李熙星 陳雨濛 張光遠(yuǎn) 朱慶文 崔衛(wèi)娜

河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科(石家莊050000)

分泌性中耳炎（OME）被定義為不伴有耳部急性感染癥狀和體征的中耳積液[1]。此病在兒童中非常普遍，而成年人中發(fā)病率相對低[2]，以至于被稱作“兒童早期職業(yè)病”[3]，因?yàn)?0%的兒童在達(dá)到學(xué)齡前至少發(fā)生過一次滲出性中耳炎，是兒童聽力損失的主要原因[4]。其發(fā)病高峰年齡為1至2歲[5]，至少50%的兒童在1歲之前就會有OME的經(jīng)歷，到2歲時(shí)這一比例將上升到60%以上[6]。在英國，OME是兒童聽力損失最常見的原因，多達(dá)80%的兒童在4歲之前受到OME的影響[7]，總體而言，OME的預(yù)后良好，超過50%的OME發(fā)作在3個(gè)月內(nèi)自發(fā)消退，95%在1年內(nèi)消退。然而，30-40%的兒童有復(fù)發(fā)性O(shè)ME發(fā)作，5%的學(xué)齡前兒童（5歲以下）有持續(xù)性（＞3個(gè)月）的雙側(cè)聽力損失與OME相關(guān)[8]。在美國，每年約有220萬人次診斷為OME發(fā)作，花費(fèi)40億美元[9]。間接費(fèi)用可能更高，因?yàn)榇罅縊ME患者因沒有癥狀而未被發(fā)現(xiàn)，包括一些有聽力障礙或?qū)W習(xí)能力問題的兒童。國內(nèi)尚缺乏該病的詳細(xì)的、大樣本的流行病學(xué)調(diào)查。最近一次流行病學(xué)調(diào)查為2004年中國香港2-3歲、4-5歲及6-7歲兒童OME發(fā)病率為5.2%-30.7%，與西方文獻(xiàn)報(bào)告沒有顯著性差異[10]。

OME兒童的主要癥狀是聽力下降和耳悶，雖然有些病例可以自行痊愈，但由于沒有急性炎癥的癥狀，OME可能會被忽視一段時(shí)間。如果長期不治療，患者將面臨聽力損失的風(fēng)險(xiǎn)，這將延遲語言的發(fā)展，干擾學(xué)習(xí)，以及造成鼓膜和中耳的病理變化，如粘連性中耳炎。手術(shù)干預(yù)，例如鼓膜通氣管置入，有助于改善聽力損失，但也可能導(dǎo)致置入后持續(xù)穿孔和鼓室硬化。因此，旨在管理OME兒童的質(zhì)量改進(jìn)工作具有重要和深遠(yuǎn)的意義。至今對分泌性中耳炎的最佳治療方法仍存在爭議，而有效的治療藥物或方法選擇也很有限。OME屬于炎性疾病，而類固醇激素具有強(qiáng)大的抗炎作用，可以有效的減少炎性滲出，但長期全身使用類固醇激素可導(dǎo)致骨質(zhì)疏松等多種副作用，而目前傾向于局部應(yīng)用激素的治療方法，對于嬰幼兒患者也應(yīng)慎重[11]。目前國內(nèi)外指南均建議OME患兒應(yīng)嚴(yán)密觀察3個(gè)月，且不推薦臨床醫(yī)生使用鼻噴激素或全身類固醇激素治療OME。進(jìn)一步的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCTs）也沒有得出支持使用類固醇激素的結(jié)論。然而，OME和變應(yīng)性鼻炎或腺樣體肥大之間的潛在關(guān)系一直是一個(gè)正在進(jìn)行的研究課題，這兩種情況都可能由類固醇激素控制，類固醇治療OME作為一種實(shí)踐模式仍然被一些臨床醫(yī)生接受，與反對使用類固醇治療OME的指南建議相比，在臨床實(shí)踐中可能存在有意義的差距。以下對不同給藥途徑下使用類固醇激素治療OME的臨床療效展開探討。

1 口服類固醇激素治療OME

口服類固醇已被用于減少咽鼓管和中耳的炎癥因子。一些研究發(fā)現(xiàn)類固醇可以幫助改善膠耳，但之前的研究給出了不同的結(jié)果，而且質(zhì)量不高。如果有效，短期口服類固醇治療OME將會很有吸引力，因?yàn)檫@種治療通常耐受性很好，可以避免更繁重和昂貴的干預(yù)措施，如通氣管或助聽器。近幾年，幾乎所有的研究都表明，與非類固醇治療相比，類固醇激素（主要是強(qiáng)的松）有短期治療效果[12]。它對OME的治療機(jī)制包括抑制花生四烯酸和相關(guān)炎癥介質(zhì)、促使咽鼓管周圍淋巴組織萎縮、增強(qiáng)咽鼓管黏膜表面活性物的分泌及降低中耳積液黏稠度[13]。

