王大芬 陳志爐

培門冬酶是門冬酰胺酶經(jīng)聚乙二醇化學(xué)偶聯(lián)修飾后形成的一種新型、長(zhǎng)效門冬酰胺酶制劑；它不但保留了門冬酰胺酶的生物活性，還顯著降低人體免疫系統(tǒng)的識(shí)別能力，從而降低藥物的過敏反應(yīng)[1-2]，而且顯著延長(zhǎng)其在人體的半衰期（長(zhǎng)達(dá)1 周），藥物活性可維持約為2 周，使其臨床用藥更安全、更簡(jiǎn)便[3-4]。目前以培門冬酶為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案已成為NK/T 細(xì)胞淋巴瘤標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案。其不良反應(yīng)主要表現(xiàn)在凝血功能異常和肝功能不全等方面，大都癥狀輕微，引起重度脂肪肝的情況較少。本文回顧性分析1 例培門冬酶致重度脂肪肝患者診治情況。

1 臨床資料

患者，女，53 歲。因“確診韋氏環(huán)NK/T 細(xì)胞淋巴瘤5 年余”于2016 年6 月6 日就診浙江省立同德醫(yī)院血液科?；颊? 年前（2011 年2 月）因“聲音嘶啞，咳嗽咳痰，吞咽困難”行聲門活檢，確診為NK/T 細(xì)胞淋巴瘤（Ⅰ期，B 組）；先后接受多次放化療后，病情穩(wěn)定。2016 年5 月患者再次出現(xiàn)聲音嘶啞，咳嗽咳痰，吞咽不適，行聲門活檢，病理診斷∶符合（聲門下）NK/T 細(xì)胞淋巴瘤。分子病理∶EBRE（ISH）（+），免疫組化∶CD3（+）、CD5（-）、CD4（-）、CD56（+）、Ki-67（約40%+）、CD8（-）、TIA-1（+）、CD20（-）?？紤]淋巴瘤進(jìn)展，于2016 年6 月6 日入院。血常規(guī)、血生化、凝血功能等指標(biāo)未見明顯異常；腹部CT 示∶肝臟邊緣光整，肝裂不寬，肝臟實(shí)質(zhì)密度正常；肝/脾CT 值比值為1.18（見插頁圖1）。排除化療禁忌后，于2016 年6月8 日起行CHOP+PEG-ASP 方案（環(huán)磷酰胺1000mg d1、長(zhǎng)春地辛4mg d1、脂質(zhì)體阿霉素40mg d1、地塞米松15mg d1-4、培門冬酶3000IU d1）化療。2016 年6 月25 日（化療結(jié)束2 周后）患者出現(xiàn)乏力，食欲不振，上腹部脹滿不適，查CT 示∶肝臟實(shí)質(zhì)密度較前普遍減低，提示肝臟脂肪變性；肝/脾CT 值比值為0.52（見插頁圖2），診斷為中度脂肪肝。給與患者低脂飲食，且予以乙酰半胱氨酸注射液（阿思欣泰）護(hù)肝治療。2016 年7 月2 日（化療結(jié)束3 周后）患者感乏力明顯加重，腹脹腹痛伴嘔吐，皮膚鞏膜黃染，予復(fù)查腹部CT 示肝體積增大，輪廓規(guī)整，肝實(shí)質(zhì)密度較前減低；肝/脾CT 值為0.27（見插頁圖3），診斷為重度脂肪肝?；颊唿S疸呈進(jìn)行性加重、肝酶升高、凝血功能異常，但患者既往體健，否認(rèn)肝炎病史，無酗酒史。乙肝抗原及肝炎抗體均為陰性。首先考慮由培門冬酶引起的藥物性脂肪肝；給予患者低脂飲食，并予乙酰半胱氨酸注射液（阿思欣泰）、還原型谷胱甘肽注射液及異甘草酸鎂注射液（天晴甘美）護(hù)肝退黃降酶等治療，后多次復(fù)查血生化、凝血功能，呈緩慢下降趨勢(shì)（見插頁圖5-7）。2016 年7 月23 日（護(hù)肝治療4 周后）復(fù)查CT 示，肝密度較前增高，肝/脾CT 值比值為0.76（見插頁圖4），脂肪肝由重度轉(zhuǎn)為輕度，肝功能逐漸恢復(fù)至正常。并于2016 年10 月12 日至2017 年6 月13 日多次行CHOP+L-ASP 方案（環(huán)磷酰胺1000mg d1、長(zhǎng)春地辛4mg d1、脂質(zhì)體阿霉素40mg d1、地塞米松15mg d1-5、左旋門冬酶10000U d4-9）化療均未再出現(xiàn)上述癥狀。

