郭紅燕 俞建華 周瑛 倪玲 桂雪瓊 陸中華 朱文婷 汪犀文

2型糖尿病（T2DM）是以胰島素抵抗和慢性低水平炎癥為特征的代謝性疾病。隨著人們生活水平的提高，T2DM的患病率逐年升高，已成為全球日益重要的公共衛(wèi)生問題。腸道菌群紊亂可通過影響機體的能量代謝、觸發(fā)慢性炎癥反應、增加胰島素抵抗等機制，促進T2DM的發(fā)生[1-2]。因此調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)平衡，改善慢性炎癥反應和胰島素抵抗將成為治療T2DM比較有前景的新途徑。目前有多種基于調(diào)節(jié)腸道微生物的治療方法，如高纖維膳食干預、服用益生菌、糞菌移植、基因調(diào)控菌群、服用二甲雙胍等，都對血糖的改善起一定的作用。本文就腸道微生態(tài)與T2DM的相關性作一綜述。

1 腸道微生態(tài)與T2DM的關系

人體腸道內(nèi)有100多種、數(shù)以萬億計的菌群微生物，這些微生物與機體相互作用組成一個動態(tài)變化的生態(tài)系統(tǒng)，稱為腸道微生態(tài)。腸道微生態(tài)參與營養(yǎng)物質(zhì)的代謝和吸收，同時還有抵御致病菌、誘導免疫、保護內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定等作用[3-4]。正常生理條件下，腸道微生態(tài)處于動態(tài)平衡狀態(tài)；但是在某些病理情況下，這種平衡被打破，就會通過代謝、炎癥、免疫等途徑引起各種疾?。ㄈ绱龠MT2DM等代謝性疾?。┑陌l(fā)生。

T2DM患者可出現(xiàn)腸道微生態(tài)中度失衡，表現(xiàn)為腸道菌群的種類組成、豐度以及功能的改變。有學者發(fā)現(xiàn)T2DM患者的腸道厚壁菌屬數(shù)量增多，擬桿菌屬降低，研究證實腸道內(nèi)厚壁菌/擬桿菌比例升高可通過影響短鏈脂肪酸產(chǎn)生（乙酸鹽生成增多，丁酸鹽生成減少），引起機體炎癥反應水平升高，使體質(zhì)指數(shù)增加，促進胰島素抵抗，最終導致T2DM發(fā)生[5]。也有研究發(fā)現(xiàn)T2DM患者的產(chǎn)丁酸細菌豐度下降，表明腸道內(nèi)產(chǎn)丁酸鹽細菌數(shù)目的減少會引起硫酸鹽還原及氧化應激抵抗的微生物富集，使各種機會致病菌數(shù)量增加，促進炎癥反應和胰島素抵抗[6]。Karlsson等[7]研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者與非糖尿病患者相比，腸道乳桿菌屬增加，梭菌屬減少，其中乳桿菌與血糖、糖化血紅蛋白（HbA1C）呈正相關,而梭菌屬與血糖、HbA1C、胰島素、C肽、TG呈負相關，這可能與T2DM患者存在高TG等血脂紊亂有關。

2 腸道微生態(tài)影響T2DM的可能機制

2.1 腸道微生態(tài)失衡影響能量代謝

2.1.1 短鏈脂肪酸代謝 腸道菌群參與短鏈脂肪酸（short chain fatty acids,SCFAs）代謝，SCFAs是膳食纖維經(jīng)腸道菌群發(fā)酵的產(chǎn)物，主要包括乙酸、丙酸、丁酸。短鏈脂肪酸是結(jié)腸黏膜的主要能量來源，可以促進腸道上皮細胞的生長，降低腸道pH值，有利于鈣、鐵等微量營養(yǎng)素的吸收；SCFAs還可加強腸道屏障功能，防御感染。SCFAs不但可以為結(jié)腸黏膜提供能源，還對機體能量代謝和胰島素敏感性的調(diào)節(jié)起重要的作用。SCFAs可與腸道內(nèi)分泌細胞的特定受體結(jié)合，促進腸-膽堿激素肽YY（PYY）和胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）的分泌，抑制胃腸道蠕動，延緩胃內(nèi)容物排空，增加能量吸收；同時通過作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制食欲，保持機體的能量平衡。GLP-1還可以刺激胰島素分泌，抑制胰升糖素分泌，改善胰島素敏感性。Kimura等[8]研究發(fā)現(xiàn)，SCFAs通過與小鼠白色脂肪組織相關受體結(jié)合，抑制脂肪蓄積，增加肝臟、肌肉的能量消耗，從而降低體質(zhì)量，減少胰島素抵抗。Mattijssen等[9]也發(fā)現(xiàn)SCFAs可通過肝臟作用減少脂肪細胞對TG的攝取，從而降低體脂量及體質(zhì)量。因此當腸道微生態(tài)失衡時，SCFAs生成減少，可引起能量代謝紊亂和胰島素抵抗，進一步促進T2DM的發(fā)生。