在對6項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)進(jìn)行的Meta分析中，口服類固醇激素治療7-14天（劑量范圍為0.15-1.5mg/kg/天）的中耳積液清除率高于未口服類固醇激素的患兒[14]。一項(xiàng)比較12項(xiàng)研究和945例患者的綜述顯示，雖然這些研究顯示口服類固醇在短期內(nèi)對OME有一定改善，但長期OME臨床癥狀沒有改善，這些結(jié)果也被其他一些研究證實(shí)[15,16,17]。最近，英國開展了一項(xiàng)口服類固醇治療兒童分泌性中耳炎的雙盲隨機(jī)對照試驗(yàn)，旨在確定短期口服類固醇（7天療程）對有持續(xù)性O(shè)ME癥狀和聽力測試顯示雙側(cè)聽力損失的兒童在改善聽力方面的臨床效果和成本效益。共有389名兒童被隨機(jī)分組，口服類固醇組和安慰劑組在5周時(shí)聽力合格（定義為至少一側(cè)耳在0.5 kHz-4 kHz的頻率范圍內(nèi)平均聽閾小于或等于20 dB HL）的比例分別達(dá)到39.9%和32.8%[18,19]，但這些差異在統(tǒng)計(jì)學(xué)上沒有顯著差異，盡管口服類固醇組在5周時(shí)聽力合格的兒童比例較對照組增加了7%，但這一增幅維持在6個(gè)月和12個(gè)月[19]。沒有任何亞組從口服類固醇中獲得有意義的受益，而且經(jīng)濟(jì)分析表明，口服治療類固醇的價(jià)格更高[17]。沒有證據(jù)表明兩組患者在不良反應(yīng)或生活質(zhì)量方面存在顯著差異[19]。關(guān)于口服或外用類固醇治療OME的Cochrane綜述的最新更新發(fā)現(xiàn)，鼻內(nèi)類固醇沒有任何益處[14]。然而，該綜述確定了口服類固醇聯(lián)合抗生素對OME有顯著療效的證據(jù)，僅口服抗生素?zé)o效。繼Cochrane綜述后發(fā)表的一項(xiàng)非安慰劑對照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，口服類固醇及口服類固醇聯(lián)合鼻腔內(nèi)類固醇在6周時(shí)相比，觀察等待更有助于解決OME，但到3個(gè)月，這種優(yōu)勢就消失了[20]。納入系統(tǒng)性回顧的研究往往受到短期隨訪、低功耗設(shè)計(jì)、描述不佳的納入標(biāo)準(zhǔn)或納入時(shí)沒有聽力評估、使用“耳朵”而不是“兒童”作為分析單位以及使用中間結(jié)果測量（如鼓室導(dǎo)抗測試結(jié)果，而不是改善聽力）的限制，且沒有發(fā)現(xiàn)對口服類固醇治療OME的成本效益研究。因此，沒有足夠的證據(jù)推薦口服類固醇作為持續(xù)性O(shè)ME的治療方法。Cochrane綜述中包括的研究沒有報(bào)道類固醇的顯著不良反應(yīng)，然而，參與者的數(shù)量太少，不能排除這種可能性。多個(gè)短期口服類固醇治療的安全性已經(jīng)被評價(jià)，短療程的口服類固醇，如潑尼松龍，即使在一年內(nèi)多次使用，對骨代謝、骨密度、腎上腺功能、體重或身高沒有持久的負(fù)面影響[21]?？偟膩碚f，指南不推薦類固醇治療，因?yàn)樗鼈兊某杀?、可能的副作用及缺乏任何長期療效[22]。

