王玥媛 陳昆 劉夢(mèng)穎 方潔

摘 要 目的：探討人類免疫缺陷病毒（HIV）患者繼發(fā)耶氏肺孢子菌肺炎（PJP）重癥感染患者的抗感染治療和藥學(xué)監(jiān)護(hù)策略。方法：臨床藥師參與1例HIV合并PJP導(dǎo)致呼吸衰竭患者的治療，協(xié)助醫(yī)生制定給藥方案，從治療藥物監(jiān)測(cè)（TDM）、劑量調(diào)整、療效觀察和不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)等方面進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)。結(jié)果：患者接受標(biāo)準(zhǔn)劑量復(fù)方磺胺甲噁唑（SMZ-TMP）治療后，藥物濃度達(dá)到理想靶值，癥狀得到了有效的控制，突發(fā)嚴(yán)重腹瀉后SMZ-TMP監(jiān)測(cè)濃度顯著下降，導(dǎo)致病情的反復(fù)。結(jié)論：重癥感染的患者病情復(fù)雜多變，臨床藥師運(yùn)用TDM能夠協(xié)助臨床優(yōu)化治療方案。

關(guān)鍵詞 復(fù)方磺胺甲噁唑 治療藥物監(jiān)測(cè) 耶氏肺孢子肺炎 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

中圖分類號(hào)：R519.8； R512.91 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：C 文章編號(hào)：1006-1533（2020）23-0101-04

A case report of one HIV-PJP patient： discussion on pharmaceutical care

WANG Yueyuan1，2*， CHEN Kun3， LIU Mengying4， FANG Jie2**

（1. Department of Pharmacy， Personalized Drug Therapy Key Laboratory of Sichuan Province， Sichuan Academy of Medical Sciences， Sichuan Provincial Peoples Hospital， the Hospital affiliated to University of Electronic Science and Technology of China， Chengdu 610072， China； 2. Department of Pharmacy， Ruijin Hospital affiliated to School of Medicine， Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 200025， China； 3. Department of Pharmacy， the Hospital affiliated to Southwest Medical University， Sichuan Luzhou 646000， China； 4. Department of Pharmacy， Nanjing Drum Tower Hospital affiliated to Medical College of Nanjing University， Nanjing 210008， China）

ABSTRACT Objective：To explore anti-infective treatment and pharmaceutical care strategies for a patient with severe infection of Pneumocystis jirovecii pneumonia （PJP） secondary to human immunodeficiency virus （HIV）. Methods： Clinical pharmacist participated in the treatment of a patient with respiratory failure caused by HIV combined with PJP， assisted the doctor in formulating the drug administration plan， and performed pharmaceutical care in terms of therapeutic drug monitoring（TDM）， dose adjustment， efficacy observation and adverse reaction monitoring. Results： After receiving the standard dose of trimethoprim-sulfamethoxazole （SMZ-TMP）， the drug concentration reached the target value and symptoms were controlled. However， the SMZ-TMP concentration decreased significantly after severe diarrhea， which led to the recurrence of the disease. Conclusion： Clinical pharmacists can assist the clinical physician in developing and optimizing the treatment plan by TDM since the conditions of patients with severe infections are complicated and changeable.

KEy WORDS SMZ-TMP； TDM； PJP； pharmaceutical care

耶氏肺孢子菌肺炎（Pneumocystis jirovecii pneumonia，PJP）是耶氏肺孢子菌引起的急性或亞急性肺炎，最初可能僅表現(xiàn)為呼吸困難，但隨后出現(xiàn)發(fā)熱、干咳，伴有明顯呼吸急促，最終導(dǎo)致呼吸衰竭死亡[1]。耶氏肺孢子菌是一種機(jī)會(huì)性病原體，是免疫功能低下者，特別是人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染導(dǎo)致的獲得性免疫缺陷綜合征（acquired immune deficiency syndrome，AIDS）患者和器官移植者、血液惡性腫瘤患者及接受免疫抑制治療患者罹患肺炎的重要原因[2]。

