汪 燦, 王 汀

脂質(zhì)納米粒在疫苗遞送中的應(yīng)用

汪 燦, 王 汀*

（安徽醫(yī)科大學(xué) 藥學(xué)院, 安徽 合肥 230032）

脂質(zhì)納米粒是基于脂質(zhì)材料制備的粒徑在納米范圍的各種形態(tài)粒子。脂質(zhì)納米粒在疫苗抗原遞送方面表現(xiàn)出諸多優(yōu)越性，使其受到越來越多研究者的關(guān)注。脂質(zhì)納米粒不僅具有良好的生物可降解性，還具有緩慢釋放抗原、保護(hù)抗原不被快速降解、靶向免疫細(xì)胞等功能，從而能夠促進(jìn)抗原提呈，提高疫苗接種效率。本文綜述了幾種用作疫苗-佐劑遞送系統(tǒng)（VADS）的脂質(zhì)納米粒，主要包括脂質(zhì)體、古菌體、病毒體、脂質(zhì)卷、立方體、免疫刺激復(fù)合物等，重點(diǎn)介紹了這些載體的特點(diǎn)及最新研究進(jìn)展，并對(duì)其在發(fā)展過程遇到的各種挑戰(zhàn)進(jìn)行討論。

藥劑學(xué); 綜述; 疫苗遞送系統(tǒng); 脂質(zhì)納米粒; 免疫應(yīng)答

疫苗接種是控制和預(yù)防疾病最經(jīng)濟(jì)、最有效的手段。傳統(tǒng)疫苗多數(shù)采用滅活或減毒工藝制備，存在著安全性低、不良反應(yīng)嚴(yán)重、使用范圍窄等缺陷。利用現(xiàn)代生物技術(shù)開發(fā)的新型亞單位疫苗，包括基因工程亞單位疫苗、重組疫苗、合成肽疫苗、基因工程載體疫苗、核酸疫苗和抗獨(dú)特型抗體疫苗等，能夠有效克服傳統(tǒng)疫苗的諸多不足，為疫苗領(lǐng)域注入了新的活力，已逐漸成為疫苗發(fā)展的主要方向。然而，新型疫苗雖然安全性高但免疫原性較低，需要利用納米載體構(gòu)成疫苗-佐劑遞送系統(tǒng)（VADS）才能獲得理想的免疫誘導(dǎo)效果。因而，研究人員廣泛致力于研究和開發(fā)各種安全、有效的疫苗載體，其中，脂質(zhì)納米粒（LNPs）因具有一系列獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)而備受關(guān)注。人們不斷嘗試將各種脂質(zhì)載體用作VADS，包括脂質(zhì)體、古菌體、病毒體、脂質(zhì)卷、立方體、免疫刺激復(fù)合物等，以期提高亞單位疫苗的免疫誘導(dǎo)效力。本文對(duì)這類基于脂質(zhì)納米粒的疫苗載體的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、最新研究進(jìn)展及所遇挑戰(zhàn)進(jìn)行綜述。

1 脂質(zhì)體

脂質(zhì)體（liposomes）是由脂質(zhì)雙分子層包封內(nèi)水相形成的球形囊泡，具有親脂性的磷脂雙分子膜及內(nèi)水相，能夠?qū)⒂H水性或疏水性抗原（或其他物質(zhì)）包載于內(nèi)部水相或者脂質(zhì)膜中。脂質(zhì)體具有類細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)、高生物相容性、低免疫原性等一系列優(yōu)勢(shì)，是一種較為理想的疫苗載體，并且能夠促進(jìn)機(jī)體對(duì)抗原產(chǎn)生免疫應(yīng)答，兼具佐劑和載體功能，因而廣泛用作VADS。此外，脂質(zhì)體的獨(dú)特結(jié)構(gòu)能夠被各種分子靈活地修飾，以實(shí)現(xiàn)預(yù)期的疫苗遞送功能。例如，表面引入正電荷可以增強(qiáng)脂質(zhì)體對(duì)內(nèi)源性負(fù)電荷成分的吸附作用，從而能夠促進(jìn)抗原提呈細(xì)胞（APC）對(duì)脂質(zhì)體所運(yùn)載抗原的攝取。陽離子脂質(zhì)體佐劑CAF01由海藻糖二山萮酸酯（TDB）與陽離子脂質(zhì)材料DDA結(jié)合形成[1]，TDB是一種具有免疫調(diào)節(jié)功能的糖脂分子，而DDA是一種含有季銨基團(tuán)的脂質(zhì)材料，后者能自組裝成脂質(zhì)體，但不穩(wěn)定，容易聚集和絮凝。將TDB與DDA合用，不僅可以提高脂質(zhì)體穩(wěn)定性，還能夠促進(jìn)DDA/TDB脂質(zhì)體VADS誘導(dǎo)CD4+T細(xì)胞免疫反應(yīng)，促進(jìn)IFN-、IL-17和IL-5等細(xì)胞因子的分泌。將免疫刺激分子單磷酰脂質(zhì)A（MPL）加入到DDA/TDB脂質(zhì)體中，還能夠進(jìn)一步提高IFN-水平，產(chǎn)生CD8+細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL），形成抗原特異性細(xì)胞免疫[2]。

