蔡燕霞, 程 剛

鹽酸帕羅西汀腸溶緩釋片的研制及體外釋放度和體內(nèi)藥物動力學評價

蔡燕霞, 程 剛*

（沈陽藥科大學 藥學院, 遼寧 沈陽 110016）

研制鹽酸帕羅西汀腸溶緩釋片，研究其體外釋放及人體藥物動力學參數(shù)。以羥丙甲纖維、山崳酸甘油酯為緩釋材料，用雙層壓片及腸溶包衣工藝制備緩釋片。以高效液相色譜法進行體外釋放測試，采用2相似因子法評價自制制劑和參比制劑的體外釋放曲線，并研究了參比制劑及兩批不同處方的自制制劑在14名健康志愿者中的單劑量藥物動力學。兩個自制制劑和參比制劑體外釋放試驗2相似因子大于50，相對生物利用度分別為108.70% 和146.82%。研制的鹽酸帕羅西汀腸溶緩釋片具有緩釋特性，其中一個自制制劑在擴大樣本量后可達到和參比制劑生物等效，另一個和參比制劑無法生物等效。體外釋放和體內(nèi)吸收具有一定的相關(guān)性，但2結(jié)果不能反映鹽酸帕羅西汀腸溶緩釋片的體內(nèi)生物等效性。

鹽酸帕羅西汀腸溶緩釋片; 體外釋放; 藥物動力學;2相似因子法

鹽酸帕羅西汀屬于5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs），用于治療各種類型的抑郁癥，包括伴有焦慮的抑郁癥及反應(yīng)性抑郁癥[1-4]。鹽酸帕羅西汀通過競爭性抑制神經(jīng)元突觸前膜對5-羥色胺（5-HT）的再攝取，使突觸間隙中5-羥色胺濃度升高，有利于5-羥色胺能神經(jīng)的沖動傳遞，增強中樞5-羥色胺神經(jīng)功能。鹽酸帕羅西汀無鎮(zhèn)靜作用，正常劑量對心率、血壓無影響，對膽堿能、組胺或腎上腺能受體的親合力低，抗膽堿性、心血管的不良反應(yīng)小于三環(huán)類抗抑郁劑，選擇性較氟西汀、舍曲林及氯丙咪嗪強[1-4]。1999年2月16日，鹽酸帕羅西汀腸溶緩釋片經(jīng)FDA批準上市，商品名為Paxil CR，規(guī)格為12.5 mg、25 mg和37.5 mg，緩釋片較速釋片血藥濃度波動小，不良反應(yīng)的發(fā)生率也明顯降低。早期文獻報道，鹽酸帕羅西汀腸溶緩釋片均為單層片制備工藝[5-8]，多采用羥丙甲纖維制備成親水凝膠骨架片后對釋放曲線的相似性進行研究，并無體內(nèi)藥物動力學的相關(guān)報道。原研制劑Paxil CR為雙層片，含藥層為含有羥丙甲纖維的親水凝膠骨架層，非含藥層為含有山崳酸甘油酯的溶蝕層[9]。本文作者采用雙層片制備工藝制備鹽酸帕羅西汀腸溶緩釋片，以釋放度曲線為指標，對雙層片處方工藝的影響因素進行考察，并制備不同釋放曲線的自制制劑，以原研制劑為參比制劑，采用隨機、開放、三制劑、三周期交叉試驗設(shè)計進行單劑量藥物動力學實驗，旨在對鹽酸帕羅西汀腸溶緩釋片的體外釋放及人體內(nèi)藥物動力學進行研究，評價其體內(nèi)外相關(guān)性，并預(yù)測所開發(fā)的自制制劑的生物等效性。

