徐 彪，李秀娟，趙紅玲，朱 昊，龔育紅，王 歡

(1.咸寧市中心醫(yī)院，湖北 咸寧 437100；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院；3.咸安區(qū)官埠橋鎮(zhèn)衛(wèi)生院)

急性壞死性腦病(ANE)是指呈多灶性、對稱性累及雙側(cè)丘腦、基底節(jié)、大腦及小腦髓質(zhì)、腦干被蓋區(qū)的一種急性爆發(fā)性重癥腦病，多見于冬季(12月份至次年2月份)，好發(fā)于嬰幼兒，發(fā)病高峰年齡在6～18個月之間，無明顯性別差異[1]，但有一定家族傾向性[2]及復(fù)發(fā)性[3-4]。此病呈現(xiàn)急性爆發(fā)的特征，病患在出現(xiàn)前驅(qū)感染之后在極短的時間內(nèi)可發(fā)生驚厥以及意識障礙，病情并急劇進(jìn)一步惡化，從而陷入不同程度昏迷的狀態(tài)。頭顱MRI檢查具有特征性的兩側(cè)丘腦對稱性水腫壞死。但臨床常常難以識別，多易誤診為病毒性腦炎、代謝性腦病等。本文回顧性地分析了2例ANE患兒的臨床特征、影像學(xué)特征、治療及其預(yù)后，并結(jié)合相關(guān)國內(nèi)外文獻(xiàn)，詳細(xì)探討了ANE的臨床特征，尤其是影像學(xué)特征，以進(jìn)一步提高大家對該病的認(rèn)識。

1 病例資料

例1男，7月齡，因“腹瀉伴發(fā)熱3d+，嘔吐2次”于2018年1月14日入院。起病后在外院治療時因精神差行頭顱CT(病后第2d)提示“雙側(cè)側(cè)腦室區(qū)占位性病變，不排除為同一病灶向兩側(cè)生長可能，雙側(cè)側(cè)腦室體部稍顯擴(kuò)大；腦干區(qū)小片稍低密度影”，故轉(zhuǎn)入我院。入院查體：體溫38.9℃，心率154次/min，呼吸46次/min，體重10kg。鎮(zhèn)靜狀態(tài)，咽部充血，頸阻陰性，四肢肌力無法檢查，四肢肌張力升高，神經(jīng)系統(tǒng)查體未見明顯異常。

入院第2d患兒即呈淺昏迷狀態(tài)，刺激后有煩躁、激惹，四肢肌張力明顯升高，雙側(cè)巴氏征陽性，無驚厥發(fā)作。立即行腦脊液檢查及頭顱MRI平掃+增強(qiáng)檢查，結(jié)果回報：腦脊液常規(guī)、腦脊液病毒抗體3號、腦脊液培養(yǎng)均無異常，腦脊液生化：微量蛋白0.52g/L，其余正常。頭顱MRI平掃+增強(qiáng)：腦部廣泛對稱性異常信號，以丘腦為主，雙側(cè)尾狀核、丘腦、胼胝體、腦室旁白質(zhì)區(qū)、橋腦背側(cè)、小腦白質(zhì)區(qū)可見對稱性點(diǎn)、片狀類似信號，DWI部分呈高信號，DWI及ADC圖呈三層外觀狀，增強(qiáng)未見明顯異常強(qiáng)化，考慮急性壞死性腦病可能。入院第3d患兒意識狀態(tài)較前稍加重，呈昏迷狀態(tài)，頸阻強(qiáng)陽性。入院第6d行視屏腦電圖檢查：清醒期呈全腦彌漫性2～4Hzαθ混合活動背景。入院第13d復(fù)查頭顱MRI平掃+增強(qiáng)：顱腦DWI：與前片(2018-01-15)比較：腦部廣泛對稱性異常信號，以丘腦為主，病變范圍較前局限，雙側(cè)丘腦及胼胝體壓部區(qū)內(nèi)出血灶，DWI及ADC圖呈三層外觀狀，增強(qiáng)掃描雙側(cè)丘腦、胼胝體壓部病變明顯強(qiáng)化。住院期間重要檢查結(jié)果：2018-01-14血常規(guī):白細(xì)胞1.91×109/L，中性粒細(xì)胞百分比60%，CRP<8mg/L；PCT 25.41ng/mL；病毒3號：柯薩奇B組病毒抗體IgM測定可疑陽性；PPD、血培養(yǎng)均未見異常。入院后診斷：①急性壞死性腦?。虎谀X出血；③粒細(xì)胞減少癥；④癥狀性腹瀉；⑤輕度貧血。入院后予以丙球+激素抗炎、英曲抗感染、阿糖腺苷抗病毒、甘露醇+甘油果糖降顱壓、輔酶Q1+左卡尼汀改善能量代謝等對癥支持治療。住院治療6d后患兒神志逐漸好轉(zhuǎn)，共治療19d后出院。出院2月后(2018-04-05)復(fù)查頭顱MRI平掃+增強(qiáng)：與前片(2018-01-26)比較，腦部廣泛對稱性異常信號，以丘腦為主，病變范圍較前進(jìn)一步縮小。出院后患兒行8個月的康復(fù)治療，待出院9個月(患兒16月齡)隨訪時患兒運(yùn)動能可達(dá)11月左右，智能可達(dá)8月左右。

