周惠惠，王 琦，2，梅興國(guó)，2*，肖若蕾

(1.湖北科技學(xué)院藥學(xué)院，湖北 咸寧 437100；2.軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所)

經(jīng)皮給藥系統(tǒng)是指將藥物通過(guò)皮膚，以固定的速度輸送到血液循環(huán)中，是口服和靜脈給藥的另一種選擇。1979年，美國(guó)批準(zhǔn)了第一個(gè)用于全身分娩的透皮系統(tǒng)，即為期三天的東莨菪堿貼片，用于治療暈動(dòng)病[1]。十年后，尼古丁貼片成為第一個(gè)經(jīng)皮給藥的產(chǎn)品，提高了經(jīng)皮給藥在醫(yī)學(xué)和公眾中的知名度。如今，雌二醇、芬太尼和利多卡因等藥物都有經(jīng)皮給藥系統(tǒng)，該系統(tǒng)將藥物或大分子以固定的速度通過(guò)皮膚無(wú)痛地輸送到血液循環(huán)中，與傳統(tǒng)給藥方式相比，能防止肝臟首次代謝，提高治療效率和維持穩(wěn)定的血漿水平，克服了傳統(tǒng)給藥的弊端，展示了經(jīng)皮給藥系統(tǒng)廣闊的發(fā)展前景。

1 經(jīng)皮給藥系統(tǒng)基礎(chǔ)

1.1 皮膚結(jié)構(gòu)及功能

人類皮膚覆蓋了身體大部分，其主要功能是保護(hù)身體免受水分流失和潛在有毒化合物、過(guò)敏原和微生物的進(jìn)入。人類皮膚包括表皮、真皮和皮下組織，皮脂腺和汗腺貫穿其中。表皮是一種動(dòng)態(tài)的，不斷自我更新的組織，主要包括角質(zhì)層和活性表皮層。角質(zhì)層是由死亡的、部分干燥的和角質(zhì)化的表皮細(xì)胞組成，其結(jié)構(gòu)可以用所謂的“磚塊和砂漿”模型來(lái)解釋，其中角質(zhì)形成細(xì)胞代表磚塊，而細(xì)胞間脂質(zhì)和保水天然保濕因子充當(dāng)砂漿[2]。角質(zhì)層是特殊的脂類，其中長(zhǎng)鏈神經(jīng)酰胺、游離脂肪酸和膽固醇為主要脂類，脂溶性與其他生物膜不同[3-4]。對(duì)親水性化合物來(lái)說(shuō)角質(zhì)層是透過(guò)皮膚的最大屏障，而相對(duì)于親脂性的化合物卻最具抵抗力[5]。

1.2 藥物滲透皮膚的途徑

藥物滲透皮膚途徑主要包括3種[6]。其一，跨細(xì)胞途徑，藥物透過(guò)角質(zhì)層細(xì)胞進(jìn)入活性表皮，擴(kuò)散后經(jīng)真皮層中毛細(xì)血管吸收進(jìn)入體循環(huán)。其二，跨細(xì)胞間質(zhì)途徑，藥物通過(guò)角質(zhì)細(xì)胞間類脂雙分子層進(jìn)行擴(kuò)散，這是藥物吸收的主要途徑。其三，跨皮膚附屬器，透過(guò)皮膚附屬器即毛囊、皮脂腺及汗腺吸收，該途徑是針對(duì)那些難以通過(guò)充滿類脂的角質(zhì)層屏障吸收的藥物，如親水性大分子、離子型等藥物。

2 經(jīng)皮促滲方法

目前大部分藥物因缺乏一種最佳的物理化學(xué)性質(zhì)平衡(低分子量、足夠的溶解度和適當(dāng)?shù)挠H脂性)，難以透過(guò)皮膚發(fā)揮局部或全身治療作用[1]，隨著新技術(shù)和新方法的發(fā)展，許多旨在改善滲透不足的方法已經(jīng)被開(kāi)發(fā)出來(lái)，使得藥物的經(jīng)皮滲透率得以提高，包括物理方法和化學(xué)方法。

物理方法，例如離子導(dǎo)入、電穿孔、微針、超聲波，除此之外還有磁光、無(wú)線電波、駐極體等。董法杰等[7]將正極體作用于SD大鼠2h，通過(guò)DSC技術(shù)觀察正極性駐極體對(duì)大鼠皮膚結(jié)構(gòu)的影響，結(jié)果表明，正極體駐極性的生物效應(yīng)改變了大鼠皮膚角質(zhì)層結(jié)構(gòu)，增強(qiáng)了類脂的流動(dòng)性，對(duì)藥物滲透具有促進(jìn)作用。Hayden等[8]研究了卡鉑離子導(dǎo)入法對(duì)小鼠視網(wǎng)膜母細(xì)胞腫瘤的作用。當(dāng)卡鉑濃度為7mg/mL時(shí)，50%的小鼠視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤得到抑制；當(dāng)卡鉑濃度低于10mg/mL時(shí)，未觀察到角膜毒性。說(shuō)明離子導(dǎo)入的促滲作用是用藥安全的，可以有效控制給藥劑量。Li等[9]研究發(fā)現(xiàn)超短微針?lè)茱@著增強(qiáng)加蘭他敏(GAL)的轉(zhuǎn)運(yùn)，滲透量與插入力強(qiáng)度成正比，并且扁平尖端的超短微針優(yōu)于尖銳尖端的微針。