1 儀器與試藥

ZPW23旋轉(zhuǎn)式雙層壓片機（上海天祥健臺制藥機械有限公司），BGB-5F實驗型高效包衣機（浙江小倫制藥機械有限公司），HLY-10混合制粒機（上海天祥健臺制藥機械有限公司），DPL-II多功能制粒包衣機（重慶精工制藥機械有限責任公司），HD-20B多向運動混合機（浙江小倫制藥機械有限公司），Agilent 708-DS自動溶出儀（美國Agilent公司），島津 UV-1700紫外分光光度計（日本島津公司），鹽酸帕羅西汀（惠州信立泰藥業(yè)有限公司），乳糖（DMV-Fonterra Excipients GmbH & Co.KG），羥丙甲纖維素K4M（陶氏化學公司），羥丙甲纖維素E5（陶氏化學公司），山崳酸甘油酯（GATTEFOSSE SAS），聚維酮K30（BASF Corporation），甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散體（Evonik Nutrition & Care GmbH），硬脂酸鎂（湖州展望藥業(yè)有限公司），二氧化硅（安徽山河藥用輔料股份有限公司），滑石粉（廣西龍勝華美滑石開發(fā)有限公司），檸檬酸三乙酯（蚌埠豐原涂山制藥有限公司），其他試劑為分析純。

2 方法與結(jié)果

2.1 緩釋片制備方法

2.2.1 片芯的制備

將含藥層處方量鹽酸帕羅西汀、乳糖、羥丙甲纖維素（K4M）加入至濕法制粒機混合均勻，加入質(zhì)量分數(shù)5%的聚維酮K30溶液制粒，流化床55 ℃干燥，24目篩整粒，加入處方量硬脂酸鎂、二氧化硅混合均勻，得含藥層顆粒。將阻擋層山崳酸甘油酯、乳糖、羥丙甲纖維素（E5）、紅氧化鐵加入至濕法制粒機內(nèi)混合均勻，加入質(zhì)量分數(shù)5%的聚維酮K30溶液制粒，流化床55 ℃干燥，24目篩整粒，加入處方量硬脂酸鎂、二氧化硅混合均勻，得阻擋層顆粒。將含藥層顆粒及阻擋層顆粒用雙層壓片機壓制成雙層片，控制片劑硬度為4～7 kgf。

2.2.2腸溶衣的包制

將處方量甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散體、枸櫞酸三乙酯及滑石粉加入至純化水中，攪拌均勻；將片芯置高效包衣鍋中，設(shè)置包衣鍋轉(zhuǎn)速為4～6 r·min-1，片床溫度為30～50 ℃，霧化壓力為0.15 MPa，包衣液流量，干燥時間為2 h，增重適量。

2.2 方法學考察

2.2.1 對照溶液的制備

取鹽酸帕羅西汀對照品適量，精密稱定，加甲醇溶解并定量稀釋制成每1 mL中約含0.5 mg的溶液，作為對照品溶液。

2.2.2 釋放度介質(zhì)的配制

0.1 mol·L-1鹽酸：取鹽酸9 mL，加已脫氣水稀釋至1 000 mL，混勻，既得。

pH 6.8緩沖液：取磷酸二氫鉀6.8 g、氫氧化鈉0.9 g，加已脫氣水稀釋至1 000 mL，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值至6.8，混勻，即得。

pH 7.5緩沖液：取三羥甲基氨基甲烷6.06 g，加已脫氣水稀釋至1 000 mL，用鹽酸調(diào)節(jié)pH值至7.5，混勻，即得。

2.2.3 色譜條件

檢測波長：295 nm，色譜柱：三甲基硅烷鍵合硅膠柱，流動相：乙腈-醋酸銨緩沖液-三乙胺（體積比40︰60︰1），用冰醋酸調(diào)節(jié)pH值至5.5，流速：1.0 mL·min-1，進樣量：10 μL。