2 鼻內(nèi)類固醇激素治療OME

與口服糖皮質(zhì)激素相比，鼻內(nèi)糖皮質(zhì)激素(intranasal corticosteroids，INSs)吸收有限，沒有全身副作用，有更高的安全性，因此可以較長時(shí)間(3-12個(gè)月)用于鼻、鼻咽及咽鼓管局部抗炎治療。2004年美國兒童OME臨床操作指南提出，抗生素聯(lián)合INSs可用于兒童OME手術(shù)前的短期治療[23]。而2016年多學(xué)科OME臨床實(shí)踐指南得到多個(gè)專業(yè)組織的支持，這些組織建議不要使用鼻內(nèi)類固醇治療單獨(dú)的OME[22]。一項(xiàng)在英國范圍內(nèi)開展的基層醫(yī)療研究是對任何健康狀況下患有OME的兒童進(jìn)行局部鼻內(nèi)皮質(zhì)類固醇治療的最大雙盲隨機(jī)安慰劑對照試驗(yàn)，它比先前基層醫(yī)療中唯一對抗生素進(jìn)行評估的隨機(jī)對照試驗(yàn)要大，隨訪率很高。這項(xiàng)研究使用了一個(gè)客觀的結(jié)果來評估在一個(gè)月內(nèi)清除雙側(cè)積液的效果。結(jié)果外用鼻內(nèi)類固醇組和安慰劑組的治愈率在一個(gè)月時(shí)分別為41%，45%；三個(gè)月時(shí)為58%，52%；9個(gè)月時(shí)為59%，51%[24]。最后得出結(jié)論為外用類固醇未必是OME的有效治療方法。這項(xiàng)研究還表明，當(dāng)在基層醫(yī)療中采用觀察等待方案，近一半的OME兒童中，至少一側(cè)中耳積液會在至少一個(gè)月的時(shí)間內(nèi)自發(fā)地清除，從而大大降低其出現(xiàn)功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)。Hussein A等[25]將290名患有雙側(cè)OME的兒童分為3組（A組口服類固醇聯(lián)合鼻內(nèi)給予類固醇治療，B組僅口服類固醇治療，C組觀察等待）來評估類固醇激素對OME的療效，結(jié)果A組和B組OME的完全消退率在6周時(shí)高于C組。然而，A組和B組之間沒有發(fā)現(xiàn)顯著差異。因此，口服類固醇可導(dǎo)致OME在6周時(shí)早期消退，在短期口服后類固醇后加用鼻內(nèi)類固醇對治療無任何益處。

雖然指南中抗過敏治療不作為OME的常規(guī)推薦治療方法[23]，但基于大量的臨床研究及動物實(shí)驗(yàn)表明OME可能與變態(tài)反應(yīng)性炎癥有關(guān)。OME和變應(yīng)性鼻炎或腺樣體肥大之間的潛在關(guān)系一直是目前的研究熱點(diǎn)，這兩種情況都可能由鼻腔類固醇控制，至少在短期內(nèi)，鼻內(nèi)類固醇激素可作為治療OME的另一選擇。盡管有這個(gè)表面上的理由，但隨機(jī)對照試驗(yàn)和系統(tǒng)綜述的可靠數(shù)據(jù)顯示，鼻腔類固醇給藥對OME相關(guān)癥狀的緩解沒有影響，腺樣體肥大的亞組除外。

2.1 OME合并腺樣體肥大

兒童OME的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，其中兒童OME與腺樣體肥大有密切關(guān)系，腺樣體肥大引起OME的可能機(jī)制有：①機(jī)械阻塞：即肥大的腺樣體直接壓迫了咽鼓管咽口，導(dǎo)致咽鼓管引流不暢，引起中耳內(nèi)滲出；②腺樣體作為致病菌的貯存池，導(dǎo)致局部炎癥反應(yīng)；③局部免疫異常。

一項(xiàng)隨機(jī)性前瞻試驗(yàn)中，122例腺樣體肥大伴或不伴的OME患兒（3-15歲）入選治療組和對照組，研究組（67例中34例患有OME）接受糠酸莫米松鼻噴霧劑100微克/天，對照組（55例中29例患有OME）觀察等待6周。治療組OME治愈率明顯高于安慰劑對照組(42.2%：14.5%，P＜0.001)，治療組腺樣體也顯著縮小(P＜0.001)與后鼻孔比率有顯著改善，但在對照組的患兒中沒有改善。對這些患兒進(jìn)行1年的隨訪證明鼻內(nèi)類固醇激素有持久的療效[26]。國內(nèi)也有類似的研究[27]。印度一項(xiàng)雙盲隨機(jī)安慰劑對照試驗(yàn)在2014年發(fā)表，同樣研究使用莫米松鼻噴劑治療腺樣體肥大的OME患兒并研究其生活質(zhì)量變化，研究組（30例中28例）OME的消退率明顯高于對照組（32例中16例），且研究組聽力和癥狀有顯著改善。該研究消除了以往研究中可能影響結(jié)果的腺樣體肥大的混雜偏倚，得出結(jié)論為莫米松鼻腔噴霧似乎對腺樣體肥大患者的OME治療有效[28]。