化學(xué)方法主要是在處方中加入功能性輔料—吸收促滲劑，用于改善藥理活性藥物的吸收。目前許多化合物已被進(jìn)行了滲透增強(qiáng)活性評(píng)估，包括硫氧化物(如二甲基亞砜)、氮化物(如月桂醇)、吡咯烷酮(如2-吡咯烷酮)、醇和烷醇(乙醇或癸醇)、二醇(如丙二醇)、表面活性劑、萜類或泡狀載體如脂質(zhì)體，它們具有低毒、良好的生物相容性和優(yōu)異的生物降解性，而且它們對(duì)皮膚的傷害很小。一般來(lái)說(shuō)，大多數(shù)促滲劑可分為兩大類:小極性溶劑(如乙醇、丙二醇)和含有極性頭和疏水鏈的兩親性化合物(如脂肪酸、偶氮酮)。于燕燕等[10]人采用Tp-5智能擴(kuò)散儀，以大鼠腹部為滲透屏障，考察不同促滲劑對(duì)祖師麻總香豆素體外經(jīng)皮滲透的影響，結(jié)果表明氮酮合用丙二醇對(duì)祖師麻總香豆素經(jīng)皮吸收效果最好。徐俊鴻等[11]以離體SD大鼠腹部皮膚為滲透屏障，采用Franz垂直擴(kuò)散池，考察不同氮酮濃度對(duì)黃芩苷累積透皮吸收量的影響，結(jié)果表明，氮酮可以促進(jìn)黃芩苷的吸收，且氮酮濃度為2.5%效果較好。

3 經(jīng)皮給藥體外評(píng)價(jià)

經(jīng)皮給藥體外評(píng)價(jià)是經(jīng)皮給藥系統(tǒng)一個(gè)非常重要的步驟，它是建立在經(jīng)皮藥物體外生物學(xué)特性與理化性質(zhì)之間的關(guān)系，用來(lái)評(píng)估透皮給藥的吸收速率和程度。體外評(píng)價(jià)能夠節(jié)省時(shí)間和成本，有更好的重現(xiàn)性，主要包括體外釋放和體外透皮。

3.1 體外釋放

體外釋放與體外透皮最明顯的區(qū)別在于是否選用皮膚作為滲透屏障。體外釋放通常選擇以人工膜為滲透材料，主要包含透析袋法和擴(kuò)散池法。透析袋法是將樣品溶液置于透析袋，浸入釋放介質(zhì)中，樣品溶液中的生物大分子因分子量大被截留在袋內(nèi)，而小分子物質(zhì)不斷擴(kuò)散透析到袋外，直到袋內(nèi)外兩邊的濃度達(dá)到平衡為止。張燕等[12]研究雙藤微乳凝膠中藥物體外釋藥特點(diǎn)，采用透析袋法，選擇20%乙醇、生理鹽水為釋放介質(zhì)，結(jié)果12h青藤堿和雷公藤甲素的累計(jì)釋放率分別為95%和81.4%。說(shuō)明利用透析袋法考察雙藤微乳凝膠的體外釋放度，操作簡(jiǎn)單，方法穩(wěn)定，結(jié)果重復(fù)性好。

擴(kuò)散池法用于局部和透皮制劑擴(kuò)散研究的合成膜通常是多孔的薄聚合物薄片，例如醋酸纖維素(CA)和聚砜，合成膜因缺乏高結(jié)構(gòu)角質(zhì)層的生物組成、代謝過(guò)程和在人類表皮中發(fā)現(xiàn)的蛋白質(zhì)之間的相互作用，所以這種方法存在較大缺陷。目前國(guó)外研究一種新型合成膜—Strat-M?膜，研究表明[13]，與醋酸纖維素相比，這種合成膜含有一種脂類化合物(神經(jīng)酰胺、膽固醇、游離脂肪酸和其他成分)，其比例與人體SC(角質(zhì)層)中的脂類化合物相似，層狀基質(zhì)的滲透性更接近人體皮膚，可以成功地作為一種篩選工具，以選擇最佳透皮制劑。

