陸才德 房炯澤

肝細(xì)胞癌（肝癌）發(fā)病率高，在惡性腫瘤死因排序中居第3位[1]。我國(guó)超過(guò)80%的肝癌合并有肝硬化，手術(shù)切除率僅為20%左右。肝移植術(shù)不僅切除了肝癌，同時(shí)切除了伴有硬化的病肝，是治療合并肝硬化肝癌的最佳手段[2]。隨著我國(guó)公民逝世后器官捐獻(xiàn)的健康發(fā)展，肝移植數(shù)量已居世界第2位，2018年中國(guó)肝移植注冊(cè)（CLTR）年度報(bào)告顯示成人肝移植中惡性腫瘤約占肝移植總數(shù)的45.3%，其中絕大部分為肝癌。肝癌肝移植適應(yīng)證、移植前治療、補(bǔ)救性肝移植、移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的預(yù)防及術(shù)后免疫抑制方案的應(yīng)用等，仍是目前肝癌肝移植關(guān)注的熱點(diǎn)。筆者就這些熱點(diǎn)問(wèn)題作一述評(píng)，為今后肝癌肝移植的臨床決策提供參考。

1 肝癌肝移植標(biāo)準(zhǔn)

目前國(guó)際應(yīng)用廣泛的仍為Mazzaferro等[3]于1996年提出的米蘭標(biāo)準(zhǔn)，即：（1）單個(gè)癌灶直徑≤5 cm；（2）多發(fā)癌灶≤3個(gè)，每個(gè)直徑≤3 cm；（3）無(wú)大血管浸潤(rùn)及肝外轉(zhuǎn)移。符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的肝癌肝移植患者與良性終末期肝病肝移植患者相比，術(shù)后5年生存率接近，達(dá)到70%左右。但米蘭標(biāo)準(zhǔn)有較明顯缺點(diǎn)：（1）對(duì)腫瘤大小及個(gè)數(shù)的限制過(guò)于嚴(yán)格，使得不少可通過(guò)肝移植獲益的肝癌患者被排除在外；（2）單純考慮腫瘤大小及數(shù)目，未考慮腫瘤的生物學(xué)行為；（3）未考慮肝臟的儲(chǔ)備功能。有研究發(fā)現(xiàn)肝臟儲(chǔ)備功能良好（Child-Pugh A級(jí)）且符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的小肝癌患者，肝切除與肝移植相比的總體生存率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[4]。鑒于米蘭標(biāo)準(zhǔn)過(guò)于嚴(yán)苛，此后相繼有不少學(xué)者提出了一些新的標(biāo)準(zhǔn)。如Yao等[5]于2001年提出的 UCSF（University of Califomia，San Francisco）標(biāo)準(zhǔn)，具體內(nèi)容為：（1）單個(gè)腫瘤≤6.5 cm；（2）多個(gè)腫瘤數(shù)目≤3個(gè)，病灶最大直徑≤4.5 cm，累計(jì)直徑≤8 cm；（3）無(wú)大血管浸潤(rùn)和肝外轉(zhuǎn)移。該標(biāo)準(zhǔn)與米蘭標(biāo)準(zhǔn)相比，可取得相似的生存率，但適應(yīng)移植人群擴(kuò)大了20%。此外國(guó)際上還有匹茲堡標(biāo)準(zhǔn)和京都標(biāo)準(zhǔn)等[6-9]。2009年Mazzaferro等[10]提出了UP-TO-7標(biāo)準(zhǔn)：癌灶數(shù)目（個(gè)）和最大癌灶直徑（cm）之和不超過(guò)7，擴(kuò)展了米蘭標(biāo)準(zhǔn)的范圍。我國(guó)學(xué)者在大量肝癌肝移植的實(shí)踐中提出了不少自己的標(biāo)準(zhǔn)，其中受到國(guó)內(nèi)外同行廣泛關(guān)注的有鄭樹(shù)森院士團(tuán)隊(duì)提出的杭州標(biāo)準(zhǔn)[11]，即：（1）腫瘤無(wú)大血管侵犯和肝外轉(zhuǎn)移、腫瘤累計(jì)直徑≤8 cm；（2）腫瘤累計(jì)直徑＞8 cm，但術(shù)前血清甲胎蛋白（AFP）水平≤400 μg/L，且組織學(xué)分化為高、中分化。杭州標(biāo)準(zhǔn)除了考慮腫瘤大小以外，創(chuàng)新性地將腫瘤生物學(xué)行為特點(diǎn)納入，在國(guó)內(nèi)多個(gè)移植中心應(yīng)用驗(yàn)證，相比米蘭標(biāo)準(zhǔn)受益人群擴(kuò)大了52.1%[12]，其缺點(diǎn)是術(shù)前如想獲得腫瘤的分化程度需穿刺活檢，但由于穿刺活檢有可能帶來(lái)針道擴(kuò)散及腫瘤的高度異質(zhì)性，在肝癌的診斷上并不常規(guī)推薦。近年來(lái)浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院團(tuán)隊(duì)將杭州標(biāo)準(zhǔn)再次細(xì)分為A和B兩個(gè)亞型：A型腫瘤負(fù)荷≤8 cm，或腫瘤負(fù)荷＞8 cm但AFP≤100 ng/ml；B型腫瘤負(fù)荷＞8 cm而AFP在100～400 ng/ml；發(fā)現(xiàn)A型患者術(shù)后生存率要顯著好于B型[13]。此外國(guó)內(nèi)還有上海復(fù)旦標(biāo)準(zhǔn)、華西標(biāo)準(zhǔn)、三亞共識(shí)等[14]。上述標(biāo)準(zhǔn)的差異在于腫瘤的大小和數(shù)目，但對(duì)無(wú)大血管侵犯、無(wú)淋巴結(jié)及肝外轉(zhuǎn)移基本達(dá)成共識(shí)。相信近年肝癌分子分型研究的突破和循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）在肝癌復(fù)發(fā)中作用機(jī)制的進(jìn)一步闡明將為今后肝癌肝移植適應(yīng)證的選擇提供新的標(biāo)準(zhǔn)[15]。