2.2.4 標準曲線

配制含量相當于供試品溶液濃度25%、50%、100%、120%、150%、200%的一系列溶液。精密量取上述溶液各10 μL，注入液相色譜儀，記錄色譜圖。按最小二乘法進行線性擬合。線性方程為= 6.862 858 927×106+ 3.732 556 15×104，= 0.9999，結(jié)果表明，帕羅西汀在0.111 5～0.891 6 g·L-1，相當于100%供試品濃度的22.29%～178.3%范圍內(nèi)線性良好。

2.2.5 精密度試驗

取6份不同介質(zhì)的自制制劑供試品溶液，測定供試品溶液含量，考察精密度，結(jié)果見表1。結(jié)果表明，本試驗方法精密度符合要求。

Table 1 Precision results of paroxetine hydrochloride in different dissolution media

2.2.6 回收率試驗

按0.1 mol·L-1鹽酸釋放度測定方法，精密量取50%回收率供試液、100%回收率供試液、150%回收率供試液共9份溶液各100 μL注入液相色譜儀，按pH 6.8、pH 7.5緩沖液釋放度測定方法，精密量取10%回收率供試液、50%回收率供試液、100%回收率供試液、120%回收率供試液共12份溶液各10 μL注入液相色譜儀，考察帕羅西汀的回收率。結(jié)果見表2。結(jié)果表明，本試驗方法回收率符合要求。

Table 2 Recovery results of paroxetine hydrochloride in different dissolution media

2.2.7 穩(wěn)定性試驗

取0.1 mol·L-1鹽酸介質(zhì)的供試品溶液，于0、4、8、12、25、26、49、73、97、121 h時間點進樣測定含量，取pH 6.8、pH 7.5介質(zhì)的供試品溶液于0、5、8、12、27、49、74、97、123 h時間點進樣測定含量，結(jié)果表明，鹽酸帕羅西汀在三種溶出介質(zhì)中放置74 h內(nèi)穩(wěn)定。

2.3 釋放度測定

參考《美國藥典》中鹽酸帕羅西汀腸溶緩釋片釋放度測定方法[10]，取本品，照溶出度與釋放度測定法（《中華人民共和國藥典》2015年版四部通則0931第一法）[11]，以0.1 mol·L-1鹽酸溶液750 mL為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為100 r·min-1，依法操作，2 h時，取溶液適量，濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液；另精密稱取鹽酸帕羅西汀對照品適量，加入甲醇適量使其溶解，用0.1 mol·L-1鹽酸溶液定量制成每1 mL中含帕羅西汀約3.4 μg的溶液，作為對照品溶液。照含量測定項下色譜條件，精密量取上述兩種溶液各100 μL，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。按外標法以峰面積計算每片的釋放量，限度不得過標示量的10%，應(yīng)符合規(guī)定。棄去各溶出杯中酸液，快速用水沖洗后，隨即將轉(zhuǎn)籃浸入與酸液相同溫度的pH 6.8或pH 7.5緩沖液，轉(zhuǎn)速不變，繼續(xù)依法操作，經(jīng)2、4、12 h時，各取溶液適量，濾過，并同時補充相同溫度、相同體積的溶出介質(zhì)，取續(xù)濾液作為供試品溶液；另精密稱取鹽酸帕羅西汀對照品適量，加入甲醇適量使其溶解，用0.05 mol·L-1三羥甲基氨基甲烷緩沖液定量制成每1 mL中含約帕羅西汀25 μg的溶液，作為對照品溶液。照含量測定項下色譜條件，精密量取上述兩種溶液各10 μL，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。按外標法以峰面積分別計算每片在不同時間的釋放量。

2.4 處方篩選與工藝研究

2.4.1 片芯處方篩選

①粘合劑濃度篩選以聚維酮K30作為粘合劑，溶劑為乙醇和水，考察了不同質(zhì)量分數(shù)的聚維酮K30及乙醇對制粒過程和顆粒性狀的影響，實驗結(jié)果見表3