2.1.2 膽汁酸代謝 腸道菌群還參與膽汁酸（bile acids，BAs）代謝。BAs可以促進脂類的消化吸收，還對糖脂及能量的代謝起重要的調(diào)節(jié)作用。研究表明腸道菌群可將初級BAs轉(zhuǎn)化為次級Bas，在這個過程中激活核受體法尼酯衍生物X受體（FXR）和膜受體G蛋白偶聯(lián)受體（TGR5），從而參與機體代謝的調(diào)節(jié)作用，維持糖代謝穩(wěn)態(tài)。Pineda Torra等[10]研究發(fā)現(xiàn)FXR通過活化過氧化物酶體增殖體活化受體α，增加脂肪酸氧化，減少脂毒性和體脂量，從而起到改善胰島素抵抗的作用；另外BAs與FXR結(jié)合還可抑制肝臟糖異生，降低血糖。研究表明TGR5激活后會使環(huán)磷酸腺苷升高，進而激活2型碘代甲狀腺素脫碘酶，導致活性甲狀腺激素增加，促進棕色脂肪組織產(chǎn)熱，減少肥胖的發(fā)生；同時TGR5促進腸道GLP-1的釋放，從而改善葡萄糖代謝和胰島素敏感性[11]。故腸道菌群紊亂時，膽汁酸代謝障礙，進而影響機體能量代謝，導致T2DM的發(fā)生。

2.2 腸道菌群紊亂促進低水平慢性炎癥反應 高脂飲食后可引起腸道菌群紊亂，主要表現(xiàn)為產(chǎn)生丁酸鹽的有益菌減少，而含脂多糖（LPS）的革蘭陰性菌數(shù)量增多。過多的LPS入血后可引起代謝性內(nèi)毒素血癥，誘導機體產(chǎn)生持續(xù)的低水平慢性炎癥，導致胰島β細胞結(jié)構(gòu)受損與功能障礙，引起胰島素分泌不足，促進T2DM的發(fā)生[12]。Cani等[13]最早提出LPS是低水平慢性炎癥的啟動因子，其升高水平遠低于通常炎癥反應，被命名為“代謝性內(nèi)毒素”。Kim等[14]研究證實LPS是高脂飲食誘導機體低水平炎癥的關鍵因子，高脂飲食通過LPS依賴機制增加體重及組織內(nèi)低水平炎癥狀態(tài)。腸道菌群被證實可用廣譜抗生素治療，高脂飲食誘導小鼠經(jīng)抗生素治療后可降低慢性低水平炎癥及胰島素抵抗，進一步支持腸道菌群誘發(fā)慢性低水平炎癥的作用。

2.3 腸道微生態(tài)失衡誘發(fā)胰島素抵抗 研究證實，胰島素抵抗是T2DM發(fā)生的始動因素[15]，而腸道菌群在其中扮演了關鍵的角色。一方面，腸道菌群紊亂引起腸道屏障功能障礙，促進菌群異位、內(nèi)毒素轉(zhuǎn)移；另一方面，腸道微生物通過影響能量平衡及與脂質(zhì)代謝有關的低度慢性炎癥，進而誘發(fā)代謝紊亂及代謝性內(nèi)毒血癥，促進促炎因子的釋放，這些因子可通過不同機制破壞觸發(fā)胰島素信號通路從而減少宿主胰島素敏感性[16-17]，最終導致胰島素抵抗和T2DM。

3 腸道微生態(tài)治療T2DM的研究方向

3.1 高膳食纖維 膳食纖維是人類食物中不能消化的一種碳水化合物，但它在腸道菌群的作用下可發(fā)酵生成SCFAs。SCFAs可以促進有益菌的增殖，維護腸黏膜屏障，促進機體免疫，改善慢性低度炎癥反應，減輕胰島素抵抗，進而改善血糖水平。Jiang等[18]通過對上海市934例T2DM患者隨訪研究發(fā)現(xiàn)，高膳食纖維飲食可降低患者的HbA1C水平。Post等[19]研究也發(fā)現(xiàn)，高膳食纖維飲食可改善T2DM患者的FPG水平。趙立平團隊研究發(fā)現(xiàn)高膳食纖維可選擇性富集SCFAs產(chǎn)生菌，這些有益菌通過增加GLP-1分泌來改善血糖。也有研究證實高膳食纖維飲食干預的患者雙歧桿菌和乳酸桿菌數(shù)量增加，從而抑制大腸埃希菌、腸球菌等機會致病菌的生長，改善腸道的菌群失衡，進而一定程度改善血糖代謝。所以通過高膳食纖維個性化營養(yǎng)干預調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)，很可能是未來防治T2DM的新手段。