2 降期及橋接治療在肝癌肝移植中的意義

對(duì)于腫瘤超過(guò)適應(yīng)征標(biāo)準(zhǔn)的患者，不少學(xué)者提出肝移植術(shù)前降期治療（downstaging therapy），包括對(duì)患者先行經(jīng)皮肝動(dòng)脈栓塞化療（TACE）、經(jīng)皮肝動(dòng)脈栓塞放療（TARE）、射頻消融（RFA）、無(wú)水乙醇注射（PEI）、局部手術(shù)切除及靶向治療等來(lái)減少腫瘤負(fù)荷使腫瘤降期以符合移植標(biāo)準(zhǔn)，從而能夠進(jìn)入等待名單。降期治療在多個(gè)移植中心均取得成效，多項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)超米蘭標(biāo)準(zhǔn)的患者經(jīng)降期治療后再移植，其術(shù)后總體生存率及無(wú)瘤生存率和符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的肝移植患者接近[16-17]。

雖目前尚無(wú)統(tǒng)一的降期成功標(biāo)準(zhǔn)，但多數(shù)中心將符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)作為降期成功的標(biāo)志。歐洲肝臟研究學(xué)會(huì)（EASL）認(rèn)為此類(lèi)評(píng)估應(yīng)完全基于有活性腫瘤的數(shù)量上，通過(guò)對(duì)比CT或MRI區(qū)分壞死[18]。在2010年的肝癌肝移植國(guó)際研討會(huì)上，將肝癌肝移植術(shù)前降期治療作為5個(gè)熱點(diǎn)問(wèn)題之一展開(kāi)討論并達(dá)成了共識(shí)，EASL認(rèn)為降期成功應(yīng)包括：（1）腫瘤的大小和腫瘤數(shù)量減少；（2）血清AFP值的下降能提示降期的有效性；且一旦腫瘤降期治療成功，最小觀察間期推薦為3個(gè)月[19]。