Table 3 The screen experiment of adhesives concentration

結(jié)果表明，聚維酮K30的含量越高，乙醇含量越低，制粒結(jié)塊情況越嚴重，當聚維酮K30的質(zhì)量分數(shù)為5%、乙醇質(zhì)量分數(shù)為95%時，制粒過程無結(jié)塊現(xiàn)象。最終確定聚維酮K30和乙醇的質(zhì)量分數(shù)分別為5%和95%是最佳條件。

②阻擋層骨架材料用量篩選：山崳酸甘油酯為溶蝕性緩釋材料、乳糖為水溶性填充劑、羥丙甲纖維素（E5）為親水凝膠緩釋材料，三者比例可調(diào)節(jié)阻擋層的溶蝕速度從而影響藥物的釋放速率。控制片芯其他成分不變，調(diào)整不同的山崳酸甘油酯/乳糖/HPMC（E5）比例，具體處方見表4，pH 7.5介質(zhì)釋放度曲線見圖1。

Table 4 The screen experiment of polymers amount in barrier-layer

Fig. 1 The effect of polymers amount of barrier-layer on drug release

圖1 阻擋層骨架材料對釋放度的影響

結(jié)果表明，山崳酸甘油酯用量在40%時，釋放速度明顯減慢；山崳酸甘油酯用量在30%時，隨乳糖用量減少，羥丙甲纖維素（E5）用量增加，釋放速度呈減慢趨勢。

③含藥層骨架材料用量篩選：羥丙甲纖維素（K4M）作為含藥層緩釋骨架材料、乳糖作為含藥層填充劑，分別考察羥丙甲纖維素（K4M）和乳糖的不同用量對釋放度的影響，具體處方見表5，pH 7.5介質(zhì)釋放度曲線見圖2。

Table 5 The screen experiment of polymers amounts in drug-layer

Fig. 2 The effect of polymers amounts of drug - layer on drug release

圖2 含藥層骨架材料對釋放度的影響

結(jié)果表明，隨著羥丙甲纖維素（K4M）用量增加、乳糖用量減少，釋放速度呈減慢趨勢。

2.4.2 腸溶包衣處方影響因素考察

①抗粘劑用量對釋放度的影響 選擇甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散體（尤特齊L 30 D-55）作為腸溶包衣材料，包衣處方需加入滑石粉作為抗粘劑，枸櫞酸三乙酯作為增塑劑，滑石粉用量過多可能會影響到腸溶衣膜的致密性，從而影響腸溶衣的耐酸性，同時影響藥物的釋放度。固定枸櫞酸三乙酯用量為聚合物的15%，分別考察滑石粉的用量為聚合物的35%、50%的處方在0.1 mol·L-1鹽酸及pH 7.5介質(zhì)中釋放度的變化，具體處方見表6，耐酸性結(jié)果見表7，釋放度結(jié)果見圖3。

Table 6 The screen experiment of talc in enteric coating

Table 7 The effect of talc amounts on release in 0.1 mol·L-1 HCL medium

結(jié)果表明，滑石粉用量在35%～50%之間對耐酸性無影響，隨用量增加，釋放速度呈加快趨勢，本文選擇相當于35%聚合物的加入量。

②包衣增重對釋放度的影響包衣處方如下：36.628 g尤特齊L 30 D-55、3.848 g滑石粉、1.646 g枸櫞酸三乙酯、67.762 g純化水。

配制方法：稱取處方量的滑石粉、枸櫞酸三乙酯分散到純化水中，再加入處方量尤特齊L 30 D-55攪拌均勻。

包衣參數(shù)：進風溫度為40～60 ℃，蠕動泵轉(zhuǎn)速為7～17 r·min-1，霧化壓力為0.1～0.2 MPa，片床溫度為30～50 ℃。

分別考察包衣增重為6%、8%、11%時，對藥物釋放行為的影響，耐酸性結(jié)果見表8，pH 6.8介質(zhì)釋放度曲線見圖4。

Table 8 The effect of coating weight on release in 0.1 mol·L-1 HCL medium

—coating weight 6%；—coating weight 8%；—coating weight 10%

結(jié)果表明，以尤特齊L 30 D-55作為腸溶包衣材料，包衣增重6%～10%，均可有效地耐酸，隨包衣增重增加，釋放速度減慢，本文選擇包衣增重8%～10%作為包衣增重的控制范圍。

