徐王磊 封巍

腦轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤患者終末期的臨床癥狀之一，多數(shù)患者會(huì)合并神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，導(dǎo)致認(rèn)知障礙、肢體行動(dòng)受限以及生活質(zhì)量的降低。在所有新診斷的癌癥中估計(jì)6%[1]到14%[2]最終會(huì)轉(zhuǎn)移到大腦，腦轉(zhuǎn)移最常見的原發(fā)性癌癥有肺癌、乳腺癌、黑色素瘤和結(jié)腸直腸癌，分別約占腦轉(zhuǎn)移的 45%、15%、10%和 5%[3-4]。Barret等[5]認(rèn)為消化道腫瘤腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率＜4%，然而，Smith等[6]在一項(xiàng)53例患者的研究中發(fā)現(xiàn)，食管癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為13%。食管癌病理分型包含鱗癌、腺癌及未分化的小細(xì)胞癌，都存在腦轉(zhuǎn)移的可能。人們原認(rèn)為只有食管癌晚期或復(fù)發(fā)的患者才會(huì)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，但其實(shí)在食管癌原發(fā)病變中早期就可以發(fā)生腦轉(zhuǎn)移[7]。參照肺癌腦轉(zhuǎn)移的治療模式，人們開始了對食管癌腦轉(zhuǎn)移的治療研究，包括手術(shù)、放療和化療。然而食管癌腦轉(zhuǎn)移的診斷及治療依舊存在著很多未解決的問題，本文就食管癌腦轉(zhuǎn)移診斷、治療情況的歷史和現(xiàn)狀作一綜述。

1 食管癌腦轉(zhuǎn)移發(fā)病率

在影像技術(shù)并不發(fā)達(dá)的年代，尸檢是發(fā)現(xiàn)食管癌腦轉(zhuǎn)移最準(zhǔn)確的方法。在20世紀(jì)50至70年代，醫(yī)生在食管癌病死患者尸檢中發(fā)現(xiàn)了腦轉(zhuǎn)移的征象。根據(jù)不同研究者的尸檢報(bào)告，食管癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率在1%～5%[8-11]，但其準(zhǔn)確性仍存在一定的疑義。歷史上被記載的第1例食管癌腦轉(zhuǎn)移病例是由Dunlap[12]于1932年報(bào)道的，而Irie等[13]在1978年聲稱，此前的50年中只有4例食管癌腦轉(zhuǎn)移的病例被報(bào)道。隨著20世紀(jì)70年代腦部CT開始在臨床中應(yīng)用，不斷出現(xiàn)臨床相關(guān)病例的個(gè)案報(bào)道，卻未引起足夠的重視。直到80年代MRI的出現(xiàn)和普及，給食管癌腦轉(zhuǎn)移患者的篩查和診斷帶來了新的希望，相比于CT難以發(fā)現(xiàn)腦干及小腦的微小病灶，MRI的精確性更勝一籌。Welch等[14]對1997年1月至2016年1月收治的Ⅰ期至Ⅳ期食管和食管胃交界處腫瘤的583例患者進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，所有患者腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為3.8%。上述報(bào)道的食管癌腦轉(zhuǎn)移發(fā)病率并不低，這與歷史醫(yī)療條件和影像科學(xué)技術(shù)水平相關(guān)，但不可否認(rèn)的是在臨床中已經(jīng)出現(xiàn)更多的食管癌腦轉(zhuǎn)移患者。