然而，陽離子脂質(zhì)體的非特異性吸附，也容易導(dǎo)致脂質(zhì)體VADS被非抗原提呈免疫細(xì)胞降解，降低疫苗傳遞靶向性。對(duì)脂質(zhì)體進(jìn)行進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)改造和表面修飾，則能獲得性能更優(yōu)良的新型VADS。Boks等[3]開發(fā)了一種含有糖基Lewis(Le)X的糖脂質(zhì)體，其對(duì)DC表達(dá)的c型凝集素受體DC-SIGN具有高度特異性。將TLR4配體MPL結(jié)合到糖脂質(zhì)體中，顯示出較強(qiáng)的DCs靶向性，能夠顯著增強(qiáng)黑色素瘤腫瘤抗原gp100的攝取，并誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生腫瘤抗原特異性CD8+T細(xì)胞反應(yīng)。舌下（SL）粘膜因獨(dú)特的生理結(jié)構(gòu)成為粘膜疫苗接種的最佳選擇之一，Oberoi等[4]通過PEG修飾和甲基乙二醇?xì)ぞ厶前仓苽涑鲆环N新型脂質(zhì)體，這種新型脂質(zhì)體經(jīng)舌下給藥后可誘導(dǎo)產(chǎn)生全身免疫反應(yīng)和特異性粘膜IgA反應(yīng)，為開發(fā)有效的SL疫苗提供了新策略。

雖然脂質(zhì)體在應(yīng)用中顯示出良好的效果，但脂質(zhì)體磷脂中的不飽和脂肪酸在貯存過程中易氧化為溶血磷脂，進(jìn)而破壞其他脂質(zhì)體膜。此外，微脂質(zhì)體有聚集的趨勢(shì)，容易導(dǎo)致被包裹的抗原丟失。因此，脂質(zhì)體的穩(wěn)定性仍是亟待解決的問題，其在臨床使用前仍需更深入的探索和研究。

2 古菌體

古菌體（archaeosomes）是由古生菌細(xì)胞膜中提取的醚脂成分形成的特殊脂質(zhì)體，包括二醚脂質(zhì)體和四醚脂質(zhì)體。二醚古菌體主要由飽和類異戊二烯側(cè)鏈通過二醚鍵與甘油骨架相連接制備成醚脂，而四醚古菌體由具有雙極性（含有兩個(gè)極性頭部）的四醚脂化合物制備形成，四醚脂的雙極性使得四醚脂質(zhì)體具有獨(dú)特的單層膜結(jié)構(gòu)。由于醚脂化合物比酯脂化合物更穩(wěn)定，使得古菌體穩(wěn)定性較高，能夠耐受高溫和較廣pH范圍的酸堿環(huán)境。古菌體已被證明是一種具有強(qiáng)效佐劑功能的疫苗載體，能夠誘導(dǎo)機(jī)體對(duì)運(yùn)載抗原產(chǎn)生強(qiáng)大而持久的細(xì)胞免疫、體液免疫，并形成長(zhǎng)期的免疫記憶[5]。研究表明，與普通脂質(zhì)體相比，包載抗原的古菌體可誘導(dǎo)產(chǎn)生更強(qiáng)細(xì)胞毒性的CTL和更高水平的血清抗體滴度（IgG1、IgG2a、IgG2b），甚至具有與弗氏佐劑類似的免疫激活效果。此外，疫苗接種的目的之一是在體內(nèi)建立特定的記憶體系，而古菌體能夠激發(fā)免疫記憶反應(yīng)的特性對(duì)疫苗研發(fā)具有重要意義，也因此引起了研究人員的廣泛關(guān)注。Krishnan等[6]證明了用古菌體作為VADS免疫的小鼠在體內(nèi)維持高水平抗原特異性抗體滴度時(shí)間超過6個(gè)月。對(duì)小鼠離體脾臟CTL活性分析發(fā)現(xiàn)，古菌體疫苗還可誘導(dǎo)形成免疫記憶型 CD8+T 細(xì)胞（> 1年）[7]。