例2男，1歲8月，因“發(fā)熱、腹瀉2d，驚厥4次，昏迷半天”于2018年2月23日入院。病后第1d即出現(xiàn)驚厥1次，持續(xù)約1h左右自行緩解，在外院住院治療時行頭顱CT提示：左側(cè)額葉、雙側(cè)丘腦病變，考慮：中毒性腦??？代謝性腦病？在治療過程中患兒再次出現(xiàn)驚厥3次，表現(xiàn)同前，持續(xù)數(shù)分鐘自行緩解，緩解后患兒即出現(xiàn)意識障礙，呈淺昏迷狀態(tài)，故轉(zhuǎn)入我院治療。入院查體：體溫36.5℃，心率128次/min，呼吸28次/min。神志淺昏迷，咽部充血，頸阻陰性，雙側(cè)瞳孔對光反射遲鈍，四肢肌力、肌張力正常，膝反射：雙側(cè)++，克氏征：陰性，布氏征：陰性，巴氏征：雙側(cè)陽性，腹壁反射引出。

入院后不久患兒又出現(xiàn)驚厥發(fā)作1次，入院第3d行腦電圖檢查：異常，昏迷狀態(tài)下全腦彌漫性1-4Hzαθ混合活動背景。入院第5d完善腦脊液檢查，結(jié)果回報：腦脊液生化：微量蛋白0.48g/L，其余正常；腦脊液病毒抗體3號、腦脊液常規(guī)均未見明顯異常。入院后第7d行頭顱MRI平掃+增強(qiáng)：腦部廣泛異常對稱信號，以丘腦為主，側(cè)腦室受壓，腦干、小腦及腦室旁白質(zhì)、胼胝體可見廣泛斑點(diǎn)、片狀長T1長T2，DWI呈靶征，增強(qiáng)后未見明顯異常強(qiáng)化，考慮急性壞死性腦病可能。住院期間重要檢查結(jié)果：2018-02-23血常規(guī):白細(xì)胞6.67×109/L，中性粒細(xì)胞百分比75%，CRP 60mg/L；PCT>100ng/mL；病毒4號+EBV：EB病毒抗體IgG測定 陽性；呼吸道七種病毒、血培養(yǎng)均未見異常。入院后診斷：①驚厥持續(xù)狀態(tài)；②膿毒癥(重度)；③急性壞死性腦??；④遺傳代謝性疾??？⑤昏迷；⑥語言發(fā)育遲緩。入院后予以甲強(qiáng)龍抗炎、先后予以英曲及倍能抗感染、單磷酸阿糖腺苷抗病毒、甘露醇降顱壓、左卡尼汀改善能量代謝等對癥支持治療，家屬拒絕用丙球。住院12d后患兒神志逐漸較前好轉(zhuǎn)，共治療13d后家屬簽字要求出院。出院后患兒在當(dāng)?shù)刂嗅t(yī)診所行針灸及口服中藥制劑治療約2個月左右，出院第8個月(患兒28月齡)隨訪時患兒語言、智力發(fā)育可達(dá)12月左右，運(yùn)動發(fā)育可達(dá)18個月左右，未復(fù)查頭顱影像學(xué)檢查。

2 討 論

ANE屬于一種急性爆發(fā)的疾病，病情進(jìn)展快，患者一般在出現(xiàn)前驅(qū)感染后，很快即出現(xiàn)驚厥，繼而出現(xiàn)意識障礙，并且快速陷入不同程度的昏迷。而其中有近七成的病死患者是死于發(fā)熱的前幾天內(nèi)[5]。而幸存者往往在一定周期之后即開始慢慢恢復(fù)，但大部分幸存者都存在一定的后遺癥。單從臨床診斷來看，它的病程通常包含有三期：前驅(qū)感染期、急性腦病期及恢復(fù)期[6]。