2.4.3 片芯硬度影響因素考察

按2.4.4項下處方制備雙層片，分別考察片芯平均硬度為6、5、4 kgf時，對藥物釋放度的影響，pH 6.8介質(zhì)釋放度曲線見圖5。結(jié)果表明片芯硬度增加，對藥物釋放速度無顯著影響。

—hardness 6 kgf；—hardness 5 kgf；—hardness 4 kgf

2.4.4 藥物動力學試驗樣品的制備及釋放度考察

按2.2.1及2.2.2項下制備方法制備藥物動力學試驗樣品，處方見表9。

Table 9 The composition of pharmacokinetic test samples

按上述處方制備鹽酸帕羅西汀腸溶緩釋片，按照“釋放度測定方法”項下方法分別測定其在0.1 mol·L-1鹽酸、pH 6.8和pH 7.5緩沖液中的釋放度，以f因子方法和參比制劑Paxil CR比較相似性，樣品在0.1 mol·L-1鹽酸介質(zhì)均無溶出，在pH 6.8和pH 7.5介質(zhì)釋放度曲線見圖6、7。

Fig. 6 The drug release of pharmacokinetic test samples in pH 7.5 medium

圖6 藥物動力學試驗樣品釋放度曲線-pH7.5介質(zhì)

—Paxil CR；—T1；—T2

以PAXIL CR為參比制劑，計算釋放曲線的相似因子f，結(jié)果見表10。

Table 10 The similar factor f2 of test preparation and reference preparation

結(jié)果表明，兩個處方在pH 6.8和pH 7.5介質(zhì)中自制制劑和參比制劑的相似因子f均大于50，釋放曲線相似。

2.5. 藥物動力學實驗

采用隨機、開放、三制劑、三周期交叉試驗設(shè)計，14名健康成年志愿者在進食狀態(tài)下單次口服2批受試制劑（鹽酸帕羅西汀腸溶緩釋片，25 mg）與1批參比制劑（PAXIL CR，25 mg），測定血藥濃度。藥物動力學參數(shù)結(jié)果見表11，血藥濃度-時間曲線見圖8。

Table 11 The result of pharmacokinetic parameters (n=14)

—T1；—T2；—R

與藥物暴露相關(guān)的主要藥動學參數(shù)Cmax和AUC經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換后以多因素方差分析（ANOVA）進行顯著性檢驗，然后用雙單側(cè)檢驗、計算90%置信區(qū)間評價等效性。帕羅西汀Cmax、AUC0-t和AUC0-∞經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換的平均生物等效性分析結(jié)果如表12。

Table 12 The statistical results of Pharmacokinetic parameters

結(jié)果表明R約14 h達到峰值，T1約13 h達到峰值、T2約12 h達到峰值，提示T1、T2吸收比R快。T1的Ln（Cmax）與R比值的均值為118.24%，ln（AUC0-t）與R比值的均值為108.70%，顯示受試制劑相較參比制劑其整體吸收量稍偏高且吸收速度偏快；T2的Ln（Cmax）與R比值的均值為139.87%，Ln（AUC0-t）與R比值的均值為146.82%，顯示受試制劑相較與參比制劑其整體吸收量顯著偏高且吸收速度顯著偏快。

