鄭剛

300250 天津市第三中心醫(yī)院分院心內科

原發(fā)性醛固酮增多癥(primary aldosteronism，PA)是指腎上腺皮質分泌過多醛固酮，導致潴鈉排鉀、血容量增多、腎素血管緊張素系統活性受抑制，臨床表現為高血壓和(或)低血鉀的臨床綜合征[1]。作為繼發(fā)性高血壓的常見病因之一，PA在高血壓人群中的發(fā)病率較高。PA不僅可導致左心室肥厚、QT間期延長等病變，而且較原發(fā)性高血壓更容易發(fā)生腦梗死、心肌梗死和心房顫動，因此，對PA的早期診斷十分重要[2]。雙側腎上腺增生是臨床最常見的PA類型，占PA患者的65%；而單側醛固酮增多常見于醛固酮瘤(aldosterone-producing adenoma，APA)和原發(fā)性單側腎上腺增生，分別占PA患者的30%和3%[3]。本文綜合近年發(fā)表的最新研究，對PA診斷方法進展進行系統回顧。

1 篩查

高血壓伴低血鉀是PA的典型癥狀，是否可以針對這部分人群進行篩查呢？研究表明，僅有9%～37%的PA患者存在低鉀血癥，而僅對高血壓伴低血鉀人群進行篩查會漏診大量PA患者。有關PA篩查的專家共識中推薦對以下人群進行篩查：(1)持續(xù)性血壓>160/100 mmHg或藥物難治性高血壓(聯合使用3種降壓藥物，其中包括利尿劑，血壓>140/90 mmHg；聯合使用4種及以上降壓藥物，血壓<140/90 mmHg)；(2)高血壓合并自發(fā)性或利尿劑所致低鉀血癥；(3)高血壓合并腎上腺意外瘤；(4)早發(fā)性高血壓家族史或早發(fā)(<40歲)腦血管意外家族史的高血壓患者；(5)所有PA患者中患有高血壓的一級親屬都應被納入篩查[4]。

高血壓合并阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea，OSA)患者應進行PA篩查。研究顯示，OSA患者合并PA占79%[5]，血漿醛固酮濃度(plasma aldosterone concentration，PAC)升高，使機體內水和鈉潴留引起呼吸道水腫。OSA患者采用PA手術或藥物治療可顯著改善低氧血癥和頸圍。另有研究顯示，OSA患者發(fā)生PA的危險增加2倍，可能由于低氧血癥誘導血漿內皮素1水平增加，后者促進了醛固酮分泌。最近一項前瞻性PAPPHY研究提示，對于病因不明的心房顫動患者也應篩查PA，因為PA與心律失常相關[6]?？傊?，PA病史較長，最初患者的血壓正常、血漿腎素水平正常，而后逐漸出現PA典型的血漿生化特征改變，直至發(fā)生2、3級和頑固性高血壓。因此，對所有高血壓患者均應篩查PA，特別是女性、年輕、高血壓病程比較短的患者，這些患者一旦確診PA，接受手術治療后高血壓可治愈。

Morimoto等開發(fā)了一種新的化學發(fā)光免疫分析方法，能在10 min內通過同時使用抗體固定的磁性粒子快速聚集和分散的全自動檢測法來測定醛固酮和腎素濃度。研究人員對這種新開發(fā)的篩查方法進行了臨床驗證，結果顯示，使用此方法可鑒別出125例PA患者和97例原發(fā)性高血壓患者。

2 實驗室檢查

臨床上采用血漿醛固酮/腎素活性比值(aldosterone/renin ratio，ARR)進行PA篩查，由于不同實驗室檢測ARR方法不同，國內外共識并未給出統一切點，常用切點多為20～40。但如下因素可影響ARR準確性：進行PA篩查時應盡量將血鉀糾正到正常范圍；維持正常鈉鹽攝入；停用對ARR影響較大的藥物至少4周，包括醛固酮受體拮抗劑(安體舒通、依普利酮)、保鉀利尿劑(阿米洛利、氨苯蝶啶)、排鉀利尿劑(氫氯噻嗪、呋塞米)及甘草提煉物。血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑、鈣離子拮抗劑等藥物可升高腎素活性，降低醛固酮水平，導致ARR假陰性，因此ARR陰性不能排除PA，需停用上述藥物至少2周再次進行檢測，可選擇對腎素血管緊張素系統影響較小且可控制血壓的藥物，如維拉帕米緩釋片、肼屈嗪、哌唑嗪、多沙唑嗪、特拉唑嗪，后三種為α受體阻滯劑，需注意直立性低血壓[7]。