由于肝臟供體的不足，肝移植等待時(shí)間長(zhǎng)，不少列入等待名單的肝癌患者因?yàn)槟[瘤進(jìn)展不得不退出等待名單。橋接治療（bridging therapy）能減少符合標(biāo)準(zhǔn)已納入移植等待名單的患者因腫瘤進(jìn)展而被剔除的風(fēng)險(xiǎn)，并可減少腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的可能。雖然目的和對(duì)象與降期治療不同，但橋接和降期治療手段基本相似，包括TACE、TARE、RFA、PEI、局部切除及靶向治療等。一般認(rèn)為肝癌肝移植候選患者預(yù)期等待時(shí)間超過(guò)6個(gè)月應(yīng)給予橋接治療[20]。一項(xiàng)回顧性分析發(fā)現(xiàn)，采用了橋接治療后肝移植等待患者3、6及12個(gè)月退出率分別為0%、2.8%和5.5%，低于美國(guó)器官分配網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)顯示的3、6及12個(gè)月8.7%、16.9%及31.8%的退出率[19]。橋接治療雖然能有效減少等待患者移植名單退出率，但其能否改善肝移植術(shù)后的預(yù)后仍不清楚，橋接治療的療效評(píng)價(jià)尚無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。

3 補(bǔ)救性肝移植

肝部分切除和肝移植是目前治療肝癌最為有效的兩種手段，可顯著提高患者術(shù)后的生存率。大數(shù)據(jù)顯示小肝癌手術(shù)切除后5年生存率達(dá)到58.2%[21]，相比較肝移植，更為經(jīng)濟(jì)、創(chuàng)傷更小。隨著腔鏡技術(shù)的發(fā)展，目前絕大多數(shù)小肝癌可行微創(chuàng)手術(shù)切除。但由于肝癌患者大多合并有肝硬化，切除范圍受限，術(shù)后易復(fù)發(fā)。對(duì)符合標(biāo)準(zhǔn)的患者，肝移植整塊切除含腫瘤的病肝，其療效優(yōu)于肝切除已得到共識(shí)[22]。但由于供肝資源短缺及社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展的不平衡，肝切除仍是治療肝癌的首選手段。也正因此，2000年有學(xué)者提出了補(bǔ)救性肝移植（SLT）的概念，即對(duì)能夠手術(shù)切除的肝癌患者先行肝癌切除術(shù)，待腫瘤肝內(nèi)復(fù)發(fā)后再行肝移植術(shù)[23]。其優(yōu)點(diǎn)是減少了肝移植等待患者的數(shù)量，也篩選出一部分肝癌切除療效較好的患者避免肝移植手術(shù)，節(jié)約了包括肝源在內(nèi)公共資源的消耗。

SLT能否取得和一期移植（PLT）同樣的效果，目前仍存異議。早期認(rèn)為SLT與PLT相比手術(shù)難度和風(fēng)險(xiǎn)更高，5年生存率更低[24]，然而近年不少學(xué)者認(rèn)為SLT可獲得和PLT相同的效果[25-26]。有學(xué)者對(duì)SLT與肝癌復(fù)發(fā)后再次切除進(jìn)行了比較，傾向評(píng)分匹配法顯示5年無(wú)瘤生存率和總生存率SLT組均高于再次切除組[27]。亦有學(xué)者提出序貫肝移植的概念，對(duì)于病理有微血管侵犯的或超米蘭標(biāo)準(zhǔn)的高危肝癌肝切除患者在腫瘤復(fù)發(fā)前提前行肝移植手術(shù)，可取得良好的效果，且與SLT相比，手術(shù)病死率更低，術(shù)后總生存率更高[28]。上述研究均屬回顧性，且樣本量小，循證級(jí)別低，多中心大數(shù)據(jù)或許能提供更多令人信服的證據(jù)。