為了擴(kuò)大古菌體VADS的應(yīng)用范圍，人們采取多種方法對(duì)其功能進(jìn)行優(yōu)化，包括在古菌體膜中引入陽離子成分來誘導(dǎo)粘膜免疫應(yīng)答、表面聚乙二醇化以延長(zhǎng)其在體內(nèi)的時(shí)間，以及與水凝膠結(jié)合來增強(qiáng)透皮遞送效率。然而，傳統(tǒng)的古菌體因組成復(fù)雜而限制了發(fā)展，近來研究人員改用半合成的古菌糖磷脂來制備古菌體，但也存在著糖磷脂化合物制備過程復(fù)雜、步驟繁多等不足。硫酸古菌糖脂質(zhì)體（SLA）是由硫酸糖化基團(tuán)通過共價(jià)鍵與古菌核脂質(zhì)連接形成，可以單獨(dú)或與乳糖酸（LA）組合用來制備疫苗或藥物載體[8]。SLA能夠誘導(dǎo)小鼠產(chǎn)生強(qiáng)大的細(xì)胞免疫，其安全性和有效性也已在小鼠體內(nèi)得到證實(shí)。例如，與脂質(zhì)體對(duì)照組相比，SLA/LA 組未觀察到發(fā)病率、體重/體溫變化或血液生化/血液學(xué)參數(shù)的異常，并且在接種劑量為常規(guī)接種劑量10倍的情況下，動(dòng)物模型仍表現(xiàn)出良好的耐受性[9]。此外，有課題組以SLA作為卵清蛋白（OVA）和乙肝表面抗原（HBsAg）VADS進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，SLA在免疫刺激方面的功能顯著優(yōu)于TLR3/4/9 激動(dòng)劑、氫氧化鋁等其他佐劑[10]。綜上所述，古菌體由于其獨(dú)特的穩(wěn)定性和免疫刺激特性在疫苗載體的開發(fā)上極具前景，但其生產(chǎn)過程復(fù)雜，生產(chǎn)成本較高，仍需進(jìn)一步改進(jìn)。

