秦肖菲, 陳永新

地榆皂苷抗腫瘤機(jī)制及藥物遞送研究進(jìn)展

秦肖菲1, 陳永新2

（1. 新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院, 河南 新鄉(xiāng) 453003; 2. 新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院 藥學(xué)部, 河南 新鄉(xiāng) 453002）

綜述地榆皂苷抗腫瘤機(jī)制以及藥物遞送研究進(jìn)展，為地榆皂苷的深入研究提供參考。以“地榆皂苷”“抗腫瘤”“藥物遞送系統(tǒng)”為關(guān)鍵詞，組合查詢了在PubMed、Elsevier、SpringerLink、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普等數(shù)據(jù)庫(kù)中近十年的相關(guān)文獻(xiàn)，并進(jìn)行歸納、分析、總結(jié)。地榆皂苷可以通過(guò)多種途徑誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，對(duì)肺癌、肝癌、乳腺癌、人甲狀腺乳頭狀癌等多種癌細(xì)胞具有較強(qiáng)的抑制作用。納米銀復(fù)合物和微乳是地榆皂苷藥物遞送的主要方式。地榆皂苷具有較強(qiáng)的抗腫瘤活性，地榆皂苷的藥物遞送系統(tǒng)有著廣闊的應(yīng)用前景，皂苷類化合物的藥物遞送系統(tǒng)以及腫瘤靶向藥物遞送系統(tǒng)在地榆皂苷方面有待開發(fā)。

地榆皂苷; 抗腫瘤; 藥理學(xué)研究; 藥物遞送系統(tǒng)

中藥地榆來(lái)源于薔薇科植物地榆.和長(zhǎng)葉地榆.L.var. longifolia (Bertol.) Yu et Li的干燥根[1]，主要分布于我國(guó)北方，性微寒，味苦、酸、澀，具有涼血止血、解毒斂瘡之功效，臨床上常用于止血、燒燙傷、腸炎、腫瘤及皮膚病等的治療。地榆中主要含有三萜、黃酮、蒽醌、鞣質(zhì)、酚酸、氰苷以及植物甾醇等成分，其中地榆皂苷I（3---1-阿拉伯吡喃磺?；?--葡萄糖吡喃基酯）和地榆皂苷II（3-3-阿拉伯吡喃磺酰氧基-19-羥基-12-烯-28-酸）是地榆最主要的三萜皂苷類活性成分[2]，資源十分豐富且價(jià)格低廉。前期研究表明，地榆皂苷在體內(nèi)外均具有抗腫瘤作用，急性毒性試驗(yàn)未見明顯毒性反應(yīng)，其研究和開發(fā)有著很好的前景，已逐漸成為研究的熱點(diǎn)[3]。地榆皂苷的抗腫瘤作用研究表明，地榆皂苷I在大鼠中可以廣泛地代謝為地榆皂苷II，并認(rèn)為地榆皂苷II是治療胃癌、人乳腺癌、2型糖尿病的潛在藥物。但因地榆皂苷的水溶性差、生物利用度低，其臨床應(yīng)用受到嚴(yán)重限制。大量研究[4]表明，采用藥物遞送系統(tǒng)可以提高地榆皂苷的生物利用度。本文就地榆皂苷抗腫瘤的作用機(jī)制及劑型的研究進(jìn)行綜述。