對于有嚴重高血壓、藥物抵抗性高血壓或伴有臟器受損和既往有心血管事件的高血壓患者，使用鹽皮質激素受體拮抗劑(mineralcorticoid receptor antagonist，MRAs)可有效控制血壓和糾正低血鉀[8]。而上述難治性高血壓患者PA發(fā)病率較高[9]，接受MRAs的高血壓患者應通過ARR測定篩查PA[10-11]?，F有研究顯示，接受MRAs治療的患者可通過ARR篩查[12]。但正在接受降壓藥物治療的患者，除非PAC升高和腎素水平降低是由藥物引起，頑固性高血壓接受包括MRAs的降壓藥物治療的患者若PAC>15 ng/dl可以診斷PA。

半乳糖凝集素3(galectin 3，Gal-3)是醛固酮誘導的心肌纖維化的關鍵介質。研究顯示，與原發(fā)性高血壓患者相比，PA患者血漿Gal-3濃度并不升高，并且其水平在腎上腺切除后并不降低。該結果不支持在PA患者中血漿Gal-3對心血管疾病風險增加的病理生理作用。血清可溶性腎素前體受體(serum soluble pro-renin receptor，SSPRR)水平是反映組織腎素血管緊張素醛固酮系統的一個標記物。Yamashita等[13]的研究顯示，PA患者的SSPRR水平與靶器官受損相關，而PAC與靶器官受損無關，提示SSPRR水平是PA患者靶器官受損的一個標記物。

3 基因檢測和其他

2011年，在一個有嚴重高血壓并需行雙側腎上腺切除的APA亞型家庭基因序列檢測中，發(fā)現了一個KCNJ5鉀離子通道Kir3.4基因突變。這個發(fā)現提示，基因突變可能是PA的一個發(fā)病機制，不同的基因突變導致不同類型的PA[14]。因此，采用基因檢測方法可診斷家族性醛固酮增多癥Ⅰ型或Ⅲ型患者[15]。目前家族性醛固酮增多癥基因檢測的適應證如下：診斷為PA年齡小(年齡<30歲)、特別是PA或年輕(年齡<40歲)者有卒中病史，應考慮行腎上腺靜脈采血(adrenal vein sampling，AVS)檢查，對此類患者應除外單側增生。

KCNJ5、CACNA1D、ATP1A1和ATP2B3發(fā)生突變常見于醛固酮瘤，特別是在亞洲人群[16]。在腎小管細胞培養(yǎng)的小細胞中出現CACNA1D基因突變對于發(fā)生雙側PA起到了非常重要的作用[17]。目前，對APA患者進行DNA基因檢測是為了發(fā)現基因突變，而不同的基因突變導致不同類型的PA，有助于選擇行AVS檢測的患者[18]。更重要的是，細胞對G151R和L168R的遺傳性有保護作用，這是兩個最常見的KCNJ5基因突變。具有這種突變的APA細胞在體內接觸到抗菌素時抑制醛固酮產生，因此可自動發(fā)現病變。MAPA研究提示，通過基因檢測可對散發(fā)性PA進行基因分型，發(fā)現致病基因如KCNJ5、ATP1A1、ATP2B3和CACNA1D[19]。從而實現PA患者的精準治療。

Holler等[20]采用機體類固醇譜和免疫組織化學方法對PA患者進行臨床分型，發(fā)現液相色譜-串聯質譜(liquid chromatography-tandem mass spectrometry，LC-MS/MS)方法可以識別單側PA和雙側PA。按照LC-MS/MS方法可以將APA患者分成單側APA和雙側APA。

4 影像學檢查

AVS是臨床診斷PA的金標準，可以定量反映受檢者雙側腎上腺分泌醛固酮的情況[21]。而增強多排螺旋計算機斷層掃描(MDCT)和非對比增強磁共振血管造影(MRA)可以較清晰地顯示血管位置與形態(tài)，目前已應用于顯示右腎上腺靜脈的解剖位置。