3 病毒體

病毒體（virosomes）是由病毒膜脂和糖蛋白組成的球形脂泡，直徑約為150 nm。病毒體是在脂質(zhì)體的基礎(chǔ)上仿生病毒特征發(fā)展起來的一種具有抗原傳遞功能的VADS。由于保留了天然病毒顆粒的空間構(gòu)象和抗原表位，病毒體即使在沒有其它佐劑的情況下，也能模擬自然感染而誘導(dǎo)強(qiáng)大的免疫反應(yīng)。目前病毒體VADS主要基于流感病毒制備形成。第一代流感病毒體最初也被稱為免疫增強(qiáng)重組流感病毒體（IRIVs），成分包含流感病毒的血凝素蛋白（HA）和神經(jīng)氨酸酶蛋白（NA）。HA與唾液酸殘基結(jié)合后，在胞漿較低pH環(huán)境下可引起HA的形態(tài)與構(gòu)象變化，導(dǎo)致融合肽暴露并插入靶膜啟動(dòng)膜融合，從而將活性成分傳遞入目標(biāo)細(xì)胞內(nèi)。NA 通過催化裂解糖殘基上結(jié)合的唾液酸，促進(jìn)病毒體從感染細(xì)胞內(nèi)釋放。最具代表性的IRIV疫苗是Epaxal和Inflexal V，分別用于制備甲型肝炎和季節(jié)性流感疫苗，其免疫原性被證實(shí)與傳統(tǒng)的鋁佐劑相當(dāng)。研究人員在尼加拉瓜進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，Epaxal可以快速誘導(dǎo)免疫應(yīng)答，并在接種疫苗后產(chǎn)生較高的血清保護(hù)（保護(hù)率100%）[11]。與其他常規(guī)流感疫苗相比，Inflexal V也被證實(shí)可顯著提高特異性免疫效力，具有較高的耐受性，并產(chǎn)生較少的不良反應(yīng)[12]。新型流感病毒體則添加了增強(qiáng)免疫原性和穩(wěn)定性的其他成分。例如，Dong等制備了一種含有MPL和金屬離子螯合脂質(zhì) DOGS-NTA-Ni的新型病毒體[13]，這種病毒體能夠誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生針對(duì)于流感內(nèi)部保守抗原核蛋白（NP）的特異性CTL，為開發(fā)具有交叉保護(hù)作用的流感疫苗提供了一種新策略。

綜上所述，病毒體作為抗原傳遞系統(tǒng)和佐劑的有效性和安全性已在臨床得到證實(shí)，但這項(xiàng)技術(shù)仍然存在一些局限性，如復(fù)雜的抗原成分難以靈活地應(yīng)用于其他疫苗，生產(chǎn)成本也較高。盡管如此，對(duì)于一些治療難度極大的傳染性疾病，如呼吸道合胞病毒、瘧疾、艾滋病以及丙型肝炎等，開發(fā)病毒體VADS技術(shù)對(duì)疫苗的研發(fā)和制備仍然具有重要意義。

4 脂質(zhì)卷

脂質(zhì)卷（cochleates）是由陰離子脂質(zhì)材料（如磷脂酰絲氨酸）與二價(jià)陽離子（Ca2+和Mg2+）相互作用而形成的具有獨(dú)特多層螺旋狀結(jié)構(gòu)的棒形載體。由于脂質(zhì)卷內(nèi)部幾乎不含水，因此避免了包載物質(zhì)被酶或其他化學(xué)成分降解。通過脂質(zhì)卷的溶蝕和分散作用，還可以實(shí)現(xiàn)物質(zhì)在體內(nèi)外的可控釋放。另外，磷脂酰絲氨酸（PS）可作為巨噬細(xì)胞或樹突狀細(xì)胞（DCs）表面受體的配體靶點(diǎn)，有效促進(jìn)APCs對(duì)脂質(zhì)卷運(yùn)載抗原的攝取與提呈，促進(jìn)T輔助細(xì)胞活化，誘導(dǎo)產(chǎn)生CTL[14]。因此，脂質(zhì)卷VADS在疫苗遞送方面具有較大的應(yīng)用價(jià)值。