2.2 OME合并變應(yīng)性鼻炎（allergic rhinitis，AR）

大多數(shù)流行病學(xué)資料表明AR和OME之間存在關(guān)聯(lián)，特應(yīng)性體質(zhì)常被認(rèn)為是中耳積液的危險(xiǎn)因素[29-31]。然而，現(xiàn)有的證據(jù)因可能的轉(zhuǎn)診偏倚和缺乏前瞻性對照試驗(yàn)而受損。此外，目前尚不清楚AR是否真的有促于OME的發(fā)生、發(fā)展，或鼻功能障礙是否會加重OME。盡管已經(jīng)證明，鼻部炎癥可導(dǎo)致咽鼓管長期阻塞[32,33]，并且患有OME的特應(yīng)性兒童的炎癥在鼻咽部和中耳具有相似的過敏反應(yīng)，但仍需要更多的研究來加強(qiáng)對鼻和中耳之間病理生理相互作用的理解[29]。

2013年的一項(xiàng)臨床研究表明，單純變應(yīng)性鼻炎伴OME兒童的發(fā)病率（33.8%）高于不伴OME兒童的發(fā)病率（16%），兩者具有顯著性差異。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，漿液性中耳積液的OME兒童伴變應(yīng)性鼻炎和哮喘的發(fā)病率高于黏液性中耳積液的兒童[34]。在O＇Connor等發(fā)現(xiàn)在變應(yīng)性鼻炎患者中，鼻過敏原免疫反應(yīng)可引起中耳負(fù)壓，推測免疫反應(yīng)和物理因素共同參與OME的發(fā)病機(jī)制[35]。在過敏高發(fā)季節(jié)，60%存在季節(jié)性AR兒童的咽鼓管功能障礙加重，并且與AR癥狀嚴(yán)重程度有關(guān)，但是，不一定會導(dǎo)致OME的加重[36]。對OME患兒的鼻內(nèi)組胺免疫試驗(yàn)表明，伴AR的OME患兒咽鼓管功能障礙程度更重[37]。國內(nèi)也有研究表明，變應(yīng)性鼻炎為兒童OME的主要危險(xiǎn)因素[38]。

關(guān)于AR的控制對合并OME患者的潛在好處，現(xiàn)有的數(shù)據(jù)有限且相互矛盾。一項(xiàng)關(guān)于使用鼻內(nèi)倍氯米松(100 mg/d)治療的開放性研究顯示，患有OME和AR的兒童總體健康狀況有所改善，并在一定程度上減少了鼓膜置管的需要[39]。但Williamson等[24]開展的一項(xiàng)雙盲隨機(jī)安慰劑對照試驗(yàn)顯示INSs對OME無效，說明即使有變應(yīng)性因素存在，單純解決鼻腔問題并不能有效緩解OME癥狀，這可能與藥物未作用于中耳黏膜有關(guān)。同樣，Tracy等[40]在根據(jù)變應(yīng)原皮膚試驗(yàn)狀態(tài)分析鼻內(nèi)倍氯米松治療OME的研究結(jié)果中沒有顯示出任何差異。一些研究者認(rèn)為，可能需要更高劑量的類固醇來提高對特應(yīng)性O(shè)ME患兒的療效[41]。

總之，由于治療效果的證據(jù)不足，且變態(tài)反應(yīng)與OME之間缺乏明顯的因果關(guān)系，鼻內(nèi)類固醇激素適用的劑量、人群仍需進(jìn)一步明確。變態(tài)反應(yīng)性疾病成為OME的危險(xiǎn)因素的機(jī)制以及對復(fù)發(fā)性O(shè)ME抗過敏治療是否有效仍需更深入研究[42]。