4 肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)防

肝癌肝移植術(shù)后患者死亡主要原因?yàn)楦伟?fù)發(fā)，據(jù)2018年CLTR年度報(bào)告顯示，我國(guó)肝癌肝移植的1、2、3年累計(jì)生存率分別為82.04%、72.45%、65.43%。一旦腫瘤復(fù)發(fā)，中位生存時(shí)間為12.97個(gè)月[29]。部分早期發(fā)現(xiàn)的移植術(shù)后肝癌復(fù)發(fā)患者可通過(guò)手術(shù)或局部治療獲得長(zhǎng)期存活，故早期發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)顯得尤為重要。目前術(shù)后常規(guī)隨訪基本以監(jiān)測(cè)AFP及腹部超聲檢查為主，因此對(duì)AFP陰性肝癌難以早期發(fā)現(xiàn)。異常凝血酶原，即維生素K缺乏或拮抗誘導(dǎo)的蛋白（protein induced by vitamin K absence or antagonist-Ⅱ，PIVKA-Ⅱ），又稱(chēng)脫 γ-羧基凝血酶原（des-γ-carboxyprothrombin，DCP），是一種在肝癌細(xì)胞中由于凝血酶原前體羧化不足產(chǎn)生的蛋白質(zhì)。有報(bào)告稱(chēng)PIVKA-Ⅱ?qū)Ω伟┑脑\斷靈敏度和特異度分別達(dá)到了80%和89%，超過(guò)AFP，常規(guī)檢測(cè)PIVKA-Ⅱ?qū)⒛苡行г缙诎l(fā)現(xiàn)肝癌的復(fù)發(fā)[30]。有研究報(bào)道檢測(cè)外周血中CTC可早期發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，波形蛋白表達(dá)陽(yáng)性的CTC表型亞群更具有侵襲性和更大可能隱匿性轉(zhuǎn)移，對(duì)治療選擇有重要意義[31]。

早期研究認(rèn)為肝癌病灶內(nèi)化療藥物濃度低，對(duì)靜脈化療不敏感，毒副反應(yīng)大，故肝癌肝移植術(shù)后很少行全身靜脈化療，或僅給予TACE。隨著臨床病例的積累發(fā)現(xiàn)肝癌肝移植術(shù)后腫瘤轉(zhuǎn)移的常見(jiàn)部位為肝、肺和骨，轉(zhuǎn)移率分別為49.1%、44.9%和34.7%[31]，且肝內(nèi)復(fù)發(fā)和肝外轉(zhuǎn)移時(shí)間順序上無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，表明肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)來(lái)自血行轉(zhuǎn)移，新近肝癌肝移植術(shù)后CTC研究的發(fā)現(xiàn)亦證實(shí)了這一點(diǎn)[32]，故全身靜脈輔助化療是必要的且已被證實(shí)是有效的[33-34]。

肝癌的靶向治療始于索拉非尼，2007年美國(guó)食品藥物監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)索拉非尼用于晚期肝癌，但總有效率低于50%[35]。此后近10年，肝癌的靶向治療藥物幾乎處于停滯狀態(tài)。近年隨著瑞格非尼及侖伐替尼的上市，肝癌靶向治療迎來(lái)新的曙光。索拉非尼、瑞格非尼及侖伐替尼都屬于多激酶抑制劑，已得到了中國(guó)食品藥品監(jiān)管局（CFDA）批準(zhǔn)，但作為肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)防性用藥是否有效仍有待證實(shí)。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為在無(wú)腫瘤殘留的患者中使用靶向藥物是無(wú)效的，但黃磊等[36]對(duì)30例超米蘭標(biāo)準(zhǔn)的肝癌肝移植患者術(shù)后預(yù)防性使用索拉非尼和口服卡培他濱作比較，發(fā)現(xiàn)索拉非尼組腫瘤1年復(fù)發(fā)率為53.3%，而卡培他濱組為86.6%，兩者有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，表明索拉非尼相比較卡培他濱可推遲肝癌的復(fù)發(fā)。肝癌肝移植術(shù)后預(yù)防性使用靶向藥物方面研究較少，其有效性需要多中心大樣本隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)。