3.2 益生菌 益生菌是有益的活性微生物，它可以調(diào)節(jié)宿主腸道微生態(tài)平衡，改善機體能量代謝、減輕低水平慢性炎癥。研究結(jié)果顯示益生菌的攝入能夠增加腸道中SCFAs的水平，從而減輕體質(zhì)量、改善胰島素敏感性。也顯示益生菌的攝入可以通過影響膽汁酸的代謝來降低脂毒性和組織脂質(zhì)含量，改善胰島素抵抗。Yadav等[20]研究發(fā)現(xiàn)用包含多種益生菌如嗜酸乳桿菌和干酪乳桿菌的飲食喂養(yǎng)大鼠，能顯著改善高果糖誘導的T2DM大鼠的高血糖、血脂異常以及氧化應激反應，從而降低糖尿病和其并發(fā)癥的風險。

3.3 糞菌移植 近年來糞菌移植在治療T2DM、血脂代謝紊亂等代謝性疾病中的作用已成為國內(nèi)外生物學研究的熱點[21]。糞菌移植是將健康人糞便中的微生物菌群移植到患者的腸道內(nèi)，重建腸道微生態(tài)的平衡，減少慢性炎癥反應，增加胰島素敏感性，從而降低T2DM的發(fā)生率。研究者將健康瘦者的菌群經(jīng)鼻腸管對糖尿病患者進行糞菌移植治療，6周后發(fā)現(xiàn)患者胰島素敏感性明顯改善，同時還發(fā)現(xiàn)腸道內(nèi)產(chǎn)丁酸鹽細菌數(shù)量顯著增加[22]。故認為產(chǎn)丁酸鹽細菌可能是糞菌移植對血糖代謝作用的重要影響因子。綜上表明糞菌移植對治療T2DM有一定療效，但也面臨了倫理以及傳統(tǒng)觀念的限制，其治療前景有待進一步的臨床驗證。

3.4 基因調(diào)控菌群 通過對腸道菌群相關基因進行人工操作修飾，調(diào)控微生物基因的表達，使其具有更多有益處的特異性將是未來治療T2DM的新方向[23]。Arora等[24]將能產(chǎn)生GLP-1的基因修飾入小鼠的重組乳酸乳球菌，發(fā)現(xiàn)小鼠胰島素分泌增加、葡萄糖耐量得到改善。Chen等[25]對大腸桿菌予基因改造，使菌群能表達N-?；字Ｒ掖及?，并將這種工程化的大腸桿菌飼喂高脂飲食小鼠，發(fā)現(xiàn)小鼠攝食量明顯降低，體脂量減少，胰島素抵抗也明顯減輕。另外，還可將腸道微生物中表達致病作用的基因予以敲除。目前通過靶向微生物群改善血糖的研究有限，仍有待進一步探究。

3.5 二甲雙胍 二甲雙胍是目前廣泛應用的一線降糖藥物，其降糖機制主要是通過減少肝臟葡萄糖的輸出和改善外周胰島素抵抗來降低血糖，近年來有研究證實腸道菌群可以介導二甲雙胍的降糖作用。Thong等[26]研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可以調(diào)節(jié)糖尿病患者的腸道菌群失衡，改善其慢性炎癥狀態(tài)，從而減輕胰島素抵抗，降低血糖。Everard等[27-28]給高脂飲食小鼠服用二甲雙胍6周后發(fā)現(xiàn)小鼠腸道A.muciniphila數(shù)量明顯增加，且其糖耐量顯著改善，同時A.muciniphila豐度與血糖值呈負相關。該研究提示A.muciniphila參與二甲雙胍的降糖機制并有可能成為新型治療方法。另有研究表明二甲雙胍可以引發(fā)T2DM患者產(chǎn)SCFAs的腸道細菌增多,使丁酸、丙酸等產(chǎn)生增多，從而一定程度上降低血糖[29-30]；而未進行二甲雙胍治療的T2DM患者產(chǎn)SCFAs菌群水平較低，提示產(chǎn)SCFAs細菌介導二甲雙胍降血糖作用。也有研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可以增加高脂飲食患者的乳酸桿菌豐度，從而促進腸道營養(yǎng)物質(zhì)感受器的表達，使GLP-1分泌增多，降低血糖。二甲雙胍通過影響腸道菌群改善血糖的具體機制尚未完全明確，有待進一步研究。

4 展望

綜上所述，腸道微生態(tài)與T2DM關系密切。多數(shù)動物實驗和臨床研究顯示腸道微生態(tài)是T2DM發(fā)生的驅(qū)動因素，基于糾正腸道菌群失衡的治療策略可能成為防治T2DM的新方向，但仍存在一定的局限性。今后還需要更多的系統(tǒng)性研究來深入探討腸道微生態(tài)在T2DM發(fā)生中的具體機制，為進一步指導微生態(tài)療法防治T2DM提供臨床依據(jù)。