1 地榆皂苷的抗腫瘤作用機(jī)制

腫瘤的發(fā)生與細(xì)胞增殖、凋亡調(diào)控密切相關(guān)，無(wú)法正常啟動(dòng)凋亡機(jī)制可能是腫瘤發(fā)生的重要原因。死亡受體通路和線粒體通路是兩條經(jīng)典的凋亡途徑，目前研究證實(shí)，地榆皂苷可以通過(guò)介導(dǎo)多種信號(hào)通路來(lái)抑制癌癥細(xì)胞的增殖進(jìn)而達(dá)到抗腫瘤作用[5]。地榆皂苷的抗腫瘤作用主要通過(guò)以下幾個(gè)方面產(chǎn)生：⑴阻斷細(xì)胞分裂的進(jìn)程使細(xì)胞停留在細(xì)胞分裂周期的G0、G1期或S期；⑵激活線粒體凋亡途徑，通過(guò)降低線粒體膜的功能，增加BaxBcl-2的比例，增加細(xì)胞色素C的釋放并且增強(qiáng)細(xì)胞凋亡蛋白Caspase-3和Caspase-9的活性，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡；⑶抑制腫瘤血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的表達(dá)，減少腫瘤內(nèi)血管的生成，從而減少腫瘤組織內(nèi)營(yíng)養(yǎng)和氧氣的供應(yīng)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡。研究表明，地榆皂苷可以抑制肺癌、肝癌、乳腺癌、人甲狀腺乳頭狀癌等多種癌細(xì)胞的增殖，具有一定的抗腫瘤活性。

1.1 對(duì)腫瘤血管生成的抑制作用

腫瘤血管為腫瘤的生長(zhǎng)提供營(yíng)養(yǎng)，是腫瘤的發(fā)生與發(fā)展的關(guān)鍵，直接影響腫瘤的浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)和預(yù)后。近年來(lái)，開發(fā)以腫瘤血管生成為靶點(diǎn)的血管生成抑制劑成為腫瘤防治研究中的熱點(diǎn)。秦三海等[6]采用平皿法，觀察地榆總皂苷對(duì)雞胚卵黃囊膜（YSM）和絨毛尿囊膜（CAM）血管的抑制作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，地榆總皂苷能顯著抑制雞胚血管的新生，具有一定的抗血管生成活性，且其作用效果呈劑量依賴性。研究發(fā)現(xiàn)，地榆總皂苷體能提高荷S180肉瘤小鼠腫瘤生長(zhǎng)抑制率，其作用與抑制腫瘤組織VEGF表達(dá)水平和減少體內(nèi)抗腫瘤血管生成有關(guān)[7]。于婭[8]研究發(fā)現(xiàn)，采用系統(tǒng)溶劑提取法提取的地榆活性成分鞣花酸可參與下調(diào)血小板衍生因子（PDGFB）的表達(dá)，并抑制下游活化轉(zhuǎn)錄因子3（STAT 3）的蛋白表達(dá)及磷酸化，進(jìn)而達(dá)到抗腫瘤及抗腫瘤血管生成的作用，而STAT 3被認(rèn)為在多種惡性腫瘤中發(fā)揮重要作用。

1.2 對(duì)于肝癌細(xì)胞的抑制作用

肝癌是我國(guó)常見的一種惡性腫瘤，早期的原發(fā)性肝癌易發(fā)生浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移。秦三海等[9]采用熒光染色法及流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)地榆總皂苷具有明顯的體內(nèi)抗腫瘤活性，且小鼠灌胃給藥10 d后H22肝癌細(xì)胞形態(tài)發(fā)生改變，細(xì)胞核呈致密濃染，有的細(xì)胞核呈碎塊狀致密濃染，顏色發(fā)白，細(xì)胞凋亡，觀察記錄60 d，小鼠死亡率最低，細(xì)胞凋亡率最高，其最有效率的劑量為2 g·kg-1，其抗腫瘤活性機(jī)理為誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡。另有研究發(fā)現(xiàn)，地榆總皂苷對(duì)肝癌 BEL74 02亦有抑制作用，小鼠灌胃最大給藥量未見明顯毒性反應(yīng)。