3.2 體外透皮

(1)擴(kuò)散池的種類。目前應(yīng)用于體外模型透皮擴(kuò)散試驗(yàn)的擴(kuò)散池主要有2種：立式擴(kuò)散池和臥式擴(kuò)散池。立式擴(kuò)散池包括Franz擴(kuò)散池和改良的Franz擴(kuò)散池[14]。臥式擴(kuò)散池是由兩個(gè)對(duì)稱的玻璃半室組成，皮膚夾在兩個(gè)半室之間，角質(zhì)層的一面作為供給室，另一側(cè)為接受室。該裝置具有良好的恒溫?cái)嚢栊Ч?，特別適用于較長(zhǎng)時(shí)間的透皮研究。

(2)皮膚的種類。人類皮膚是體外透皮擴(kuò)散試驗(yàn)的最佳皮膚，但不易得到，因此采用動(dòng)物的皮膚來(lái)代替。目前國(guó)內(nèi)外報(bào)道中，體外透皮擴(kuò)散試驗(yàn)使用的皮膚大部分來(lái)自大鼠、家兔、豚鼠、乳豬、猴等。一般認(rèn)為乳豬、猴與人的皮膚滲透性比較接近，大鼠、家兔和豚鼠等皮膚滲透性大于人體皮膚。王松等[15]通過(guò)比較自制莫匹羅星軟膏與市售參比制劑的透皮效果，采用改良的單式Franz擴(kuò)散池，以巴馬香乳豬皮研究莫匹羅星軟膏的體外透皮實(shí)驗(yàn)皮膚，結(jié)果顯示兩組制劑12h內(nèi)不同時(shí)段透皮累計(jì)量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。魏玉等[16]對(duì)雙氯芬酸鈉微乳(DS-ME)體外透皮吸收情況進(jìn)行考察，通過(guò)Franz擴(kuò)散池比較DS-ME與市售DS凝膠經(jīng)小鼠離體皮膚透皮參數(shù)，結(jié)果表明DS-ME的穩(wěn)態(tài)滲透率為34.16%、18.62μg/(cm2.h)，滲透系數(shù)分別為1.029、0.561cm/h，滯留時(shí)間分別為0.1242、0.3672h。

(3)接受介質(zhì)的選擇。接受介質(zhì)應(yīng)該無(wú)毒，不與藥物發(fā)生反應(yīng)，選擇的接受介質(zhì)必須能足夠溶解試驗(yàn)物質(zhì)，一般要求符合漏槽條件，即接受液體積為藥物飽和溶液所需體積的3～7倍。在整個(gè)實(shí)驗(yàn)過(guò)程中，介質(zhì)始終保持與皮膚的皮下完全接觸，皮膚表面溫度應(yīng)保持在(32±1)℃。選擇的接受介質(zhì)必須保證被測(cè)物質(zhì)在介質(zhì)中的溶解度和穩(wěn)定性，有時(shí)，建議在介質(zhì)中添加防腐劑(疊氮化鈉)，用于長(zhǎng)期皮膚滲透實(shí)驗(yàn)[17]。目前常用的接受介質(zhì)有生理鹽水、聚乙二醇400(PEG400)、磷酸鹽緩沖液。

李璐等[18]探究復(fù)方南星止痛膏活性成分在生理鹽水、pH7.4磷酸鹽緩沖液和30%聚乙二醇不同接受液的透皮擴(kuò)散情況，利用改良的Franz擴(kuò)散池，選擇裸鼠為體外透皮實(shí)驗(yàn)皮膚，結(jié)果表明以30%聚乙二醇為接收液時(shí)，各成分的透皮擴(kuò)散速率最好。有研究表明[19]不同介質(zhì)之間的滲透能力存在顯著差異，生理鹽水或緩沖鹽水溶液通常用于親水性物質(zhì)，對(duì)于脂溶性藥物，可向介質(zhì)中加入不同濃度的PEG400、甲醇、乙醇或表面活性劑。

4 結(jié) 語(yǔ)

經(jīng)皮給藥系統(tǒng)越來(lái)越受到制藥工業(yè)的重視，它也代表了藥物傳遞研究中最成功和最具創(chuàng)新性的領(lǐng)域。本文主要從經(jīng)皮給藥系統(tǒng)基礎(chǔ)、經(jīng)皮吸收促進(jìn)方法、經(jīng)皮吸收體外評(píng)價(jià)三方面進(jìn)行綜述，根據(jù)皮膚結(jié)構(gòu)及生理特點(diǎn)，研究促滲方法使藥物快速、安全、有效透過(guò)皮膚屏障。體外模型為篩選一系列藥物制劑、評(píng)價(jià)皮膚滲透特性和載體系統(tǒng)的作用機(jī)制以及估計(jì)一系列藥物分子的皮膚轉(zhuǎn)運(yùn)等提供了重要工具。