目前國內(nèi)外ANE的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：首先滿足Mizuguchi等設(shè)定的ANE診斷準(zhǔn)則[7]：①病毒感染引起發(fā)熱癥狀之后出現(xiàn)的急性腦病，往往在很短的時間內(nèi)即發(fā)生驚厥、意識障礙；②腦脊液蛋白急劇增長(>0.4g/L)，而細(xì)胞數(shù)一般不會有明顯的增高；③神經(jīng)系統(tǒng)影像學(xué)的特征性病變部位如下：雙側(cè)丘腦(100%)、側(cè)腦室周圍白質(zhì)(56%)、腦干上段(61%)、小腦存在對稱性或者多灶性病變而其他的部位沒有病變(46%)；④血清轉(zhuǎn)氨酶不同程度的增高，而不會出現(xiàn)高氨血癥以及低血糖；⑤需要排除如缺血、缺氧性腦病等其他的疾病。

上列準(zhǔn)則+下面隨意一個準(zhǔn)則就能夠作出診斷[8]：①既往有發(fā)熱后出現(xiàn)的腦病(不管是不是符合ANE評斷標(biāo)準(zhǔn))。②有ANE家族史或者家族內(nèi)(不一定非要是一級親屬，大多為表兄妹關(guān)系)有既往相似發(fā)熱后出現(xiàn)腦病者：如病毒性腦炎、無菌性腦膜炎、急性播散性腦脊髓炎等。③下面任意一個部位有特征性的病變：內(nèi)側(cè)顳葉、島葉、乳頭體、外囊、脊髓、海馬體等。

但其實(shí)，對于ANE的明確診斷，臨床上主要還是依靠臨床影像學(xué)的特點(diǎn)來判斷，目前最常用的影像學(xué)方法及特點(diǎn)如下：

(1)疑診病例早期行腦CT最具診斷意義，在丘腦、內(nèi)囊、豆?fàn)詈?、?cè)腦室周圍白質(zhì)、小腦齒狀核周圍白質(zhì)、橋腦、中腦等部位可出現(xiàn)兩側(cè)對稱性的多發(fā)性水腫壞死，其中丘腦的病變最為常見[7]，腦的其他部位和脊髓均可不受累及。CT特征性影像學(xué)特點(diǎn)：①ANE初期：主要表現(xiàn)為腦水腫，病灶在頭顱CT上表現(xiàn)為低密度信號。②ANE中期：其病變部位呈現(xiàn)出病灶區(qū)的點(diǎn)狀出血、壞死，病灶部位呈現(xiàn)為雜色，為花斑狀低密度區(qū)中混有少許高密度影，腦白質(zhì)密度較低；③ANE恢復(fù)期：一些輕癥患者的病灶后期可基本完全消失，但大多數(shù)患者會在病灶明顯的部位呈現(xiàn)萎縮、含鐵血黃素沉積、囊腔形成等變化，這些變化均為退行性改變，部分患者的亞急性出血性囊腔可持續(xù)存在數(shù)月甚至更久。

(2)頭顱MRI檢查。經(jīng)典的ANE患者在MRI上呈現(xiàn)出“同心圓、三色板模式”的特點(diǎn)。①ANE初期：病灶部位灰白質(zhì)病變區(qū)均呈T1強(qiáng)化像低信號，T2強(qiáng)化像高信號。②ANE中期：病灶部位的腦白質(zhì)病變T1呈低信號，T2呈高信號，但灰質(zhì)病灶可以出現(xiàn)同心圓樣的混雜信號。T1：中心低信號，四周環(huán)繞著高信號，這種為亞急性出血性改變；T2：以前的高信號逐步減低，周邊圍繞著等信號或高信號，小點(diǎn)狀出血在T2像大多是模糊的。Flair：相對而言，高信號更為突出，中心及周邊摻雜有低信號。DWI：呈現(xiàn)為混雜信號，和之前相比較，高信號區(qū)域有所減少。③ANE恢復(fù)期：該期影像學(xué)改變同顱腦CT。Wong等[9]提出MRI評分系統(tǒng)，此系統(tǒng)分值為0～4分：依據(jù)出血、囊腔形成、腦干受損、白質(zhì)損害是否存在，分別給予1分或者0分的記錄，總分值越高，預(yù)后越差，經(jīng)過臨床數(shù)據(jù)對比驗(yàn)證，這與臨床預(yù)后有一定的相關(guān)性。

