沈一平 郭一飛*

（1、哈爾濱商業(yè)大學 藥學院藥物工程技術(shù)研究中心，黑龍江 哈爾濱150076 2、中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院藥用植物研究所，北京100193）

隨著人類社會的不斷發(fā)展，世界人口的平均壽命顯著增長，同時各種環(huán)境污染和不良生活方式也在困擾著現(xiàn)代人類，以致腫瘤呈現(xiàn)高發(fā)趨勢。惡性腫瘤更是一直因其高發(fā)病率、高死亡率、高耐藥性和高復發(fā)性損害人類健康，成為21 世紀最棘手的醫(yī)學難題[1]?，F(xiàn)代醫(yī)學治療惡性腫瘤的主要手段為手術(shù)治療為主，同時輔以化學藥物來抑制腫瘤的生長與復發(fā)[2]。但化學抗腫瘤藥物因無法區(qū)分腫瘤細胞與正常組織而具有較高的毒副作用，使得治療效果不理想，所以現(xiàn)代藥劑學一直在尋找可以提高化療藥物療效以及降低藥物毒副作用的遞送系統(tǒng)。

納米藥物遞送系統(tǒng)（Nano Drug Delivery Systems, NDDS）自誕生以來因其高載藥率、體內(nèi)長循環(huán)、降低藥物毒性和腫瘤靶向性[3-9]等優(yōu)勢而一直廣受眾多科研工作者的關(guān)注。NDDS 主要作用機制是通過腫瘤組織在生長過程中快速增殖導致病變部位組織血管壁的滲透性增強，選擇性的通過粒徑較小的納米粒從而使藥物在腫瘤組織富集達到靶向分布作用，這種效應也被稱為EPR效應[10，11]。NDDS 目前主要靶向載體為高分子聚合物、脂質(zhì)體、聚合物膠束等三類載體，高分子聚合物又分為天然高分子聚合物和合成高分子聚合物。

多肽是一種較為常見天然聚合物，一般由多個氨基酸組成，不同于蛋白質(zhì)其不存在高級結(jié)構(gòu)，可通過化學合成，數(shù)量龐大，結(jié)構(gòu)多樣。具有易代謝易清除、無免疫原性、無明顯毒副作用的優(yōu)點和半衰期短、穩(wěn)定性差、不易保存的缺點。生物體內(nèi)亦存在數(shù)量龐大種類繁多的多肽，其中部分多肽可將其作為腫瘤組織中特殊受體的配體。利用上述特點構(gòu)建NDDS 可實現(xiàn)不同的靶向特異性和高穩(wěn)定性[12-14]，因此也受到廣泛關(guān)注，本文從多肽構(gòu)建的多種腫瘤靶向納米遞藥系統(tǒng)角度綜述近年來多肽載體的發(fā)展。

1 腫瘤組織靶向

1.1 腦膠質(zhì)瘤靶向

血腦屏障（Blood brain barrier，BBB）是由極化的腦毛細血管內(nèi)皮細胞（Brain capillary endothelial cells，BCECs）構(gòu)成的一種存在于血液系統(tǒng)和腦組織之間的屏障系統(tǒng)。BBB 保護腦組織與中樞神經(jīng)系統(tǒng)（Central nervous systems，CNS）的生理功能，但阻礙100%的大分子藥物和98%小分子藥物用于腦部疾病如腦膠質(zhì)瘤的藥物遞送。BBB 靶向藥物可使藥物穿越屏障進入腦補，但對于腦部腫瘤無靶向作用，而腫瘤靶向藥物雖然可以在腫瘤部位滯留但無法穿過BBB，而NDDS 因其EPR 效應等優(yōu)勢在表面修飾BBB 靶頭后成為一種雙功能靶向遞藥系統(tǒng)為腦部腫瘤遞藥提供了一種新策略。