3 討論

a. 本文采用了HPLC法用于帕羅西汀含量測定和釋放度測定，經(jīng)方法學驗證，所建立的各分析方法專屬性強、重現(xiàn)性好、準確度高。簡便、快速，可作為質(zhì)量控制和穩(wěn)定性研究的檢測方法。

b. 本文采用濕法制粒工藝分別制備兩層顆粒，壓制雙層片，并包腸溶衣。片芯的一層是以山俞酸甘油酯為主的溶蝕屏障層，另一層為以羥丙甲纖維素（K4M）含藥親水骨架層。腸溶包衣延遲藥物從體內(nèi)開始釋放的時間，待緩釋片進入腸道后，腸溶包衣溶解，屏障層開始溶蝕，含藥骨架層吸水形成凝膠，藥物通過擴散從親水凝膠層釋放，溶蝕屏障層的作用是抑制含藥骨架層與其接觸面的釋放速度。以釋放度為主要評價指標，考察了不同處方用量及工藝參數(shù)對釋放度的影響，屏障層中主要影響釋藥行為的輔料是山俞酸甘油酯和羥丙甲纖維素（E5），隨山俞酸甘油酯和羥丙甲纖維素（E5）用量增加，藥物釋放速度減慢；含藥層中主要影響釋藥行為的輔料是羥丙甲纖維素（K4M），隨羥丙甲纖維素（K4M）用量增加，藥物釋放速度減慢；腸溶包衣處方中滑石粉用量會影響釋藥速度，由于滑石粉可以減少包衣膜的致密性，隨滑石粉用量增加，藥物釋放速度加快；壓片硬度對藥物釋放速度影響不顯著；腸溶包衣增重會影響釋藥速度，隨包衣增重增加，藥物釋放速度減慢。

c. 本文通過調(diào)節(jié)處方中羥丙甲纖維素（K4M）和山俞酸甘油酯用量，得到兩個不同釋放速度的自制制劑進行人體藥物動力學實驗，其中T1處方羥丙甲纖維素（K4M）含量高于T2處方，山俞酸甘油酯含量低于T2處方。藥物動力學實驗結(jié)果顯示，自制制劑T1釋放速度慢于自制制劑T2，體內(nèi)吸收速率慢于T2制劑，吸收程度低于T2制劑，說明對體外釋放及體內(nèi)吸收影響較大的輔料為羥丙甲纖維素（K4M）。

d. 本文將兩批不同釋放速度的自制制劑T1、T2和參比制劑R進行藥物動力學試驗，對藥動學參數(shù)進行對比及分析。對各藥動學參數(shù)進行分析，受試制劑T1 的相對生物利用度為108.70%，顯示受試制劑相較于參比制劑其整體吸收量稍偏高，由于CV大于70%，個體變異性大，試驗樣本量太少，90%置信區(qū)間未達到生物等效要求，如果要達到生物等效的結(jié)論，需要將受試者例數(shù)放大，可依此試驗方案進一步擴大樣本量開展正式試驗。受試制劑T2的相對生物利用度為146.82%，顯示受試制劑相較參比制劑其整體吸收量顯著偏高且吸收程度明顯偏快，即使進一步擴大樣本量，也無法達到生物等效。

e. 本文開發(fā)的溶出曲線方法可以反映自制制劑處方、工藝等因素變化對藥物體外釋放行為的影響，受試制劑T2釋放速度快于受試制劑T1，其整體吸收速率顯著快于受試制劑T1，吸收程度顯著高于受試制劑T1，顯示藥物體外釋放速度和體內(nèi)吸收具有一定相關(guān)性。

f. T1、T2受試制劑和參比制劑溶出曲線相似性用2相似因子法評價，2均大于50，人體藥動學試驗結(jié)果顯示，T2與參比制劑無法生物等效，說明2相似因子法可用于處方篩選，但不能完全預(yù)測鹽酸帕羅西汀腸溶緩釋片的體內(nèi)等效性，且該藥物的體內(nèi)吸收個體變異性大，研究者最終應(yīng)對開發(fā)的制劑進行生物等效性預(yù)試驗，為正式試驗的樣本量提供依據(jù)及預(yù)測正式試驗的成功率。

[1] 孟新玲, 房江山, 劉遠新, 等. 鹽酸帕羅西汀片對帕金森病患者合并抑郁和焦慮癥狀的臨床療效[J]. 中國臨床藥理學雜志, 2013,29(6): 403-405.