4.1 增強MDCT

目前評價腎上腺疾病的首選影像方法是CT檢查。因其空間分辨力高，指南建議采用MDCT薄層掃描及增強掃描并行三維重組成像作為確診PA患者的初始檢查，從而對病變進行鑒別診斷和側別的定位。APA在MDCT影像上可表現為低密度小結節(jié)影(直徑<2 cm)，但MDCT對直徑<5 mm的結節(jié)敏感性較低。雙側腎上腺增生在MDCT影像上可見腎上腺呈雙側增生改變，亦可無明顯異常變化，因此即使MDCT檢查陰性，仍然不能除外單側或雙側腎上腺增生及較小的APA。另外，MDCT難以判斷腎上腺優(yōu)勢分泌側。因此，MDCT對于右腎上腺靜脈的顯示一直是研究重點。

4.2 MRA

MRI最突出的優(yōu)勢是無輻射，同時MRA可使血流在無對比劑的情況下依然呈高信號，如臨床常見的時間飛躍法MRA，除此之外還包括相位對比法MRA及平衡穩(wěn)態(tài)自由進動序列。近年來后者受到了極大關注，其3個方向的空間編碼梯度均進行了相位平衡，因此可對任意方向的血流成像，呈現相對高的亮血信號。

4.3 AVS

雖然AVS檢查價格昂貴、技術復雜，還可導致0.7%腎上腺靜脈破裂，但其是臨床診斷PA的金標準。AVS對鑒別接受單純腎上腺切除手術是非常重要的[22]。因此，對于PA診斷明確和影像檢查陰性或占位性病變直徑<1 cm者，臨床指南要求術前必須行AVS檢查，通過測定雙側腎上腺靜脈醛固酮水平，鑒別是雙側還是單側腎上腺病變。若為單側腎上腺病變，治療方案建議行單側腎上腺切除術；如患者無法手術或為雙側腎上腺病變，則多采用藥物如MRAs治療。

根據腎上腺靜脈采血專家共識，以下患者可不必行AVS檢查：(1)年齡<40歲，腎上腺CT顯示單側腺瘤且對側腎上腺正常的患者；(2)腎上腺手術高風險患者；(3)懷疑腎上腺皮質癌的患者；(4)已證實為家族性醛固酮增多癥Ⅰ型或Ⅲ型的患者[23]。JPAS研究入選了2 599例PA患者，接受AVS檢查的成功率為88%，分型結果顯示雙側PA為主(占69%)。2004—2017年，AVS的手術數量、手術成功率和雙側PA分型成功率顯著增加[24]。腎上腺CT和AVS通常用于PA患者的臨床分型，但往往二者對PA患者的臨床分型不一致。腎上腺CT顯示為雙側PA的患者，經AVS檢查可能證實為單側PA。Aono等[25]對比了362例接受腎上腺CT和AVS檢查的PA患者，發(fā)現腎上腺CT診斷為雙側PA的患者，符合AVS診斷僅占89%。腎上腺CT對雙側PA分型診斷與AVS的偏差率為39%。

4.4 正電子發(fā)射型計算機斷層掃描(positron emission tomography，PET)

人體吸入顯影劑11C-metomidate后，11C-metomidate分布在人體腎上腺皮質并與腎上腺合成酶相結合，采用PET檢測可對腎上腺疾病進行診斷[33]。但與CYP11B1相比，CYP11B2對11C-metomidate選擇性低，所以在進行促腎上腺皮質抑制試驗前提前給藥。此外，制作短效11C-metomidate顯影劑需要特殊的回旋加速器，一般的醫(yī)療中心很難具備。因此，該項技術自提出7年以來，很少有研究發(fā)表[26]。如果該技術可以確診大部分APA的話，這項技術可能保留，但目前研究太少。有一些小規(guī)模研究顯示，采用化學激酶受體類型-4對APA進行分子成像，但結果不確定。在體外和動物實驗中，高選擇的F18-PET分子成像好，F18-PET分子分布在腎上腺皮質中，但目前尚無在人體中研究的報道[27]。

5 診斷

5.1 排除診斷

ARR作為PA篩查試驗有一定假陽性，因此確診PA還需進行其他診斷試驗，避免假陽性。目前主要有4種確診試驗，包括口服高鈉飲食、氟氫可的松抑制試驗、生理鹽水輸注試驗及卡托普利試驗，各有其優(yōu)缺點。