3 鼓室內(nèi)注射類固醇激素治療OME

作為另一種局部給藥途徑，不同于鼻內(nèi)類固醇激素治療，鼓室注射給藥在非全麻情況下很難在取得年齡較小兒童的配合，此類的研究相對較少。國內(nèi)最近的一項(xiàng)研究旨在明確不同糖皮質(zhì)激素給藥途徑（鼓室注射和口服）對兒童分泌性中耳炎治療效果及免疫功能的影響。采用鼓室內(nèi)注射地塞米松,簡述為:首先抽除鼓室內(nèi)積液,在鼓室內(nèi)注射地塞米松5 mg(5 mg/ml,1次/3 d),注藥后將患兒頭部偏向?qū)?cè)45°，并維持半小時(shí)左右。對照組口服地塞米松，0.25 mg/kg,每日1次。兩組患兒于治療1周后評估療效。結(jié)果鼓室給藥組患兒聽力改善及治愈率顯著優(yōu)于口服藥物組。并且對患兒進(jìn)行了為期1年的隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)鼓室給藥組患兒治療后1年累積復(fù)發(fā)率顯著低于口服藥物組[43]。目前最新更新的美國OME臨床實(shí)踐指南及日本兒童OME的診斷和治療指南中均明確指出指南不適用于年齡低2個(gè)月或大于12歲的患者[22,44]，對12歲以上兒童和成人OME治療的大規(guī)模前瞻性研究卻很少。一項(xiàng)單盲、隨機(jī)、平行對照的前瞻性研究，通過鼓室內(nèi)注射布地奈德（BUD）治療評估年齡超過12歲的兒童及成人OME患者的縱向療效和主觀癥狀改善程度。90例患者（112耳）被隨機(jī)分為BUD、地塞米松（DEX）和氯化鈉（NS）組，分別每周一次接受鼓室內(nèi)注射BUD（0.5mg/1ml）、DEX（2mg/1ml）和0.9%NS溶液（1ml）。結(jié)果與NS相比，BUD和DEX在主觀癥狀和生活質(zhì)量方面均有改善；在改善耳塞癥狀方面，BUD優(yōu)于DEX和NS；治療期間和治療后，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥或后遺癥[45]。因此，鼓室內(nèi)注射類固醇激素對于OME患者在提高遠(yuǎn)期療效方面具有優(yōu)勢，是安全有效的干預(yù)措施。與口服或鼻內(nèi)類固醇相比，鼓室給藥使得病灶部位藥物濃度更高，藥物可直接作用于局部受損的中耳內(nèi)黏膜組織，發(fā)揮抗炎、免疫調(diào)節(jié)等治療作用[45，46]，并可預(yù)防全身性副作用[47]，除了常見的疼痛和眩暈風(fēng)險(xiǎn)外，鼓室注射沒有嚴(yán)重的不良反應(yīng)[48]。雖然上述研究取得了一定發(fā)現(xiàn)，但由于納入樣本量有限，且為單中心研究，所得結(jié)果仍然需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量以驗(yàn)證。

4 結(jié)論

盡管有多個(gè)積極的報(bào)告支持類固醇激素有助于調(diào)節(jié)OME，但目前的研究并沒有足夠的臨床證據(jù)表明類固醇是一種長期有效的治療OME的方法。在美國耳鼻咽喉-頭頸外科基金學(xué)會、美國兒科學(xué)會和美國家庭醫(yī)生學(xué)會2004年共同制定的分泌性中耳炎（OME）診療指南及2016年對該指南的更新中，基于隨機(jī)對照試驗(yàn)的系統(tǒng)評價(jià)和顯著效益優(yōu)勢，對皮質(zhì)類固醇的常規(guī)治療提出了否定的建議，皮質(zhì)類固醇對兒童OME的治療有短期而非長期療效，不推薦使用，因?yàn)轱L(fēng)險(xiǎn)大于益處。出于安全考慮，許多醫(yī)生可能使用鼻內(nèi)皮質(zhì)類固醇而不是口服類固醇，盡管如此，在對受影響的兒童群體進(jìn)行積極監(jiān)測時(shí)，需要進(jìn)行更多的研究來確定其臨床有效性。對腺樣體肥大的兒童而言，經(jīng)鼻使用類固醇激素可能有短期效果，但效果并不顯著。局部類固醇激素對合并變應(yīng)性鼻炎的OME患者可能有一定效果，可治療變應(yīng)性鼻炎這一導(dǎo)致OME的病因。

總之，必須強(qiáng)調(diào)的是，指南中不推薦臨床醫(yī)生使用類固醇激素治療OME的建議并不是在個(gè)別臨床情況下實(shí)施醫(yī)療內(nèi)容的法律依據(jù)。相反，觀察和治療OME時(shí)要結(jié)合周圍器官的相關(guān)炎癥病變。換句話說，對兒童OME的臨床管理，包括隨訪，不僅要處理與OME直接相關(guān)的中耳積液、鼓膜病變等情況，還要考慮患者的整體臨床狀態(tài)，治療周圍器官的任何病變。