5 肝癌肝移植術(shù)后免疫抑制策略變遷

與良性肝病肝移植術(shù)后使用免疫抑制劑不同，肝癌肝移植術(shù)后免疫抑制劑的使用需同時(shí)考慮對(duì)腫瘤復(fù)發(fā)的影響。術(shù)后免疫抑制的使用，可導(dǎo)致機(jī)體免疫力的下降，對(duì)腫瘤的監(jiān)視和抑制作用也同時(shí)減弱，除了移植物免疫耐受，腫瘤細(xì)胞也會(huì)出現(xiàn)免疫耐受，最終導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)。目前鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（CNI）他克莫司已基本替代環(huán)孢霉素成為肝移植術(shù)后免疫抑制方案中的核心藥物。隨著單克隆抗體的廣泛應(yīng)用，少激素或無(wú)激素方案越來(lái)越受推崇。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，早期撤除甚或不使用激素對(duì)預(yù)防術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)具有顯著作用，移植術(shù)后激素維持方案與無(wú)激素維持方案相比，腫瘤復(fù)發(fā)概率增加2～4倍[37]，故目前包括本中心在內(nèi)的國(guó)內(nèi)多家中心肝癌肝移植術(shù)后均采用無(wú)激素方案，手術(shù)前后加巴利昔單抗，僅在無(wú)肝期使用500 mg甲強(qiáng)龍，術(shù)后不再使用激素。

近年作為肝癌發(fā)生信號(hào)通路中的哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制劑西羅莫司（SRL）和依維莫司（EVR）受到移植界的廣泛關(guān)注。作為較早應(yīng)用于臨床的免疫抑制劑，SRL因無(wú)腎毒性，不引起腎小球?yàn)V過(guò)率減少和腎功能損害在1999年被FDA批準(zhǔn)用于預(yù)防腎移植術(shù)后的急性排斥反應(yīng)。其抗腫瘤增殖特點(diǎn)引起了廣大學(xué)者對(duì)其在肝癌肝移植中的應(yīng)用及療效的期待，但早期觀察發(fā)現(xiàn)肝移植術(shù)后立即使用SRL，會(huì)增加移植物失功能、肝動(dòng)脈栓塞及膿毒血癥的發(fā)生[38]。新近改為術(shù)后4～6周應(yīng)用SRL，發(fā)現(xiàn)其雖并不改善遠(yuǎn)期無(wú)瘤生存率，但對(duì)3～5年內(nèi)的近期無(wú)瘤生存率及總生存率有益，尤其符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的低危組患者獲益更為明顯[39]。2013年mTOR抑制劑被FDA批準(zhǔn)用于預(yù)防成人肝移植患者器官排斥反應(yīng)，2018版《中國(guó)肝癌肝移植臨床實(shí)踐指南》將SRL作為肝癌肝移植術(shù)后減少?gòu)?fù)發(fā)的推薦用藥，回顧性研究發(fā)現(xiàn)肝癌肝移植術(shù)后應(yīng)用EVR比SRL術(shù)后的復(fù)發(fā)率更低[40-41]。目前mTOR抑制劑在肝癌肝移植術(shù)后應(yīng)用研究多為回顧性，其在預(yù)防肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)的確切療效仍有待多中心前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)。

肝癌肝移植術(shù)后免疫抑制方案的變化可歸納為：（1）減少CNI藥物的使用量，降低CNI藥物濃度；（2）少激素或者無(wú)激素方案；（3）對(duì)高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者，術(shù)后盡早將他克莫司轉(zhuǎn)化為SRL。免疫抑制是一把雙刃劍，在保護(hù)移植物、增加移植物存活概率的同時(shí)，可促使腫瘤細(xì)胞免疫逃逸，促使腫瘤復(fù)發(fā)，影響肝癌肝移植術(shù)后的長(zhǎng)期生存率。如何在兩者之間做到最佳的平衡是未來(lái)新型免疫抑制劑和免疫抑制方案的研究方向。

6 總結(jié)與展望

選擇合適的肝移植標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)用有效的降期或橋接治療，是讓更多肝癌患者獲益的關(guān)鍵。期待不久的將來(lái)新術(shù)后輔助治療方式以及新一代免疫抑制劑的出現(xiàn)，以減少肝癌肝移植術(shù)后的復(fù)發(fā)率。