1.3 對(duì)于乳腺癌細(xì)胞的抑制作用

目前研究發(fā)現(xiàn)，地榆皂苷通過(guò)逆轉(zhuǎn)耐藥性和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡對(duì)乳腺癌細(xì)胞進(jìn)行抑制。Zhu等[10]研究發(fā)現(xiàn)地榆皂苷對(duì)乳腺癌細(xì)胞株MDA-MB-435有明顯的生長(zhǎng)抑制作用且呈現(xiàn)出劑量依賴性。給藥24 h的IC50值為5.92 μmol·L-1，其作用機(jī)制是通過(guò)激活ROS/JNK信號(hào)通路及線粒體通路促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞凋亡。王振龍等[11]采用SRB法檢測(cè)地榆皂苷II對(duì)腫瘤細(xì)胞的體外增殖抑制活性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，地榆皂苷II可上調(diào)MDA-MB-231細(xì)胞中活性氧的水平，上調(diào)CHOP的表達(dá)，激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激途徑，下調(diào)Bcl-2的表達(dá)，上調(diào)Bax的表達(dá)，從而激活線粒體凋亡途徑，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡。

1.4 對(duì)人甲狀腺乳頭狀癌細(xì)胞的抑制作用

甲狀腺癌是目前內(nèi)分泌系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，其中以乳頭狀癌發(fā)病最為常見。高蕓等[12]研究了地榆皂苷Ⅰ對(duì)人甲狀腺乳頭狀癌BCPAP細(xì)胞的抑制作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，地榆皂苷Ⅰ對(duì)BCPAP細(xì)胞增殖具有顯著抑制作用，且呈濃度依賴性，IC50值為28.99 mol·L-1，且提高了Bax/Bcl-2比率，促使細(xì)胞色素C從線粒體內(nèi)釋放，降低了線粒體膜電位，并提高Caspase-3和Caspase-9的活性，即地榆皂苷Ⅰ可以激活線粒體通路，導(dǎo)致人甲狀腺乳頭狀癌BCPAP細(xì)胞增殖受到抑制，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

1.5 對(duì)于肺癌細(xì)胞的抑制作用

肺癌是最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病機(jī)制可能與肺組織細(xì)胞的增殖和凋亡調(diào)節(jié)失控有關(guān)。秦三海等[13]采用四甲基偶氮唑藍(lán)(MTT)比色法檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，地榆總皂苷對(duì)體內(nèi)外的肺癌A549細(xì)胞有明顯的抑制作用，在12.5～200 μg·mL-1濃度范圍內(nèi)對(duì)細(xì)胞的抑制作用呈劑量依賴，IC50值為122.05 μg·mL-1，且發(fā)現(xiàn)小鼠灌胃最大給藥量未見明顯毒性反應(yīng)。

1.6 對(duì)胃癌細(xì)胞的抑制作用

細(xì)胞遷移是惡性腫瘤的基本生物學(xué)特征，防止惡性腫瘤轉(zhuǎn)移是改善腫瘤患者預(yù)后的關(guān)鍵。胃癌是常見的消化道腫瘤之一，腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移是胃癌治療失敗、復(fù)發(fā)和死亡的首要原因。有報(bào)道證實(shí)[14]，地榆皂苷Ⅱ參與調(diào)節(jié)Bax/Bcl-2蛋白表達(dá)并激活Caspase-3通路，從而促進(jìn)胃癌細(xì)胞BGC-823細(xì)胞的凋亡，即激活胃癌細(xì)胞的線粒體凋亡通路，導(dǎo)致胃癌細(xì)胞凋亡，抑制胃癌細(xì)胞的增殖。