2 討論

藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）是指在治療過程中，應(yīng)用治療劑量藥物時(shí)，由藥物本身及其代謝產(chǎn)物引起的肝臟損傷[5]。目前，DILI 的診斷仍屬排他性診斷，其診斷主要依據(jù)[6-8]為∶（1）丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶或總膽紅素升高≥參考值上限2 倍；天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、堿性磷酸酶、總膽紅素同時(shí)升高，且至少有1 項(xiàng)≥參考值上限2 倍；（2）可疑藥物的給藥到發(fā)病多數(shù)在1 周到3 個(gè)月；（3）藥物治療停止后肝臟異?？稍跀?shù)周內(nèi)完全恢復(fù)；（4）再次給與損傷藥物激發(fā)肝功能異常；（5）肝穿刺活檢；（6）各種病毒指標(biāo)陰性或既往無肝病史。DILI 病理分型可表現(xiàn)為肝炎、脂肪肝、藥物性黃疸、肝硬化以及爆發(fā)性肝衰竭等[9]。其中藥物性脂肪肝是PILI 的主要病理變化之一[10]。臨床癥狀多不典型，表現(xiàn)為不同程度的乏力、納差、惡心、嘔吐及右上腹痛等消化道癥狀；可伴有肝脾腫大、黃疸，嚴(yán)重時(shí)可有腹水、肝性腦病等。最常見的診斷方法為CT、彩超等影像學(xué)檢查，診斷的金標(biāo)準(zhǔn)仍為肝穿刺活檢。藥物性脂肪肝的組織病理學(xué)類型分為兩種∶微泡性脂肪肝（表現(xiàn)為肝細(xì)胞內(nèi)充滿微細(xì)的脂質(zhì)空泡，胞核位于細(xì)胞中央，細(xì)胞呈現(xiàn)“泡沫樣”外觀）和大泡性脂肪肝（表現(xiàn)為肝細(xì)胞腫大，胞漿內(nèi)含有單個(gè)大的脂滴，大的脂滴常將肝細(xì)胞核擠至細(xì)胞周邊）[11]。穿刺活檢具有創(chuàng)傷性，我們采用肝/脾CT 比值法評(píng)估患者脂肪肝嚴(yán)重程度。鄒強(qiáng)等[12]研究認(rèn)為，CT 定量診斷可明確肝臟脂肪含量，判斷脂肪肝程度。張德發(fā)等[13]對(duì)32 例臨床明確診斷的非酒精性脂肪性肝病患者進(jìn)行CT 平掃檢查后得出肝/脾CT 比值是診斷、評(píng)價(jià)肝脂肪變程度的新型無創(chuàng)性檢查方法,可以準(zhǔn)確地診斷中度及重度肝脂肪變。江永堯等[14]對(duì)100 例確診為非酒精性脂肪肝的患者行CT 檢測(cè)，得出肝脾CT 比值診斷效果顯著且安全性高。目前中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)依據(jù)肝/脾CT 比值法制定脂肪肝的CT 診斷標(biāo)準(zhǔn)∶CT 比值在1～0.7 為輕度，0.7～0.5 為中度，＜0.5 為重度[13，15]。本例患者化療3 周后乏力明顯加重，腹脹腹痛伴嘔吐，皮膚鞏膜黃染，查天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶136U/L；丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶76U/L；總膽紅素128.8μmol/L；患者無肝炎病史，無酗酒史。查乙肝抗原、肝炎抗體、抗核抗體均為陰性；符合藥物性肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)。另復(fù)查CT，肝/脾CT 比值為0.27，診斷為重度脂肪肝。該患者治療中使用了環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春地辛、脂質(zhì)體阿霉素、地塞米松、培門冬酶，前4 類藥物在非霍奇金淋巴瘤的化療中應(yīng)用已久，尚無引起重度脂肪肝的文獻(xiàn)報(bào)道。而該患者的肝功能損害以肝脂肪化為主，經(jīng)護(hù)肝治療后，轉(zhuǎn)氨酶水平降低，肝密度逐漸回到正常CT 值?？紤]到門冬酰胺酶制劑影響脂質(zhì)代謝，所以培門冬酶引起上述不良反應(yīng)的可能性最大[16]；且患者肝功能好轉(zhuǎn)后，其余藥物+左旋門冬酰胺酶繼續(xù)化療未再出現(xiàn)上述癥狀，再次驗(yàn)證是培門冬酶引起脂肪肝的可能性[17]。

近年來，NK/T 細(xì)胞淋巴瘤發(fā)病人數(shù)明顯增加，治療方案中的左旋門冬酰胺作用機(jī)制獨(dú)特，療效確切[18]；但由于門冬酰胺酶存在過敏反應(yīng)、肝功能損害、出凝血或纖溶障礙、血栓形成、急性胰腺炎、電解質(zhì)紊亂及糖代謝紊亂等不良反應(yīng)，缺乏安全性，限制其臨床應(yīng)用[19]。自2010 年起，NCCN 指南推薦以門冬酰胺酶為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療為治療NK/T 細(xì)胞淋巴瘤的一線方案，2013 年開始推薦以培門冬酶替代門冬酰胺酶[20-22]。大量的藥物臨床試驗(yàn)證實(shí)，培門冬酶的耐受性較好，主要不良反應(yīng)表現(xiàn)在凝血功能異常，肝功能不全等，但程度較為輕微，對(duì)癥治療后多能恢復(fù)正常[21-23]。培門冬酶致重度脂肪肝少見，誘發(fā)機(jī)制可能與抑制蛋白質(zhì)合成有關(guān)，脂蛋白和脂肪代謝酶等的合成受到影響，繼發(fā)高脂血癥，從而促成肝臟的脂肪變性。提示在培門冬酶治療過程中，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血脂及肝功能水平，甚至影像學(xué)檢查，以及早發(fā)現(xiàn)肝臟脂肪變性[17]。一旦發(fā)現(xiàn)肝臟脂肪變性，應(yīng)及時(shí)停用藥物，改變治療方案，使用護(hù)肝藥物對(duì)癥治療，以免出現(xiàn)嚴(yán)重后果[24]。