口服高鈉飲食和氟氫可的松抑制試驗均操作繁瑣，前者對于嚴重高血壓、腎功能不全、心功能不全等患者不宜進行，這兩種試驗在臨床上均較少運用。生理鹽水輸注試驗的敏感度和特異度分別可達到95.4%和93.9%，但由于血容量急劇增加，會誘發(fā)高血壓危象及心功能衰竭，對于那些血壓難以控制、心功能不全及嚴重低鉀血癥的患者不應進行此項檢查。目前比較公認的標準為生理鹽水輸注試驗后PAC>10 ng/dl，PA診斷明確，如PAC在5～10 ng/dl之間，必須根據患者的臨床表現、實驗室檢查及影像學表現綜合評價。研究顯示，坐位生理鹽水試驗較臥位生理鹽水試驗診斷PA的敏感性更高，其診斷敏感度高達96%[28]。卡托普利試驗是一項操作簡單、安全性較高的確診試驗，對于存在心功能不全、嚴重低鉀血癥及難以控制的高血壓的患者可進行此項檢查，可降低試驗風險。但此試驗存在一定的假陰性，部分PA患者PAC可被抑制。

5.2 診斷

血漿腎素水平低或無法測到、PAC異常升高可診斷為PA。因此，可將ARR作為篩查PA的一個簡單、方便的方法，但其因由血漿腎素和醛固酮兩個因素決定而具有一定的局限性。如不同的PAC與腎素水平可計算出相同數值的ARR，但病理生理和臨床意義相差甚遠。而且，目前測定腎素的方法包括測定血漿腎素活性(plasma rennin activity，PRA)和直接腎素濃度(direct renin concentration，DRC)，但在低腎素水平情況下，測定值不準確。甚至在血漿PAC正常情況下，腎素水平低可增加ARR。Eugenio Russmann等[29]評價了采用PAC/PRA(ARR)和PAC/DRC(ARC)方法診斷PA的敏感性和特異性，發(fā)現在診斷PA時ARR的閾值為48.9(ng/dl)/(ng/ml/h)，敏感度為100%、特異度為93.6%；而ARC的閾值為2.3(ng/dl)/(μIU/ml)，敏感度為100%、特異度為90.9%；ARR和ARC相關性好(ρ=0.83，P<0.0001)，診斷符合率可達96.6%。另一項研究探討了ARC診斷PA的準確性，結果發(fā)現，采用ARC診斷PA的敏感度為100%、特異度為89.6%[30]。Li等評價了ARC診斷PA患者的準確性和理想切點，結果顯示PRA和DRC相關性好(r=0.88，P<0.001)，ARC診斷PA的理想切點為2.93(ng/dl)/(mU/L)，診斷PA的敏感度為80.33%，特異度為92.11%；ARR診斷PA的理想切點為25.28(ng/dl)/(ng/ml/h)，敏感度為76.92%，特異度為93.38%。

目前對于血漿腎素水平的測定，許多中心采用DRC代替PRA，對于PA患者DRC因其價廉、無放射性、檢測速度快和自動化水平高、節(jié)省人力并可在室溫條件下操作，更容易被接受。采用多變量技術和智能化管理可解決測定DRC時多種因素的干擾，可以達到精準診斷APA。另外一個優(yōu)點是為可能為PA的患者提供了是否需要進一步技術檢查的信息。

6 小結

對于所有高血壓患者均應篩查PA，特別是年輕、伴有低血鉀、OSA和難治性高血壓的患者。ARR的高醛固酮血癥和低腎素水平是目前篩查PA的常用方法，但受多種因素影響，特別是正在使用血管緊張素轉換酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑的高血壓患者應暫停使用，可選擇影響小的降壓藥物。目前研究提示，坐位生理鹽水試驗較臥位生理鹽水試驗診斷PA的敏感性更高，其診斷敏感度高達96%。ARC診斷PA的敏感度為100%、特異度為89.6%。術前需要鑒別是否為單側病變時應行AVS檢查。未來應解決的問題包括中國的高血壓人群在普遍攝入高鹽量的情況下是否適合做高鈉試驗？梅奧診所口服鈉負荷試驗是用12.8 g氯化鈉，那么中國選擇什么標準？老年患者自發(fā)低鉀血癥、高血壓并發(fā)癥、心血管風險高的患者是否有高鈉試驗、輸注鹽水的禁忌證？血漿醛固酮水平、腎素活性和直接腎素濃度測定的標準如何？值得我們進一步深入地研究和探索。

利益沖突：無