2 食管癌腦轉(zhuǎn)移患者特征的地域不同性

美、日兩國關(guān)于食管癌腦轉(zhuǎn)移的文獻(xiàn)是最多的，而中國這個(gè)食管癌發(fā)病大國也有不少相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)表。Ogawa等[15]認(rèn)為在2002年之前，除了他自己報(bào)道的36例患者外，只有61例食管癌腦轉(zhuǎn)移患者，其中35例患者曾在13篇國外文獻(xiàn)中出現(xiàn)，26例患者在14篇日本文獻(xiàn)中出現(xiàn)。如果這是事實(shí)，將會(huì)對過去文獻(xiàn)的總結(jié)及診治方法的探索造成很大的困擾，所以對于日本文獻(xiàn)應(yīng)僅使用2002年之后的36例病例進(jìn)行分析。中國隨著醫(yī)療技術(shù)水平的提高，食管癌患者總生存期有了一定的延長，因此能夠在臨床中見到不少食管癌腦轉(zhuǎn)移的患者。由于中國患者往往拒絕尸檢，因此尸檢證實(shí)的腦轉(zhuǎn)移仍很罕見，但在中國目前的檢索文獻(xiàn)中并未發(fā)現(xiàn)重復(fù)報(bào)道的病例。筆者以中國科學(xué)院大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院2000年至2012年收治的31例患者，與美國MD安德森癌癥中心[16]報(bào)道的27例患者和日本的36例患者進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)：3個(gè)國家食管癌腦轉(zhuǎn)移患者的病理結(jié)果有所不同，美國以腺癌為主，中日以鱗癌為主，且都存在小細(xì)胞食管癌；多發(fā)病灶是以美國（腺癌）為主，而治療方法美國較統(tǒng)一，以外科及放療為主，中日的治療手段有較多的選擇；同是鱗癌患者，一般狀況下中國患者預(yù)后較好，而日本患者疾病特征的回歸分割分析分期Ⅲ期占到61.1%。

3 輔助治療與食管癌腦轉(zhuǎn)移發(fā)生的相關(guān)性

Rice等[17]于2006年最先提出了食管癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生與輔助治療相關(guān)的觀點(diǎn)，他選取了1985年到2002年美國克利夫蘭診所收治的食管癌患者772例，包括僅進(jìn)行食管癌根治術(shù)的403例患者和進(jìn)行食管癌切除加輔助治療的369例患者（其中118例術(shù)前輔助，124例術(shù)后輔助，127例術(shù)前、術(shù)后都輔助治療），共發(fā)現(xiàn)有29例患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，其中6位腦轉(zhuǎn)移患者僅使用了手術(shù)切除的治療手段，其余23例在手術(shù)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合進(jìn)行輔助治療。對食管癌腦轉(zhuǎn)移患者的生存危險(xiǎn)性進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，手術(shù)的生存危險(xiǎn)性僅占2.5%，其中術(shù)前危險(xiǎn)性占4%，術(shù)后危險(xiǎn)性占7.0%，術(shù)前、術(shù)后都進(jìn)行輔助治療的危險(xiǎn)性最高達(dá)18.4%。術(shù)前、術(shù)后輔助治療是生存危險(xiǎn)因素，腦轉(zhuǎn)移后患者的中位生存期僅3.5個(gè)月，筆者認(rèn)為不僅是疾病本身的原因，輔助放化療也是導(dǎo)致遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、生存期縮短的因素。2007年Kawabata等[18]選取了1984年到2004年行手術(shù)或手術(shù)加輔助化學(xué)治療的食管癌患者254例，其中11例發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，研究發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移與臨床分期和手術(shù)期間的化療密切相關(guān)，73%的腦轉(zhuǎn)移患者曾行化療。Wadhwa等[19]于2013年報(bào)道食管腺癌或食管胃交界部腺癌經(jīng)過術(shù)后輔助放化療三聯(lián)導(dǎo)致轉(zhuǎn)移的案例，此文章回顧性分析了2000年到2010年共518例食管腺癌患者，188例（36.3%）發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中20例腦轉(zhuǎn)移（3.9%），而90%的腦轉(zhuǎn)移發(fā)生在術(shù)后24個(gè)月內(nèi)；食管癌的臨床分期與腦轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，其中12例單發(fā)、8例多發(fā)，中位生存期10.5個(gè)月（95%CI：6.6～14.0）；作者認(rèn)為輔助放化療后腦轉(zhuǎn)移率低，監(jiān)測難度大。而2014年一項(xiàng)食管癌和食管胃交界癌患者局部治療后遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的分布及時(shí)間報(bào)道，分析了2002年到2013年間MD安德森癌癥中心收治的629例食管癌患者，包括356例放化療手術(shù)三聯(lián)治療患者和273例放化療二聯(lián)治療患者，其中＞33%的患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，兩組分別有8%的患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，此作者認(rèn)為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移包括腦轉(zhuǎn)移是作為食管癌局部治療之后復(fù)發(fā)的常見首要跡象[20]。此觀點(diǎn)提出有一定的主觀性，因?yàn)榛熂拜o助治療的患者往往分期較晚，本身存在免疫力下降及腫瘤細(xì)胞易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的可能。