為研發(fā)預(yù)防腦膜炎奈瑟菌的疫苗，研究者將腦膜炎奈瑟菌B蛋白分別載入脂質(zhì)體（AFPL1）及其脂質(zhì)卷（AFCo1）中形成VADS，這兩種VADS表現(xiàn)出良好的免疫增強(qiáng)、免疫調(diào)節(jié)特性及抗原遞送能力。所制備的AFPL1和AFCo1還融合了多種病原體相關(guān)分子模式（PAMPs）成分，包括脂多糖（TLR4 配體）、孔蛋白（TLR2 配體）和微量DNA（TLR9配體），這些分子均能誘導(dǎo)強(qiáng)烈的固有免疫反應(yīng)[15]。體內(nèi)研究表明，AFPL1和AFCo1經(jīng)鼻給藥后能夠誘導(dǎo)全身和黏膜抗體應(yīng)答并形成Th1型免疫，提示AFPL1和AFCo1能夠克服鼻腔黏膜的自然屏障和不利環(huán)境影響，成功傳遞疫苗，可用于開發(fā)鼻黏膜疫苗制劑，且具有廣闊的應(yīng)用前景[16]。此外，對(duì)比研究表明，AFCo1比AFPL1能夠更有效地激活免疫系統(tǒng)，原因可能是脂質(zhì)卷產(chǎn)生了更加穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)，增強(qiáng)了抗原的保護(hù)與傳遞作用[17]。Bracho等證明，AFCo1能夠顯著增強(qiáng)惡性瘧原蟲抗原裂殖子兩種表面蛋白4（MSP4）和MSP5 的IgG和CTL細(xì)胞免疫應(yīng)答，其效力相當(dāng)于高毒性的完全弗氏佐劑[18]。Del Campo課題組研究了含單純皰疹病毒2 型（HSV-2）糖蛋白D（gD）的AFCo1和AFPL1，結(jié)果表明，經(jīng)鼻腔黏膜接種后對(duì)小鼠生殖器皰疹感染產(chǎn)生了保護(hù)性免疫，接種AFCo1-gD時(shí)，可對(duì)致死量陰道感染產(chǎn)生完全的保護(hù)作用，而接種AFPL1-gD時(shí)，僅對(duì)小鼠產(chǎn)生部分保護(hù)作用[19]。這些數(shù)據(jù)為開發(fā)基于AFCo1和AFPL1的鼻腔粘膜疫苗提供了重要參考。

綜上所述，脂質(zhì)卷因其結(jié)構(gòu)穩(wěn)定及傳遞效率高等特性，在疫苗載體中具有廣闊的應(yīng)用前景。然而，由于形成和維持脂質(zhì)卷螺旋結(jié)構(gòu)所必需的Ca2+容易引起聚集現(xiàn)象，限制了脂質(zhì)卷VADS的實(shí)際應(yīng)用。最近一項(xiàng)研究表明，在脂質(zhì)卷中加入檸檬酸作為分散劑和穩(wěn)定劑，能夠有效打破顆粒間鈣依賴的交聯(lián)，形成穩(wěn)定的分散狀態(tài)，從而維持脂質(zhì)卷的超微結(jié)構(gòu)，減少聚集現(xiàn)象的發(fā)生[20]。現(xiàn)有的脂質(zhì)卷VADS制備過程復(fù)雜且耗時(shí)長(zhǎng)，還需不斷探索改進(jìn)。而鼻粘膜疫苗存在損傷中樞神經(jīng)系統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)，也進(jìn)一步阻礙了脂質(zhì)卷作為粘膜VADS的發(fā)展。

5 立方體

立方體（cubosomes, CS）是兩親性脂質(zhì)材料和表面活性劑在水環(huán)境中自發(fā)形成的雙連續(xù)相立方液晶納米分散體系。CS具有獨(dú)特的熱力學(xué)穩(wěn)定的各向同性結(jié)構(gòu)，脂質(zhì)雙層在三維空間無限循環(huán)堆疊形成晶胞，晶胞繼續(xù)堆疊形成曲率極小的類似“蜂窩狀”緊密結(jié)構(gòu)。在CS網(wǎng)絡(luò)狀晶格結(jié)構(gòu)中還有兩組相互交織但互不相通的水道，一條與外水相相連，另一條則是封閉的[21]。因此，CS具有同時(shí)裝載水溶性、脂溶性和兩親性分子的能力，是多用途藥物/疫苗傳遞系統(tǒng)。與脂質(zhì)體的板狀雙層結(jié)構(gòu)相比，CS的立方多層結(jié)構(gòu)提供了更大的膜表面積。制備CS最常用的脂質(zhì)包括甘油單油酸酯（GMO）和植酸三醇（PYT）酯，這些脂類安全性高，已被批準(zhǔn)在臨床上使用。此外，在制備CS時(shí)，常加入穩(wěn)定劑，如非離子表面活性劑Pluronic F127和Pluronic F108，以防止納米粒聚集。