Angiopep-2 肽是BBB 和神經(jīng)膠質(zhì)瘤組織表面共有受體低密度脂蛋白（LRP）的配體多肽，Xin[15,16]等將其用于紫杉醇納米粒的表面修飾。經(jīng)過表面修飾后的納米粒顯著提高U87MG 細胞內(nèi)吞量抑制細胞增殖，體外3D 膠質(zhì)瘤球和體內(nèi)膠質(zhì)瘤模型實驗結(jié)果表明，對比紫杉醇組和紫杉醇納米粒組可將生長抑制率從36.1%提高至65.6%，荷瘤小鼠生存周期從30 天延長至37 天。

TAT 多肽一種來自于人免疫缺陷病毒（HIV）反轉(zhuǎn)錄激活因子的多肽序列，可以穿透細胞膜引導藥物入胞，QIN[17]等以磷脂和膽固醇為載體并用TAT 肽修飾表面組成脂質(zhì)體來遞送阿霉素，用以腦靶向治療腦膠質(zhì)瘤，實驗結(jié)果表明這種NDDS 有效減少了阿霉素的心臟的分布降低了阿霉素的毒副作用，并在腦部大量滯留可以有效延長荷瘤小鼠存活時間40%。Wang[18]等研究了以負載藥物和磁性納米晶的PLGA 為疏水性核心，以聚合物脂質(zhì)為外殼并用PEG、TAT 肽和RGD 肽修飾表面的核殼結(jié)構(gòu)納米球。這種NDDS 穿透BBB 順利到達腦部并與基因較強的結(jié)合可以長時間緩釋被負載的藥物。

1.2 乳腺癌靶向

乳腺癌一直是全球女性健康的頭號殺手，手術(shù)治療導致的副作用一直折磨女性的內(nèi)心，尋找一種可以盡量避免手術(shù)治療的遞藥系統(tǒng)成為迫切的需求。Quahab[19]等用高pH 敏感性的組氨酸- 谷氨酸共聚物（Histidine-glutamic acid，HE）與細胞穿膜肽（RG）對PEG-PLA 共表面修飾成聚合物膠束（PHPO），用PHPO 制成包封多烯紫杉醇的DTX-PHPO 載藥納米膠束。HE、RG 修飾位置位于PEG 的末端，組裝后暴露于PHPO 表面，實驗結(jié)果表明，高pH 敏感性的HE 在pH 7.4 時，通過靜電相互作用屏蔽了RG 的穿膜活性，在酸性環(huán)境下RG 被激活，介導膠束進入腫瘤細胞釋放DTX 來殺傷腫瘤細胞。此種NDDS 明顯改善DTX 水溶性差的缺點并且在EPR 效應下被動到達腫瘤部位，在腫瘤環(huán)境刺激下靶向釋放藥物。Sugahara[20]等用RGD 肽衍生出的iRGD 肽介導藥物進入到乳腺癌組織核心，相較于RGD 肽只能將藥物送到腫瘤血管iRGD 可以有效突破腫瘤間質(zhì)屏障，藥物濃度可達前者10倍，腫瘤抑制作用也顯著提高。

1.3 肝癌靶向

肝癌是我國高發(fā)高發(fā)癌癥并呈逐年上升趨勢，嚴重威脅人體健康。肝癌因供血豐富，生長速度快、易轉(zhuǎn)移、易復發(fā)特點給治療帶來巨大難度。通過體內(nèi)噬菌體展示技術(shù)發(fā)現(xiàn)了多種可以肝癌靶向的多肽，如A54 肽、P201 肽、T7 肽、BP9 肽等，也有氨基酸肽庫篩選得到的SP94 肽等。Liu[21]等使用A54 肽對聚乙二醇化糖脂進行修飾，并包裹阿霉素后得到一種納米載藥膠團。體外模擬實驗中，納米膠團中的分子內(nèi)二硫鍵在還原性谷胱甘肽溶液（C=10 mM）中發(fā)生斷裂，快速釋放出包裹的阿霉素。體內(nèi)藥物分布實驗表明，納米載藥膠團在BEL-7402 荷瘤小鼠體內(nèi)主要分布位置為肝臟，釋藥位置僅為肝部腫瘤組織。Wu[22]等將SP94 肽結(jié)合到聚乙二醇化脂質(zhì)體阿霉素上，從肝癌荷瘤小鼠體內(nèi)分布實驗驗證了在肝腫瘤組織中結(jié)合SP94 肽組顯著高于未結(jié)合組。