隨著艾滋病的流行，PJP發(fā)病率急劇上升，抗肺孢子菌預(yù)防用藥和高效的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合治療（highly active antiretroviral therapy，HAART）的引入使其發(fā)病率有所下降。但其起病隱匿，疾病進(jìn)展快，仍然是艾滋病相關(guān)死亡的重要原因[3]。本研究為臨床藥師參與的1例HIV-PJP患者藥學(xué)監(jiān)護(hù)案例，現(xiàn)分析如下。

1 病史摘要

患者，男性，29歲，身高178 cm，體重60 kg。2周前無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽、發(fā)熱、氣促，伴乏力，咳少量白色黏痰，自覺發(fā)熱但未測(cè)量體溫。1 d前突發(fā)意識(shí)喪失，氣促明顯，至急診科就診。體溫（T）37.5 ℃，予雙相氣道正壓通氣（biphasic positive airway pressure，BIPAP）輔助呼吸。胸部CT提示：兩肺滲出及索條影；兩肺間質(zhì)性改變；兩側(cè)胸膜增厚粘連、胸腔少量積液；縱膈多發(fā)淋巴結(jié)腫大。予亞胺培南西司他丁1.0 g q12h，去甲萬古霉素0.4 g q12h，甲強(qiáng)龍40 mg qd，為求進(jìn)一步治療，以“重癥肺炎”收入呼吸重癥病房（RICU）。

1）既往史 否認(rèn)高血壓、糖尿病等慢性病史；否認(rèn)肝炎、結(jié)核等傳染病史。

2）體格檢查 T 36.5 ℃，脈搏132次/min，呼吸40次/min，血壓140/85 mmHg，兩肺呼吸音低，兩肺少量濕啰音。

3）入院輔助檢查 血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）11.86×109/L，中性粒細(xì)胞比例（N%）94.5%，淋巴細(xì)胞比例（L%）3.0%；C反應(yīng)蛋白（CRP）129 mg/L；動(dòng)脈血?dú)夥治觯˙IPAP輔助呼吸）：pH 7.34、PaO2 15.91 kPa、PaCO2 5.32 kPa、SaO2 98%；艾滋病毒抗體（初篩）：陽性（+），送疾控中心確認(rèn)。

4）入院診斷 ①重癥肺炎；②呼吸衰竭；③膿毒血癥。

2 治療經(jīng)過

入院后予美羅培南1g q6h ivgtt、更昔洛韋250 mg q12h ivgtt。臨床藥師建議給予磺胺甲噁唑（sulfamethoxazole，SMZ）與甲氧芐啶（trimethoprim，TMP）的復(fù)方制劑（SMZ-TMP）1.44 g q6h胃管內(nèi)注入。入院第3日，T 36.6 ℃，WBC 19.70×109/L，查患者細(xì)胞免疫：CD4+ T淋巴細(xì)胞：8個(gè)/ml；咽拭子真菌細(xì)菌培養(yǎng)無生長(zhǎng)。入院第5日，血清樣本第二代測(cè)序（nextgeneration sequencing，NGS）結(jié)果：耶氏肺孢子菌（匹配特征序列數(shù)3 097），巨細(xì)胞病毒（cytomegalovirus，CMV）（匹配特征序列數(shù)443）。入院第6日，T 37.4 ℃，WBC 17.74×109/L，胸部X射線檢測(cè)結(jié)果及感染指標(biāo)較前好轉(zhuǎn)，結(jié)合此前咽拭和當(dāng)日血培養(yǎng)病原學(xué)陰性結(jié)果，停用美羅培南，換用頭孢曲松2 g qd ivgtt；臨床藥師監(jiān)測(cè)SMZ-TMP血藥濃度。入院第11天疾控中心復(fù)查結(jié)果：HIV-1抗體陽性；再次監(jiān)測(cè)SMZ-TMP濃度，SMZ結(jié)果分別為130.084 mg/L和147.941 mg/L，均達(dá)目標(biāo)濃度。患者主訴惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)嚴(yán)重，臨床藥師建議SMZ-TMP口服劑量減為1.44 g q8h；復(fù)查細(xì)胞免疫：CD4+ T淋巴細(xì)胞：5個(gè)/ml。入院第13天，患者進(jìn)食冰淇淋后出現(xiàn)嚴(yán)重腹瀉，至第14日未改善，T：37.5 ℃，WBC： 25.09×109/L，加用慶大霉素8萬單位tid、甲硝唑400 mg tid po。入院第15天，患者在BIPAP純氧氣支持下SaO2下降至90%，家屬提出轉(zhuǎn)運(yùn)回當(dāng)?shù)蒯t(yī)院治療的意愿，為保障轉(zhuǎn)運(yùn)途中的呼吸支持行氣管插管輔助呼吸。入院第16天，加用艾考恩丙替（捷扶康）1片qd。入院第17天，T 36.9 ℃，WBC 19.44×109/L，感染指標(biāo)較前好轉(zhuǎn)，腹瀉癥狀明顯減輕，轉(zhuǎn)當(dāng)?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)治療。轉(zhuǎn)院后5 d患者復(fù)查血NGS未查見肺孢子菌序列，PJP治療成功。住院期間重要臨床指標(biāo)見圖1。