CS具有良好的熱穩(wěn)定性、生物相容性、靶向性以及載藥量大等優(yōu)點(diǎn)，因此在疫苗遞送方面具有很大的潛力。Rizwan 等[22]利用溶劑前體稀釋法制備了用于運(yùn)載蛋白（OVA）疫苗的植酸三醇CS，具有較高的包封率，體外釋放動(dòng)力學(xué)表明，CS適于用作疫苗緩釋載體。Rizwan等[23]進(jìn)一步采用TLR4激動(dòng)劑咪喹莫特和單磷酰脂質(zhì)A（MPL）修飾CS，研究發(fā)現(xiàn)，與脂質(zhì)體和鋁鹽佐劑相比，修飾的CS能更有效地靶向APCs傳遞抗原，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生更強(qiáng)的體液和細(xì)胞免疫。另外，CD8+T細(xì)胞增殖顯著，表明TLR激動(dòng)劑修飾CS能夠促進(jìn)APC通過MHCⅠ通路交叉提呈外源性抗原。Liu等[24]將多糖（PSR）包封進(jìn)CS中得到CS-PSR，不僅克服了PSR作為免疫刺激劑表現(xiàn)出的一些缺陷，如作用范圍不集中、劑量依賴性強(qiáng)、生物半衰期短等，還大大增強(qiáng)了PSR免疫刺激活性。總的來說，CS作為一種新型的緩釋抗原傳遞系統(tǒng)具有一定潛力，但由于無法調(diào)節(jié)孔隙和通道大小，限制了其對(duì)大分子抗原的運(yùn)載。

6 免疫刺激復(fù)合物

免疫刺激復(fù)合物（ISCOMs）是由抗原、膽固醇、磷脂和皂苷（主要是Quil A）組成的球形籠狀顆粒，直徑約為40 nm。Quil A皂苷是一種強(qiáng)效免疫刺激劑，但存在局部反應(yīng)、溶血活性和全身性毒性等嚴(yán)重的不良反應(yīng)，因而限制了其作為疫苗佐劑的應(yīng)用。與Quil A相比，ISCOMs具有更強(qiáng)的免疫原性，同時(shí)可以消除皂苷的溶血活性，減小了毒性。ISCOMs能夠增強(qiáng)APCs提呈抗原，誘導(dǎo)產(chǎn)生高滴度抗體并形成強(qiáng)大的細(xì)胞免疫，在動(dòng)物模型中產(chǎn)生CTL。目前，ISCOMs已廣泛應(yīng)用于獸類疫苗中，在HIV、HSV、HCV和癌癥人類疫苗的臨床試驗(yàn)中也取得了良好的免疫效果[25]。Pabreja等[26]利用ISCOMs作為納米載體裝載Ag85制備了一種結(jié)核病疫苗，該疫苗經(jīng)小鼠肺部免疫后，可誘導(dǎo)產(chǎn)生體液免疫和細(xì)胞免疫反應(yīng)。

然而，ISCOMs傾向于包載疏水性分子，而親水性分子通常需要通過脂質(zhì)修飾（如棕櫚酸）才能與ISCOMs結(jié)合。為此，研究者開發(fā)出ISCOM-MATRIX，可以直接結(jié)合佐劑及抗原。但研究表明，為了獲得相同水平的免疫應(yīng)答強(qiáng)度，ISCOM-MATRIX用作VADS時(shí)，需要提高抗原及 Quil A用量才能獲得與ISCOMs同等的免疫誘導(dǎo)效果。另一方面，研究者通過氨基或巰基將水溶性抗原共價(jià)連接到ISCOMs上，從而實(shí)現(xiàn)疫苗傳遞[27]。此外，為了獲得更好的免疫誘導(dǎo)效果，研究者們也嘗試了很多方法對(duì)ISCOMs進(jìn)行改進(jìn)。Cruz-Bustos等[28]研制了脂質(zhì)乙烯基砜功能化的ISCOMs，并將其固定在IgGs表面，實(shí)現(xiàn)裝載抗原及靶向遞送，研究結(jié)果表明含有特異性IgGs的功能性ISCOMs可直接將放線菌素D抗原傳遞到寄生物體內(nèi)。Kostetsky等[29]利用從海洋植物和無脊椎動(dòng)物中分離得到的生物活性成分甘油三酯和三萜苷類化合物取代經(jīng)典的磷脂酰膽堿（PC），開發(fā)出一種新型的管狀免疫刺激復(fù)合物（TI-complex），該復(fù)合物能夠用作多種抗原VADS。Cibulski等[30]利用由巴西奎爾加葉中提取的皂苷組分（QB-90餾分）代替?zhèn)鹘y(tǒng)的Quil A，制備出一種新型ISCOMs（IQB-90）。皮下接種IQB-90可誘導(dǎo)強(qiáng)效的體液反應(yīng)（IgG1、IgG2a）及Th1（IFN-和IL-2）細(xì)胞免疫反應(yīng)。經(jīng)鼻給藥IQB-90可誘導(dǎo)動(dòng)物模型產(chǎn)生血清抗體，并在全身遠(yuǎn)端部位（鼻道、大腸和陰道）形成黏膜免疫應(yīng)答，產(chǎn)生IgA。這些結(jié)果表明，IQB-90是一種替代傳統(tǒng)ISCOMs的新型VADS，具有廣闊的應(yīng)用前景。

