能老化，藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)發(fā)生改變，易發(fā)生藥品不良反應(yīng)；老年人機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定機(jī)制減退，致使各種生理調(diào)節(jié)功能降低，代償恢復(fù)速度減慢，免疫功能和維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的能力降低，對(duì)藥物的適應(yīng)性和應(yīng)變能力減弱，從而藥品不良反應(yīng)的發(fā)生率增加[18]。

藥物配制：說(shuō)明書要求“除第一次使用100單位以外，以后可每日使用1次，每次用200～300單位，加到500 mL 0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液中稀釋進(jìn)行靜脈滴注”。對(duì)照說(shuō)明書，本案例中用藥存在的問題如下：1）用藥劑量不適宜，首次使用給予200單位。2）溶媒量不足，給予100 mL 0.9%氯化鈉注射液作為溶酶。因此用藥劑量較大、且溶媒量不足致使輸液中藥物濃度過大，會(huì)增加藥品不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

2.4 臨床藥師建議

注射用纖溶酶目前廣泛應(yīng)用于臨床，但作為白眉蝮蛇蛇毒提取物，藥品不良反應(yīng)的防治工作也需要引起廣大臨床醫(yī)護(hù)人員的關(guān)注。針對(duì)可能由于注射用纖溶酶引發(fā)的惡心、嘔吐癥狀，應(yīng)采取的措施除立即停止使用外，還可視嚴(yán)重程度予以地塞米松注射液、葡萄糖酸鈣注射液、維生素C注射液等藥物進(jìn)行治療。作為臨床醫(yī)療團(tuán)隊(duì)的一員，臨床藥師建議如下：（1）老年患者、過敏體質(zhì)人群在使用該藥時(shí)可能易發(fā)生惡心、嘔吐的藥品不良反應(yīng)，這類人群應(yīng)謹(jǐn)慎使用，并在用藥過程中需要密切關(guān)注。（2）臨床用藥前須行皮試，即使皮試陰性也應(yīng)該在之后的用藥中警惕藥品不良反應(yīng)的發(fā)生，尤其是在用藥初始前30 min。（3）臨床用藥須嚴(yán)格按照說(shuō)明書的用法用量操作，尤其需要注意用藥劑量、溶媒量等要素，避免由于輸液藥物濃度過大致使藥品不良反應(yīng)的發(fā)生。