4 腦轉(zhuǎn)移可為食管癌首發(fā)癥狀

腦轉(zhuǎn)移出現(xiàn)的情況大部分在食管癌患者治療之后[5-7,16-21]，在10例以上的文獻(xiàn)研究中均沒有報(bào)道過腦轉(zhuǎn)移和食管癌并發(fā)的情況，只有在個(gè)例報(bào)道中，尤其是食管癌腦轉(zhuǎn)移的誤診報(bào)道中[7，22]，患者首先被發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移灶，之后才診斷出食管的原發(fā)病灶，而這種腦轉(zhuǎn)移灶通常被誤診為腦膜炎、垂體瘤、膠質(zhì)瘤等。據(jù)不同研究文獻(xiàn)報(bào)道，食管癌患者治療后出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移時(shí)間分別有5個(gè)月[23]、6.7 個(gè)月[15]、8.4 個(gè)月[24]、10 個(gè)月[6]、11 個(gè)月[14]，范圍從4～57個(gè)月不等（有患者腦轉(zhuǎn)移出現(xiàn)4個(gè)月后發(fā)現(xiàn)食管原發(fā)病變的），轉(zhuǎn)移的發(fā)生原因曾考慮與臨床分期及輔助治療有關(guān)，但轉(zhuǎn)移發(fā)生的時(shí)間長短與什么因素有關(guān)，目前還尚不明確。

5 食管癌腦轉(zhuǎn)移病灶影像特征

Gabrielsen等[25]于1995年報(bào)道了334例食管癌切除術(shù)后患者，包括230例腺癌和104例鱗癌患者，而腺癌患者中有10例、鱗癌患者中有2例均出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移；此作者認(rèn)為3.6%的腦轉(zhuǎn)移比例比現(xiàn)實(shí)情況低，且臨床上常規(guī)使用CT作為食管癌分期的診斷手段，醫(yī)療成本過高，不適于施行。這篇CT相關(guān)報(bào)道距今已20余年，隨著經(jīng)濟(jì)發(fā)展，許多臨床診斷及情況均已發(fā)生變化。日本Takeshima等[24]報(bào)道了8例食管癌腦轉(zhuǎn)移患者的影像學(xué)表現(xiàn)，6例為鱗癌，2例為小細(xì)胞癌，其中4例鱗癌與2例小細(xì)胞癌患者的腦轉(zhuǎn)移影像表現(xiàn)都是薄壁增強(qiáng)的囊性表現(xiàn)，因此該作者認(rèn)為薄壁增強(qiáng)和囊性病灶是食管癌腦轉(zhuǎn)移的兩大特征。雖然此文獻(xiàn)被反復(fù)被引用，但是多于8例的相關(guān)報(bào)道一直沒有出現(xiàn)。中國的Feng等[26]報(bào)道了31例食管癌腦轉(zhuǎn)移患者的MRI影像，其中36例為鱗狀細(xì)胞癌，3例為腺癌，2例為小細(xì)胞癌；MRI影像學(xué)表征中腫瘤有囊性因素的占80.6%，腫瘤有薄壁囊腫和增強(qiáng)占59.7%，腫瘤周圍水腫區(qū)直徑＜2 cm的占59.7%；此外，作者認(rèn)為可能還存在其它影像學(xué)特征等待大家的進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，因?yàn)椴糠质彻馨┠X轉(zhuǎn)移患者被發(fā)現(xiàn)時(shí)并沒有癥狀，因此囊性內(nèi)容物和薄壁增強(qiáng)很有可能會(huì)被誤診為其它疾病。