7 總結(jié)與展望

在過去的幾十年里，全球疫苗產(chǎn)業(yè)發(fā)展迅速，現(xiàn)代亞單位疫苗不僅能夠有效預(yù)防傳染性疾病，而且也為尚無有效治療藥物的疾?。ㄈ绨┌Y，自身免疫性疾病等）提供了新的治療手段。然而，發(fā)展安全、有效的新型亞單位疫苗仍存在諸多瓶頸問題，突出表現(xiàn)為反應(yīng)原性較低。脂質(zhì)納米粒的引入，為發(fā)展亞單位疫苗開拓了廣闊的前景。基于脂質(zhì)納米粒的VADS在抗原遞送方面已展示出明顯的優(yōu)越性，如可以提高抗原免疫原性、減少抗原用量、避免抗原在體內(nèi)快速降解、促進(jìn)APCs對(duì)抗原攝取及提呈，以及通過釋放緩慢延長(zhǎng)抗原在體內(nèi)的作用時(shí)間等。另外，脂質(zhì)納米粒還能夠同時(shí)包載抗原和免疫刺激佐劑，以獲得具有更廣適用性能的VADS。然而，脂質(zhì)納米粒作為VADS遞送疫苗仍存在一些問題需要解決，例如納米粒性能需要改善、對(duì)納米粒在體內(nèi)的作用機(jī)理需要進(jìn)一步探索、復(fù)雜的制備工藝仍需優(yōu)化，以及產(chǎn)品成本需要降低等?？傮w而言，脂質(zhì)納米粒為發(fā)展新型亞單位疫苗-佐劑傳遞系統(tǒng)提供了良好機(jī)遇，相信隨著研究的深入和技術(shù)的不斷進(jìn)步，將越來越多地應(yīng)用于臨床治療。

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Application of lipid nanoparticles for vaccine delivery

WANG Can, WANG Ting*

(230032)

Lipid nanoparticles are the nano-sized particles engineered with lipid materials. When used as vaccine adjuvant-delivery systems (VADSs), the lipid nanoparticles have shown numerous advantages and thus attract more and more research interests. The lipid nanoparticles not only have the excellent biodegradability, but also can release antigens slowly to protect them from rapid degradation and target certain specific types of immune cells, thus facilitating Ag uptake and presentation by antigens by antigen-presenting cells and enhancing vaccination efficiency.The review introduces the VADSs that are based on various lipid nanoparticles, including liposomes, archaeosomes, virosomes, cochleate, cubosomes and immune stimulation complexes, which are here described with emphasis on the vaccine delivery features, the-state-of-the-art advances and the development challenges.

pharmaceutics; review; vaccine delivery systems; lipid nanoparticles; immune responses

2019-07-02

汪燦(1996-),女(漢族), 安徽桐城人, 碩士研究生, E-mail cwangcn@163.com;

王汀(1972-)，男（漢族）, 安徽泗縣人, 教授, 博士, 碩士生導(dǎo)師, 主要從事新型藥物傳遞系統(tǒng)、疫苗佐劑-傳遞系統(tǒng)研究, Tel. 0551-65161115, E-mail twangcn@163.com。

R943

A

（2020）03–0165–08

10.14146/j.cnki.cjp.2020.03.004