(3)另外，目前新型影像技術(shù)在ANE的影像學(xué)輔助診斷中也有一定的運(yùn)用，如彌散張量成像、磁共振波譜、單光子發(fā)射計算機(jī)化斷層顯像等部分新型成像技術(shù)已經(jīng)被用于該病的診斷，并對此病的鑒別亦有一定的幫助。

本文2例患兒的發(fā)病時間均在12月至次年2月之間，病前均有相關(guān)上呼吸道感染的前驅(qū)癥狀，病后病情迅速進(jìn)展并惡化，在短期內(nèi)即有不同程度的意識障礙(即昏迷)，且有1例患兒在起病24h內(nèi)即有頻繁的驚厥發(fā)作。故在每年12月至次年2月份時間段內(nèi)若收治到以上呼吸道感染癥狀起病，且病情短期內(nèi)快速進(jìn)展并有不同程度意識障礙甚至出現(xiàn)驚厥的患者時應(yīng)高度警惕該病。2例患兒早期行頭顱MRI平掃+增強(qiáng)均提示腦部廣泛異常信號，其中以丘腦病變?yōu)橹?，且部分病變區(qū)呈三層外觀狀(即三色版模式)，故碰到有上述類似臨床癥狀的患者時，我們應(yīng)盡早完善頭顱影像學(xué)檢查來輔助診斷，若頭顱影像學(xué)早期即提示雙側(cè)丘腦有對稱性病變，且頭顱MRI上表現(xiàn)有特征的“同心圓、三色板模式”影像學(xué)特點(diǎn)時，就一定要考慮到該病。

另外，2例患兒行腦電圖檢查呈全腦彌漫性中高幅慢波，表明有廣泛腦組織損害，也提示該病累及腦組織的病變范圍廣，可能會導(dǎo)致大腦多能區(qū)的功能障礙。本文2例患兒在急性腦病期即予以積極對癥治療和激素治療(其中1例患兒予以丙球沖擊治療，另1例患兒家屬拒絕使用丙球沖擊治療)，在恢復(fù)期均行不同程度的康復(fù)治療后預(yù)后均尚可，且有一個明顯共同特點(diǎn)就是2例患兒行康復(fù)治療后運(yùn)動能恢復(fù)較智能恢復(fù)快且好。

目前，ANE的病因考慮可能與環(huán)境、宿主因素密切相關(guān)。其中，環(huán)境因素方面多考慮是與病毒感染相關(guān)，宿主因素方面主要考慮與年齡和基因突變(或個體易感性)相關(guān)。發(fā)病機(jī)制主要考慮與遺傳(如RANBP2基因突變、CPT2基因突變、EphB2基因型、HLA基因型等)、感染觸發(fā)的免疫應(yīng)答(“細(xì)胞因子風(fēng)暴”學(xué)說)、代謝障礙或線粒體功能障礙等機(jī)制相關(guān)。病理生理改變大多是局部病灶部位的血管損傷后造成的血腦屏障受損，從而大量的血漿滲漏到血管外，最終導(dǎo)致不同程度的腦水腫、點(diǎn)狀出血、神經(jīng)元及膠質(zhì)細(xì)胞受損甚至壞死等[10]。

至今，對該病尚無特效的治療或預(yù)防方法。在急性期主要是以對癥支持和激素治療為主，恢復(fù)期主要以康復(fù)治療為主。本病的預(yù)后較差，有文獻(xiàn)[11]報道病死率在33%左右，少于10%患者痊愈，60%～70%的患者留有不同程度后遺癥。4歲以上的ANE患者預(yù)后一般較理想，1歲以內(nèi)的ANE患者預(yù)后不佳，血清轉(zhuǎn)氨酶以及腦脊液蛋白含量均有升高的患者，預(yù)后一般較差[12]。從影像學(xué)的角度分析來看，有顱內(nèi)出血、大小腦及腦干部位病變越多的患者預(yù)后越差[13]。Lim等[14]報道，合并有腦干受損的患者有80%的可能性會在神經(jīng)系統(tǒng)留下極為嚴(yán)重的后遺癥，而不合并有腦干損傷的患者一定不會出現(xiàn)或僅會留下輕微的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥?；颊叩霓D(zhuǎn)歸與腦干受累、局灶性腦萎縮、腦室旁軟化灶、MRI上有無出血、損害的部位、腦脊液中的IL-6水平及早期應(yīng)用激素等均有一定相關(guān)性，故早期診斷及早期使用大劑量丙種球蛋白或大劑量甲潑尼龍沖擊療法，可以一定程度改善預(yù)后。