6 食管癌腦轉(zhuǎn)移治療后有生存差異

食管癌腦轉(zhuǎn)移的治療效果一直是大家所關(guān)注的，目前沒有前瞻性隨機(jī)對照研究和大量的病例綜合分析，從治療方法到預(yù)后分析種類繁多，結(jié)果也是不盡相同。腦轉(zhuǎn)移的治療方法一般分為單純手術(shù)、單純化療、單純放療及他們的兩兩或3者組合進(jìn)行。手術(shù)的方式包括穿刺部分活檢切除術(shù)[27]、次全腫瘤摘除術(shù)[24]以及單發(fā)病灶的手術(shù)摘除術(shù)[17-19]?；煼桨付酁?-FU+鉑類，也有使用阿霉素及伊立替康、環(huán)磷酰胺等藥物[19]。放療分為全腦放療及部分腦照射，而對于單發(fā)病灶還有結(jié)合或不結(jié)合全腦照射的適形放療、調(diào)強(qiáng)放療及SBRT照射。甚至在日本有使用重離子及質(zhì)子線的局部照射。放化療均可以在術(shù)前或術(shù)后進(jìn)行，也可以術(shù)前和術(shù)后都進(jìn)行。

食管癌腦轉(zhuǎn)移后部分患者會(huì)由于種種原因放棄治療，這部分患者的生存期為10 d～2個(gè)月不等。也有報(bào)道生存期較長的食管癌腦轉(zhuǎn)移后患者，生存期超過6年和11年[28-30]。中國科學(xué)院大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院收治的1例鱗癌患者，食管癌術(shù)后化療后15個(gè)月出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，經(jīng)再次顱腦手術(shù)及放化療后至今存活近14年。長期存活患者印證了單發(fā)病灶手術(shù)加放化療可獲得更好的治療效果的假設(shè)。

食管癌腺癌與鱗癌的腦轉(zhuǎn)移患者生存期的區(qū)別也不容忽視，這也是近來爭議最大的一個(gè)議題。從肺腺癌的發(fā)病規(guī)律推導(dǎo)，食管癌腺癌腦轉(zhuǎn)移也應(yīng)容易出現(xiàn)其它器官的同時(shí)轉(zhuǎn)移，且可能對靶向治療敏感；而鱗癌轉(zhuǎn)移灶易單發(fā)，相對身體一般狀況較好。廈門大學(xué)在一項(xiàng)1 470例食管癌患者研究中發(fā)現(xiàn)，食管腺癌患者更容易出現(xiàn)肝臟和腦轉(zhuǎn)移，并且不太可能出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移[31]。但在日本靜岡癌癥中心的資料中顯示食管鱗癌腦轉(zhuǎn)移后中位生存期只有2.1個(gè)月，多發(fā)病灶及雙原發(fā)癌多見，卡式評分低，患者治療后很快死亡[23]。當(dāng)然這與對患者在有癥狀后才行腦MRI檢查有很大關(guān)系，因?yàn)闄z查時(shí)患者已處于終末期，因此患者生存情況與行MRI檢查時(shí)間也有聯(lián)系。小細(xì)胞食管癌發(fā)病地域以中國、日本多見，目前在中國已有大量的數(shù)據(jù)。小細(xì)胞食管癌較食管腺癌及鱗癌具有更惡性的表現(xiàn)，以中國科學(xué)院大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院掌握的31例患者資料為例，2例小細(xì)胞食管癌腦轉(zhuǎn)移患者腦部均為多發(fā)病灶，并已有其它部位轉(zhuǎn)移，有1例患者為大腦、小腦、腦干及脊髓共同轉(zhuǎn)移，在食管癌治療期間就發(fā)現(xiàn)伴有神經(jīng)癥狀[26]。小細(xì)胞食管癌腦轉(zhuǎn)移的突出特點(diǎn)是放療效果較好，腦脊髓病灶經(jīng)治療后可以全部消退，不同于某一些腺癌或鱗癌患者，由于囊性病灶較多，放療有時(shí)根本不起作用，甚至看不到病灶的縮小。