3 分析討論

3.1 HIV患者肺孢子菌肺炎的治療方案

PJP的治療藥物包括復(fù)方磺胺甲噁唑、卡泊芬凈、克林霉素、伯氯喹、氨苯砜和噴他脒[4]，由于早期臨床試驗(yàn)中明確的治療效果，SMZ-TMP仍然是HIV患者預(yù)防和治療PJP的首選藥物[5-7]。

患者HIV抗體初篩陽性，為PJP感染的高風(fēng)險(xiǎn)人群，同時(shí)患者有發(fā)熱和呼吸困難的癥狀，結(jié)合患者胸部CT符合PJP影象學(xué)特征，所以對(duì)該患者立即啟動(dòng)了抗PJP治療。肝腎功能正常的成人SMZ-TMP用于PJP的劑量為SMZ 75～100 mg/（kg·d）、TMP 15～20 mg/（kg·d），分3～4次用，療程一般21 d[6]。SMZ在肝臟發(fā)生乙?；笈c葡萄糖醛酸結(jié)合經(jīng)尿液排泄，TMP則主要以原型經(jīng)尿液排泄，腎功能受損會(huì)導(dǎo)致半衰期延長(zhǎng)，需要進(jìn)行劑量調(diào)整[8]。本例患者住院期間腎功能無異常，故其初始劑量為3片q6h胃管內(nèi)注入[SMZ 80 mg/（kg·d），TMP 16 mg/（kg·d）]。

3.2 重癥患者SMZ-TMP的藥代動(dòng)力學(xué)/藥效動(dòng)力學(xué)變化

重癥感染患者常伴有毛細(xì)血管滲透性增加，出現(xiàn)液體過負(fù)荷。同時(shí)低蛋白血癥使大量液體進(jìn)入第三間隙，親水性藥物的表觀分布容積（apparent volume of distribution，Vd）增大；高蛋白結(jié)合率藥物游離濃度增加，Vd增大，清除增加，血藥濃度降低；重癥患者還可能出現(xiàn)急性腎功能損害，藥物清除率降低，引起潛在毒性及代謝產(chǎn)物的積累[9]。重癥患者也可能出現(xiàn)腎功能亢進(jìn)，對(duì)藥物清除增強(qiáng)，導(dǎo)致治療失敗[10]。

患者住院第14天起出現(xiàn)了明顯的液體正平衡，四肢查見凹陷性水腫；入院第15、17天血清白蛋白（albumin，ALB）分別為30、28 g/L，伴低蛋白血癥?；前奉愃幬飶V泛分布在全身組織和體液中，液體量增多導(dǎo)致Vd的增加，外周體液中的藥量增多，血藥濃度和肺組織藥物濃度下降?；颊叩母篂a為進(jìn)食冰淇淋后出現(xiàn)，也不排除長(zhǎng)期使用廣譜抗菌藥物導(dǎo)致的腸道微生態(tài)失衡，引起胃腸功能紊亂。胃腸功能的紊亂造成SMZ-TMP吸收障礙，導(dǎo)致血藥濃度降低。