[2] 趙海霞, 張翼萍, 馬建英, 等. 鹽酸帕羅西汀對卒中后抑郁及神經(jīng)功能恢復(fù)的影響[J]. 武警醫(yī)學院學報, 2010, 19(2): 111-113.

[3] FDA.PAXIL CR? (paroxetine hydrochloride) Controlled-Release tablets prescribing information[EB/OL]. [2016- 12-16]. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/020936s049lbl.pdf.

[4] PMDA.パキシルCR錠12.5mg／パキシルCR錠25mg[EB/OL]. [2017-04-18]. https://www.info.pmda.go.jp/go/pack/1179041G1020_1_12/?view=frame&style=XML&lang=ja.

[5] 謝向陽, 任宏英. 鹽酸帕羅西汀腸溶緩釋片的制備及體外釋放研究[J]. 西北藥學雜志, 2016,31(4): 395-399.

[6] 劉海洲, 張媛媛, 劉均洪. 鹽酸帕羅西汀控釋微丸的制備及質(zhì)量評價[J]. 抗感染藥學, 2009,6(4): 241-244.

[7] 尹輝. 鹽酸帕羅西汀腸溶緩釋片的制備及體外釋放研究[J]. 藥學雜志, 2016,28(11): 19-21.

[8] 胡獻躍, 鄭一美. 鹽酸帕羅西汀緩釋片的研制[J]. 中國藥業(yè), 2016,25(17): 31-35.

[9] 史密絲克萊恩比徹姆有限公司. 帕羅西汀控釋組合物：中國, 96196819.2[P]. 1996-07-19.

[10] 美國藥典委員會. 美國藥典40版[M]. 美國藥典委員會, 2017: 5583-5586.

[11] 國家藥典委員會. 中國人民共和國藥典：2015年版四部[M]. 北京：中國醫(yī)藥科技出版社, 2015: 121-124.

Preparation and evaluationrelease andpharma-cokinetic of paroxetine hydrochloride enteric-coated sustained-release tablets

CAI Yanxia, CHENG Gang*

（110016）

To prepare enteric-coated sustained-release tablets of paroxetine hydrochloride, and evaluate itsrelease and pharmacokinetic parameters．Hypromellose and glyceryl behenate were used to prepare sustained release tablets by application of double compression and enteric coating technology.release was detected by HPLC, and the release behavior similarity was investigated by comparison between the reference and self-prepared tablets. Similar factor2was used to evaluate the similarity of release curves. A single-dose tablets of reference and two batches of self-made preparations with different formulations were given to 14 healthy volunteers, and pharmacokinetic parameters were estimated.Therelease data of the two self-made preparations and the reference showed that the2was more than 50, and the relative bioavailability was 108.70% and 146.82%, respectively.The formulated paroxetine hydrochloride enteric-coated sustained-release tablets exhibit sustained release characteristics. The result suggests that one of the self-made preparations will be bioequivalent with the reference if increase the test sample, while the other self-made preparation cannot be bioequivalent. There existed correlation between therelease andabsorption of paroxetine hydrochloride enteric sustained-release tablets, but the2can not be used to evaluate the bioequivalence.

paroxetine hydrochlorideenteric-coated sustained release tablets;release; pharmaco-kinetic; similar factorf

2019-08-22

蔡燕霞(1977-), 女(漢族), 廣東湛江人, 碩士研究生, E-mail caiyanxia@salubris.com;

程剛(1963-), 男(漢族), 遼寧康平人, 教授, 博士, 博士生導(dǎo)師, 主要從事藥劑學的研究, Tel. 024-23986326，E-mailchenggang63@ Hotmail.com。

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（2020）03–0153–12

10.14146/j.cnki.cjp.2020.03.003