7 食管癌腦轉(zhuǎn)移病灶檢測預(yù)示靶向治療

食管胃交界癌的腦轉(zhuǎn)移由于病理分型大多數(shù)為腺癌，因此人們類比肺腺癌的治療方式，推測是否存在可行的靶向藥物治療。2011年Geldart等[32]研究結(jié)果顯示1例食管腺癌的孤立結(jié)節(jié)腦轉(zhuǎn)移患者放化療后無效，病變出現(xiàn)進(jìn)展，而使用赫賽汀加化療后使腦內(nèi)病變縮小并得到控制。2012年Hejleh等[33]回顧性分析了2000年至2010年治療的142例食管癌患者中有9例患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，56%的患者人表皮生長因子受體-2（HER-2）過表達(dá)（3+），因此認(rèn)為HER-2過表達(dá)與食管癌術(shù)后腦轉(zhuǎn)移有關(guān)。Preusser等[34]在2013年做了一項(xiàng)相關(guān)的檢測，他們收集了21例食管癌及其腦轉(zhuǎn)移患者的標(biāo)本，其中只有1例是鱗癌，其余均為腺癌，結(jié)果顯示檢測HER-2、表皮生長因子受體（EGFR）、活化的信號(hào)傳導(dǎo)子與轉(zhuǎn)錄激活子3、缺氧誘導(dǎo)因子-1α和BRAF V600E的陽性率分別為 14%、33%、43%、86%和0%，Ki-67中位指數(shù)為59%，微血管密度為20/21（95%）；HER-2和EGFR在原發(fā)與腦病灶中的表達(dá)呈顯著相關(guān)性，作者認(rèn)為HER-2、EGFR與抗血管生成因素可能會(huì)成為食管腺癌腦轉(zhuǎn)移的靶點(diǎn)。2016年Yoon等[35]分析了1980年至1997年治療的708例食管/胃食管連接處腫瘤患者HER-2與中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的關(guān)系，結(jié)果顯示HER-2陽性相比于陰性患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累率更高[14.8%（9/61）比4.7%（14/299），P=0.0085]。

8 食管癌腦轉(zhuǎn)移的特例

Santeufemia等[28]報(bào)道的1例51歲女性患者，食管胸中段Ⅱ期（PT2N0M0），術(shù)后6個(gè)月同時(shí)發(fā)現(xiàn)左乳腺3×3 cm的結(jié)節(jié)和右額葉1 cm×1 cm結(jié)節(jié)，在順鉑與5-FU的方案化療1周期后，發(fā)現(xiàn)乳腺結(jié)節(jié)縮小，于是行顱內(nèi)與乳腺內(nèi)的雙轉(zhuǎn)移病灶切除，至其文章發(fā)表時(shí)患者已存活11年。Lu等[36]報(bào)道的1例食管癌腦轉(zhuǎn)移患者，其首先出現(xiàn)神經(jīng)癥狀，術(shù)后病理發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)病灶為低分化癌伴神經(jīng)節(jié)瘤，后才發(fā)現(xiàn)了食管原發(fā)病灶。食管癌腦內(nèi)轉(zhuǎn)移灶與神經(jīng)節(jié)瘤共存的現(xiàn)象比較罕見。Dewan等[37]報(bào)道的1例72歲男性患者同時(shí)患有前列腺癌及食管癌，當(dāng)腦內(nèi)病灶出現(xiàn)及切除后病理發(fā)現(xiàn)小腦2.5 cm病灶內(nèi)同時(shí)具有食管癌及前列腺癌的病理成分。食管神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤本身較為罕見，Saif等[38]及Chin等[39]分別報(bào)道了1例。

9 小結(jié)與展望

總之，食管癌腦轉(zhuǎn)移的研究目前仍集中于美國、日本，且不如肺癌腦轉(zhuǎn)移研究得透徹。甚至不同學(xué)者的研究得到結(jié)果不盡相同。食管癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)病問題逐漸受到重視，希望未來食管癌研究機(jī)構(gòu)可攜起手來進(jìn)行更多的基礎(chǔ)與臨床研究，使廣大食管癌腦轉(zhuǎn)移患者獲益。