3.3 SMZ-TMP的藥物濃度監(jiān)測(cè)及用量調(diào)整

在HIV患者中，SMZ-TMP不良反應(yīng)發(fā)生率相對(duì)較高，常見的不良反應(yīng)包括皮疹、發(fā)熱、白細(xì)胞減少和高鉀血癥，與給藥劑量存在一定的相關(guān)性[11-12]。重癥PJP患者中可以采用TDM進(jìn)行血藥濃度測(cè)定。Hughes等 [13]和梅奧微生物治療指南[14]建議將SMZ的峰濃度維持在100～150 mg/L可取得較好的效果?！?016歐洲白血病感染會(huì)議指南》[15]中推薦SMZ濃度為100～200 mg/L。

分別于入院第6天、11天測(cè)得SMZ血藥峰濃度為130.084 mg/L和147.941 mg/L，均處于推薦范圍之內(nèi)。考慮患者訴惡心等癥狀，臨床藥師建議將SMZ-TMP口服劑量調(diào)整為1.44 g q8h。此后患者病情變化突然、家屬要求轉(zhuǎn)院治療等原因未能按照原計(jì)劃進(jìn)行監(jiān)測(cè)，僅在患者轉(zhuǎn)院前獲得患者第3次SMZ血藥峰濃度，結(jié)果為 65.54 mg/L。入院第15天，患者出現(xiàn)SaO2下降?；颊叩乃幋鷦?dòng)力學(xué)/藥效動(dòng)力學(xué)變化和劑量減少導(dǎo)致血藥濃度偏低，可能是治療中PJP癥狀反復(fù)的重要原因。加用消化道感染藥物后患者感染指標(biāo)明顯下降，可推測(cè)消化道功能的逐步恢復(fù)，有助于SMZ-TMP濃度的糾正。

3.4 HIV患者的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療

在預(yù)防藥物和抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療廣泛應(yīng)用的現(xiàn)狀下，PJP病例大多發(fā)生在對(duì)HIV感染不知情或治療中斷，及免疫抑制晚期（CD4+ T淋巴細(xì)胞<100個(gè)/ml）的病人當(dāng)中[16]。早期開始接受HAART的患者，HIV的進(jìn)展和死亡率顯著低于較晚接受HAART的患者[17]，所以HIV機(jī)會(huì)性感染患者應(yīng)盡早開始抗病毒治療，通常在抗PJP治療的2周內(nèi)進(jìn)行[6-7]。本例患者自述規(guī)律服用抗HIV藥物9年，本次由于新冠病毒疫情等復(fù)雜原因停藥3個(gè)月。住院期間CD4+ T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)檢查結(jié)果也表明患者體內(nèi)的病毒控制不佳。HIV患者既往應(yīng)在定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行救治，此次由于新冠病毒疫情的特殊原因，患者的確診流程有所延遲，在本院進(jìn)行了住院治療；同時(shí)臨床醫(yī)生和藥師對(duì)于該疾病的診療有所局限，故抗病毒治療啟動(dòng)較晚。

4 小結(jié)

本文患者為抗HIV治療中斷后發(fā)生機(jī)會(huì)性感染的青年患者，臨床藥師協(xié)助臨床醫(yī)師完成抗感染方案的制定，結(jié)合TDM做好用藥監(jiān)護(hù)。監(jiān)測(cè)結(jié)果提示重癥感染的患者由于多器官功能的紊亂，病情復(fù)雜多變，藥物的代謝動(dòng)力學(xué)可能發(fā)生改變，常規(guī)的藥物劑量可能導(dǎo)致治療的失敗。臨床藥師可運(yùn)用藥學(xué)知識(shí)結(jié)構(gòu)特長(zhǎng)，通過TDM評(píng)估藥物療效、監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)，為臨床制定合理的治療方案提供幫助。

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