1.7 其他

免疫功能與疾病的發(fā)生和發(fā)展有著密切聯(lián)系，研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤的形成是免疫調(diào)節(jié)功能紊亂的結(jié)果。余茜等[15]采用MTT法研究地榆皂苷Ⅰ和地榆皂苷Ⅱ在體外對(duì)小鼠脾臟淋巴細(xì)胞的增殖抑制作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，地榆皂苷Ⅰ和地榆皂苷Ⅱ具有增強(qiáng)免疫功能的體外免疫調(diào)節(jié)作用，且毒性較小、療效顯著。吳娟等[16]研究發(fā)現(xiàn)，地榆對(duì)健康大鼠的免疫功能有增強(qiáng)作用。同時(shí)，中藥地榆可升高大鼠外周血白細(xì)胞，尤其是白細(xì)胞中的中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞，也可顯著增加胸腺皮質(zhì)層，維持脾臟脾小體結(jié)構(gòu)，增加骨髓DNA含量，進(jìn)而抑制大鼠的機(jī)能狀態(tài)，并能提高環(huán)磷酰胺(Cy)誘導(dǎo)的免疫力低下小鼠的非特異性免疫功能。放化療是臨床治療惡性腫瘤的重要手段，但對(duì)正常組織細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞均有破壞性，骨髓抑制和免疫力降低是放化療較為常見的不良反應(yīng)。代良敏等[17]研究發(fā)現(xiàn)，地榆皂苷類成分可通過(guò)提高小鼠的白細(xì)胞（WBC）水平，升高小鼠骨髓的DNA含量、促進(jìn)MGMT蛋白的表達(dá)和CD34+的表達(dá)，從而拮抗環(huán)磷酰胺（CTX）所致的小鼠骨髓抑制。韓旭等[18]發(fā)現(xiàn)地榆生白片能夠縮短Ⅱ期非小細(xì)胞肺癌患者術(shù)后4周期化療的完成時(shí)間，減少重組人粒細(xì)胞刺激因子用量，降低Ⅱ度以上骨髓抑制的發(fā)生率，在Ⅱ期非小細(xì)胞肺癌患者術(shù)后化療中起到了重要的骨髓保護(hù)作用，降低化療風(fēng)險(xiǎn)，提高患者的生存期。白血病是臨床中一種中高發(fā)惡性血液疾病，其發(fā)病機(jī)制是造血干細(xì)胞調(diào)節(jié)功能失調(diào)，致使大量白血病細(xì)胞增殖累聚且抑制正常造血功能。細(xì)胞增殖失控、凋亡受阻及分化障礙是其主要特征，地榆總皂苷能顯著增強(qiáng)細(xì)胞因子刺激的小鼠骨髓細(xì)胞體外增殖作用，且14 d后能明顯觀察到小鼠骨髓有核細(xì)胞數(shù)量及外周血白細(xì)胞、紅細(xì)胞及血小板數(shù)量顯著升高。熊永愛(ài)等[19]采用Western blotting法檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，地榆皂苷I（ZgI）對(duì)造血干細(xì)胞自噬程度以及Atg5、Atg7和Beclin-1蛋白表達(dá)水平均有影響，研究發(fā)現(xiàn)，地榆皂苷I通過(guò)升高骨髓抑制的小鼠白細(xì)胞數(shù)量和中性粒細(xì)胞數(shù)量，激發(fā)其造血干細(xì)胞自噬的發(fā)生，上調(diào)造血干細(xì)胞中Atg5、Atg7和Beclin-1蛋白的表達(dá)進(jìn)而升高外周血液中的白細(xì)胞數(shù)量。近年研究發(fā)現(xiàn)[20]，鞣制與皂苷8∶1以上配伍時(shí)，升白效應(yīng)優(yōu)于二者單用，藥效表現(xiàn)為協(xié)同作用。