1.4 黑色素瘤靶向

Wang[23]等合成了聚谷氨酸- 聚乳酸嵌段共聚物（PGA-b-PLA）和TAT 修飾的聚乙二醇- 二硬脂?；字Ｒ掖及非抖喂簿畚铮═AT-PEG-b-DSPE），并將其用于負載阿霉素制備pH 敏感復合膠束以治療黑色素瘤。此種NDDS 通過在不同的pH 下構(gòu)像轉(zhuǎn)變在體內(nèi)長循環(huán)過程中達到不同功能，pH 7.4 介質(zhì)中PGA-b-PLA 可以保護膠束上的TAT 多肽不會被蛋白質(zhì)水解，避免其跨膜遞送，在pH 6.5 腫瘤酸性環(huán)境條件下構(gòu)想發(fā)生改變，粒徑變小且暴露出TAT 多肽發(fā)揮跨膜轉(zhuǎn)運作用，從而達到靶向目的，而且隨著pH 的降低（pH 7.4 至pH 5.5）谷氨酰胺構(gòu)想開始轉(zhuǎn)變，形成多孔的釋藥通道開始迅速釋放。

2 總結(jié)與展望

經(jīng)過研究人員多年的不懈努力，腫瘤靶向多肽納米制劑從單功能靶向到雙功能靶向再到環(huán)境響應型靶向的進步過程中取得了豐碩的科研成果，現(xiàn)在正向著更多功能、更智能化的方向前進。腫瘤作為困擾人類多年頑疾，由于其特殊性和復雜性，現(xiàn)有的NDDS 仍無法完全克服藥物在遞送過程所遇到的阻礙。新型多功能藥物遞送系統(tǒng)雖然具有腫瘤組織部位滯留效果，但只能停留于腫瘤組織表層無法深入到組織核心，早期腫瘤生長過程可以得到有效抑制但對晚期腫瘤并無明顯抑制作用，其主要原因是靜脈注射等給藥途徑面臨著腫瘤血管和腫瘤基質(zhì)兩大屏障制約。腫瘤血管屏障是由于腫瘤血管壁的存在和腫瘤內(nèi)高間質(zhì)液壓阻礙藥物進入腫瘤核心部位。腫瘤基質(zhì)屏障是由于外周向內(nèi)心逐漸增高的間質(zhì)液壓和腫瘤間質(zhì)纖維阻滯作用[25-28]。為解決上述兩大阻礙腫瘤穿透肽應運而生，研究人員通過篩選得到一些可介導藥物達到腫瘤核心并分布到整個腫瘤組織的多肽，這些多肽修飾構(gòu)成的NDDS 雖然可以穿透腫瘤血管和腫瘤組織但是應用范圍較窄，無法達到廣譜抗腫瘤的作用且荷瘤小鼠體內(nèi)實驗成果無法轉(zhuǎn)化的臨床應用。除此之外，NDDS 還面臨著細胞攝取、溶酶體逃逸、藥物適時釋放等等諸多問題。

目前，眾多研究人員為解決腫瘤靶向遞藥問題時，僅僅解決了一個或多個屏障問題，但是體內(nèi)環(huán)境復雜問題多樣，需要從整體進行功能整合得到一種可以同時應對多種障礙并存的腫瘤微環(huán)境，實現(xiàn)較低的毒副作用下靶向性的殺死腫瘤細胞。