2 地榆皂苷遞送研究

2.1 地榆皂苷的提取

為制備高純度的地榆總皂苷，同時(shí)為適應(yīng)工業(yè)化生產(chǎn)的需要，代良敏等[21]通過(guò)正交試驗(yàn)與三步堿沉法優(yōu)化了地榆總皂苷的提取與純化工藝條件，發(fā)現(xiàn)地榆總皂苷的最佳工藝條件為，用8倍量體積分?jǐn)?shù)為70%的乙醇回流提取2次，每次1.5 h，提取液加10%氫氧化鈉溶液調(diào)pH值為12～14，靜置12 h，離心去沉淀，上清液用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%的氫氧化鈉溶液調(diào)pH值為12～13，靜置24 h，離心，70 ℃減壓沉淀干燥至干，30倍量無(wú)水乙醇回流30 min，減壓回收乙醇析出固形物，減壓干燥固形物12 h，得地榆總皂苷，其純度為91.32%。此外，發(fā)現(xiàn)影響地榆總皂苷水解的主次因素依次是鹽酸濃度＞水解時(shí)間＞料液比＞水解溫度，優(yōu)選的最佳工藝條件為料液比1∶200，鹽酸濃度為4 mol·L-1，水解時(shí)間為0.5 h，水解溫度為92 ℃[22]。王玉等[23]采用效應(yīng)面法優(yōu)化地榆皂苷提取工藝，以地榆皂苷Ⅰ和地榆皂苷Ⅱ提取總量為指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)最佳工藝條件是乙醇體積分?jǐn)?shù)為80%，乙醇用量為8倍量，提取時(shí)間為30 min。蘇柘僮等[24]采用Box-Behnken設(shè)計(jì)，閃式提取法，發(fā)現(xiàn)最佳工藝為溶劑用量9倍量、乙醇體積分?jǐn)?shù)為75%、提取時(shí)間為2 min。對(duì)該最佳工藝進(jìn)行驗(yàn)證，結(jié)果實(shí)測(cè)平均值為總皂苷轉(zhuǎn)移率為82.20%、地榆皂苷I轉(zhuǎn)移率為88.73%。而蘇元元[25]認(rèn)為加壓溶劑提取皂苷技術(shù)具有省時(shí)、高效、低雜質(zhì)、低能耗、環(huán)保的特點(diǎn)，為中藥現(xiàn)代化開辟了新途徑。

2.2 地榆皂苷的測(cè)定

地榆中分離得到的三萜及其苷類化合物，大多數(shù)為烏蘇烷型五環(huán)三萜及其苷類化合物，以地榆皂苷Ⅰ為主要代表成分；其次為齊墩果烷型五環(huán)三萜及其苷類化合物。HPLC-ELSD法是地榆提取物中地榆皂苷Ⅰ和地榆皂苷Ⅱ含量常用測(cè)定方法[26-29]，其方法簡(jiǎn)便、準(zhǔn)確、重現(xiàn)性好。

2.3 地榆皂苷遞送

2.3.1 納米銀復(fù)合物

聚合物納米粒是一種具備聚合物納米顆粒和脂質(zhì)體的互補(bǔ)特征的新型給藥系統(tǒng)，其特點(diǎn)是生物相容性高，穩(wěn)定性好[30]。孫文杰等[31]以地榆為還原劑及分散劑還原硝酸銀溶液制備地榆-納米銀復(fù)合物，最佳條件為地榆粉末煮沸15 min，地榆提取液（0.1 g·mL-1）與1 mmol·L-1AgNO3溶液體積比為1∶10，25 ℃反應(yīng)1 h制備地榆-納米銀復(fù)合物，所得地榆-納米銀復(fù)合物形狀近似球形，平均粒徑約為21 nm，分布均勻、性質(zhì)穩(wěn)定。

2.3.2 微乳

微乳由油、水在乳化劑和助乳化劑作用下形成的多相“水溶性”體系[32]，對(duì)水溶性和脂溶性成分均有很好的溶解性，且吸收表面積大，并能干擾細(xì)胞膜從而增加藥物的滲透，增大擴(kuò)散速率，提高藥物的生物利用度。鄒婭等[33]通過(guò)溶解度試驗(yàn)、輔料配伍、三元相圖中形成乳劑區(qū)域面積的大小和D-最優(yōu)混料實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)建立地榆皂苷自乳化藥物傳遞系統(tǒng)，得到地榆皂苷自乳化藥物傳遞系統(tǒng)最優(yōu)處方為Obleique CC497-聚山梨酯20-Transcutol P（0.25︰0.45︰0.30），載藥量23.93 mg·g-1，平均粒徑為（207.92 ± 2.13）nm，Zeta電位為（38.84 ± 0.18）mV。體外釋放結(jié)果表明，地榆皂苷自乳化藥物傳遞系統(tǒng)的釋藥速率顯著地高于地榆皂苷原料藥，其工藝合理可行，質(zhì)量穩(wěn)定。

3 總結(jié)

地榆皂苷具有低毒性、高脂溶性以及抗腫瘤活性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)，已成為具有開發(fā)價(jià)值的抗癌化合物以及癌癥輔助治療藥物，如“地榆升白片”等已上市。地榆皂苷對(duì)多種癌癥均有抗腫瘤作用，可通過(guò)多種信號(hào)傳導(dǎo)起作用，如增強(qiáng)細(xì)胞凋亡蛋白caspase-3和caspase-9的活性、抑制VEGF的表達(dá)等，也可通過(guò)直接殺死腫瘤細(xì)胞、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)細(xì)胞周期和抑制腫瘤轉(zhuǎn)移以及瘤內(nèi)血管生成等多種機(jī)制抑制腫瘤生長(zhǎng)，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡或壞死，且當(dāng)其與化療藥物聯(lián)用時(shí)能逆轉(zhuǎn)化療藥物產(chǎn)生的多藥耐藥性。雖然地榆皂苷為腫瘤治療提供了很多新的解決方案，但由于地榆皂苷水溶性較差導(dǎo)致其在臨床應(yīng)用方面還有很大不足。一些新興的醫(yī)學(xué)手段如可通過(guò)抗體結(jié)合、基因轉(zhuǎn)染、納米技術(shù)及與化療藥物協(xié)同給藥等，均增加了皂苷類藥物的靶向性與特異性，可長(zhǎng)效持久的靶向運(yùn)輸至病變部位。提高地榆皂苷生物利用度和增強(qiáng)其腫瘤靶向性是目前研究的主要任務(wù)和制劑研究的重點(diǎn)。目前地榆皂苷的提取工藝研究較多，將地榆皂苷制成納米銀復(fù)合物、微乳等劑型可增加其溶解度和生物利用度，但大多停留于實(shí)驗(yàn)室研究，未形成一個(gè)統(tǒng)一工業(yè)提取工藝，有待不斷深入的研究與探索。而地榆皂苷的腫瘤靶向性目前未見相關(guān)研究，具有廣闊的研究前景。

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Research progress in anti-tumor mechanism and drug delivery system of ziyuglycoside

QIN Xiaofei1, CHEN Yongxin2

(1.,453003,; 2.,453002, China)

To provide a reference for subsequent research, this article reviews the applica- tions of anti-tumor mechanism and drug delivery systems of ziyuglycoside.Based on “ziyuglycoside”, “antineoplastic” and “drug delivery system”,as the key words, we searched the relevant documents in the databases such as PubMed, Elsevier, SpringerLink, China National Knowledge Internet, Wanfang, Weipu,. Then we summarized and analyzed the related information.Ziyuglycoside can induce apoptosis of cancer cells by many ways and inhibit many kinds of cancer cells, including lung cancer, liver cancer, breast cancer, human papillary thyroid cancer and so on. Nano-silver complex and microemulsion are the main ways of drug delivery systems of Ulmus pumila saponins.Ziyuglycoside has the strong anti-tumor activity. The drug delivery systems of Ulmus pumila saponins have the broad application prospects. Saponin-based drug delivery systems and tumor-targeted drug delivery systems have yet to be further developed.

ziyuglycoside; antitumor; pharmacological research; drug delivery system

2019-07-29

秦肖菲(1989-),女(漢族), 河南滑縣人, 碩士在讀, 主管藥師, 主要從事臨床藥學(xué)研究，Tel：18537333007，E-mail 18537333007@163.com。

R285; R283.6

A

（2020）03–0180–07

10.14146/j.cnki.cjp.2020.03.006